Sebbene la base della terapia della rettocolite ulcerosa sia farmacologica, circa il 20-30% dei pazienti necessita di un intervento chirurgico[100], che può essere eseguito in regime di emergenza, urgenza o può essere elettivo. L'intervento di emergenza viene eseguito in condizioni che minacciano la vita del paziente, ad esempio per complicanze dovute alla colite fulminante che è, per de nizione, non responsiva al trattamento medico; la chirurgia di urgenza è indicata in pa- zienti che hanno colite ulcerosa grave all'ammissione in ospedale, non responsiva al trattamento medico intensivo; la refrattarietà o l'intolleranza alle terapie di mantenimento a lungo termine o il rilievo di displasia o cancro del colon retto costituiscono invece le principali indicazioni al trattamento in elezione[12]. L'o- biettivo principale per un intervento eseguito in regime di emergenza/urgenza consiste nel recupero della salute e del benessere del paziente andando a rimuo- vere il tratto di colon in ammato; per questo l'indicazione è in genere a eseguire una colectomia subtotale con una ileostomia temporanea, evitando la rimozione del moncone rettale. In un setting acuto-grave è meglio evitare l'intervento di costituzione della pouch per l'elevato rischio di sepsi, sanguinamento pelvico e lesine delle strutture nervose dell'area. In regime di elezione invece, l'intervento eseguito più comunemente consiste nell'anastomosi ileo-pouch-anale (IPAA).
Negli ultimi decenni la mortalità legata a riacutizzazioni gravi di colite ulce- rosa è precipitata sino a divenire minore dell'1%, ma un ritardo nella decisione di avviare il paziente all'intervento chirurgico può aumentare il rischio di compli- canze post-operatorie e la mortalità stessa. La scelta della procedura chirurgica dipende da svariati fattori, tra cui l'indicazione (emergenza, urgenza, elezione), le comorbidità presentate dal paziente, le competenze del chirurgo e i mezzi a disposizione nella sala operatoria[101]. Oggi molti interventi, soprattutto se eseguiti in regime di elezione, possono essere svolti in laparoscopia.
Le complicanze a breve termine più gravi della chirurgia della colite ulce- rosa sono l'ostruzione ( no al 15% dei casi nel post-operatorio di una IPAA) e soprattutto la sepsi dello scavo pelvico ( no al 20% degli interventi eseguiti in regime di emergenza/urgenza). Il rischio di complicazioni settiche postoperato- rie è inoltre aumentato per pazienti che prima della chirurgia erano in terapia con corticosteroidi o in iximab (ma non con immunosoppressori).
Figura 5: Interventi chirurgici più frequentemente eseguiti in pazienti aetti da RCU.[12]
A lungo termine, le complicanze più frequenti includono l'ostruzione del piccolo intestino ( no al 30% a distanza di dieci anni), le stenosi anastomotiche (8-14% a dieci anni), la pouchite (50% dopo 3-4 anni) e disfunzioni di tipo sessuale o infertilità femminile[102].
Proctocolectomia. La proctocolectomia totale implica l'escissione di co- lon, retto e ano. Tendenzialmente la parte terminale viene chiusa in una ileo- stomia de nitiva. L'intervento è indicato per quadri particolarmente severi, e implica comunque un attento controllo del piccolo intestino per escludere la diagnosi di malattia di Crohn laddove non sia già stato adeguatamente fatto, e un'eventuale neoplasia del colon-retto[101].
Anastomosi ileo-pouch-anale. La chirurgia sembra garantire nel pa- ziente aetto da RCU un miglioramento della qualità di vita: no ai primi Anni Ottanta l'intervento consisteva principalmente in una procto-colectomia con ileostomia; negli ultimi vent'anni il gold standard è diventato la procto- colectomia ricostruttiva con anastomosi ileo-pouch-anale (IPAA), che permette di evitare cambiamenti nell'immagine del corpo del paziente e mantiene la de- fecazione dal canale anale. Ritardare un intervento quando ormai è necessario aumenta le complicanze della chirurgia stessa; si raccomanda di eseguire come primo step una colectomia subtotale per pazienti che assumono prednisolone da
più di 6 settimane o che sono trattati con farmaci anti-TNF.[102] Qualora sia possibile, è consigliata la via di accesso laparoscopica.
Quando si intraprende una chirurgia pouch, si deve avere 2 cm come massi- ma distanza tra la linea dentata e l'anastomosi, in modo da garantire la mas- sima asportazione del tessuto aetto da malattia, e si esegue generalmente una ileostomia ad ansa reversibile.
Qualora il paziente riferisca in seguito sintomi ascrivibili a un'in ammazio- ne della pouch, si raccomanda di eseguire quanto prima un'esame endoscopico della stessa in modo da distinguere tra un'eventuale pouchite e altri disordini (stenosi, stole, disturbi funzionali). Un follow up endoscopico della pouch è consigliato in pazienti con fattori di rischio per neoplasia colon-rettale e/o co- langite sclerosante; in pazienti asintomatici non è invece previsto un protocollo di follow-up.
Non si hanno controindicazioni all'esecuzione dell'IPAA, ma l'intervento è sconsigliato in pazienti con inadeguata funzione s nteriale anale e in donne, che intendano avere gli, viene in genere considerato un'opzione secondaria rispetto alla ileostomia per le possibili conseguenze negative sulla fertilità[103].
Terapia farmacologica perioperatoria. L'utilizzo di tiopurine o ciclo- sporine non aumenta i rischi post-operatori. Si può scegliere di intraprendere anche una terapia perioperatoria con In iximab (anti-TNF), ma in questo caso sono riportati molti studi in letteratura che documentano un aumentato rischio di complicanze in seguito all'intervento; si deve però considerare che i pazienti trattati farmacologicamente prima della chirurgia presentano un quadro di ma- lattia più grave e per questo è di cile valutare rischi/bene ci associati all'uso del farmaco o al suo mancato utilizzo[104].
Parte III
NLR (Neutrophile-to-Lymphocyte
Ratio) e PLR
(Platelet-to-Lymphocyte Ratio):
due nuovi indici di in ammazione
Il sistema immunitario, in particolare per la sua componente neutro la e linfo- citaria, ha un ruolo sempre più importante nella letteratura medica in seguito alla dimostrazione della sua rilevanza non soltanto nella formazione e controllo dei processi in ammatori, ma anche in carcinogenesi. In quest'ottica il rapporto neutro li-linfociti (NLR) e il rapporto piastrine-linfociti (PLR) sono stati stu- diati come fattori prognostici indipendenti in oncologia, ma si stanno aprendo vie di approfondimento in tutti gli ambiti di studio in ammatori. Entrambi i valori sono calcolati a partire dall'emocromo, dividendo i valori assoluti di neutro li e linfociti e di piastrine e linfociti.
7 NLR e PLR in oncologia
I primi e più ampi studi che considerano l'associazione tra NLR e cancro dimo- strano che nel carcinoma della mammella un aumento del valore di NLR correla con una prognosi più sfavorevole. Ad oggi non è ancora ben chiaro il legame eziologico tra l'aumento dei neutro li (un aumento relativo, nell'NLR, rispetto alla seconda componente maggioritaria nella conta leucocitaria, ovvero i linfoci- ti): si ritiene che la risposta neutro lica possa sopprimere l'attività delle cellule T citotossiche[105]. Oltre alla soppressione della risposta immunitaria antitu- morale (che probabilmente si veri ca in più step e a più livelli, e a cui si deve aggiungere lo switch verso una risposta protumorale), i neutro li favoriscono la cascata metastatica e intervengono come eettori nell'angiogenesi, attraverso la secrezione diretta di VEGF e metalloproteasi.
Dall'altro lato, una preponderanza dei linfociti sembra invece favorire la risposta dell'organismo ai farmaci chemioterapici, e giocano un ruolo fonda- mentale nella morte dei linfociti T citotossici e nella produzione di citochine, determinando dunque complessivamente un eetto inibitorio sulla proliferazione tumorale e sull'attività metastatica delle cellule cancerose.
Le principali caratteristiche a favore dello studio di NLR e PLR consistono nella loro facilità di misurazione, nella riproducibilità e nell'economicità. Inoltre sono più speci camente indicatori di in ammazione subclinica rispetto a altri in- dici di in ammazione, che presentano alterazioni dei loro valori soltanto quando il processo di ogosi è ormai conclamato[105, 116].
Se la letteratura è dunque concorde sul fatto che aumentati livelli di NLR correlano con un outcome a lungo termine più sfavorevole, non è stato ancora identi cato con sicurezza un cut o per identi care con precisione l'aumentato rischio di mortalità nel cancro; si tratta sicuramente di un valore elevato, che si attesti almeno intorno a 3-4[114]. Livelli elevati di NLR inoltre presentano già alla diagnosi di malattia un quadro istologico più avanzato e con metastasi già diuse.
Ancora discusso è l'eventuale ruolo prognostico di NLR nella risposta alla chemioterapia: sicuramente monitorarne i livelli può avere un discreto interesse, soprattutto per farmaci come le antracicline che presentano tra i principali eetti avversi la neutropenia.
A seguire viene preso in considerazione il valore predittivo di NLR e PLR per le neoplasie di mammella, colon-retto, esofago.
Carcinoma mammario Tradizionalmente il cancro della mammella è classi cato come non immunogenico (similmente al carcinoma del polmone non a piccole cellule NSCLC e al carcinoma colonrettale); studi recenti han- no però dimostrato che in alcuni sottotipi di carcinoma mammario, come ad esempio il triple negative, si ha attivazione di alcuni pathways genetici implicati nella risposta immunitaria; l'in ltrazione della massa tumorale da parte di cel- lule del sistema immunitario e in particolare di linfociti e l'instabilità genetica determinano un aumentato numero di mutazioni. Un elevato NLR correla con un aumentato rischio metastatico: in particolare è stato dimostrato come la secrezione di IL-1b sia in grado di inibire l'espressione di IL-17 da parte delle cellule T[106].
Secondo quanto osservato da Queen[107] i neutro li sarebbero stimolati di- rettamente dalle cellule carcinomatose in modo da produrre oncostatina M, che interviene nell'espressione del VEGF e aumenta il detachment della cellula cancerosa mammaria, favorendo l'invasività del cancro. Inoltre i neutro li au- mentano la migrazione delle cellule cancerose MDA-MB-468 tramite molecole di adesione intercellulare, e sono coinvolti nella produzione di leucotrieni, che favoriscono la colonizzazione a distanza delle cellule tumorali[108].
In una metanalisi del 2017[109] in cui sono stati messi a confronto 15 studi eettuati nei cinque anni precedenti ha dimostrato che i pazienti con un valore di NLR superiore a 3 avevano una sopravvivenza ridotta rispetto a quelli con un valore inferiore al cut o, tenendo presente che i dati di NLR considerati presentavano una grande variabilità dal punto di vista numerico; inoltre si è visto che la correlazione tra outcome sfavorevole e alti livelli di NLR era vali- da principalmente negli stadi precoci di malattia oncologica, e meno e ciente nella valutazione del carcinoma già metastatico. Un altro fattore che potrebbe in uenzare la validità dello studio di NLR per il carcinoma mammario è l'età: si è infatti osservato che le pazienti più anziane avevano valori in partenza tenden- zialmente più bassi a prescindere dallo stadio della malattia. Il ruolo predittivo di NLR per l'outcome (nello speci co per la sopravvivenza libera da malattia) nelle neoplasie della mammella è stato invece messo in discussione in caso di positività per ER e HER2, per cui NLR sembra essere meno speci co ma non per questo trascurabile, mentre è chiara la maggiore accuratezza del ruolo pre- dittivo di NLR nelle forme di carcinoma negative per ER e HER2. Inoltre la validità di NLR può apparire in generale da mettere in discussione per quanto riguarda la mortalità delle popolazioni osservate nei vari studi presi in conside- razione in quanto molte pazienti sono decedute per cause diverse dalla neoplasia mammaria, spesso per cause cardiovascolari (che comunque correlano anch'esse con valori aumentati di NLR) e questo potrebbe ridurre l'eettiva speci cità di NLR nella predizione dell'outcome per il carcinoma della mammella.
In una precedente metanalisi[110] sempre incentrata sull'associazione tra NLR pre-trattamento e prognosi nel carcinoma mammario aveva già confermato la validità degli alti valori di NLR nella predizione di un outcome sfavorevole, prendendo comunque in considerazione un cut o pari a 3. Anche in questo stu- dio di confronto è emersa una grande variabilità nei valori registrati; a dierenza di quanto detto precedentemente, è stato confermato il ruolo predittivo di NLR per il carcinoma HER2+, mentre invece è stata smentita l'utilità dello studio di NLR per le forme di neoplasia luminal A e luminal B. La diversa associazione tra i valori di NLR e l'istotipo tumorale dovrà essere ulteriormente approfondita in futuro per chiarire per quali forme tumorali possa eettivamente essere utile lo studio di NLR, visto che i dati ad oggi ricavati non sono su cienti né per confermare né per smentire la correlazione.
Nella normale pratica clinica prima di sottoporre le pazienti a interventi chi- rurgici sul carcinoma mammario vengono abitualmente fatti per screening esami ematochimici, per cui la valutazione di NLR, come verrà osservato anche per il follow up in RCU, ha il vantaggio di non presentare costi aggiuntivi e di essere
facilmente ricavabile rispetto a altri parametri di misurazione più complicata e costosa[111].
Per quanto invece riguarda PLR, in letteratura si ritrovano meno studi in merito, ma la metanalisi eettuata da Zhang et al.[112] ha studiato la correla- zione tra PLR e outcome nel carcinoma mammario, dimostrando che alti livelli di PLR correlano con una prognosi più sfavorevole (il cut o scelto per distin- guere alti e bassi livelli di PLR è stato di 180). I valori di PLR rilevati nelle popolazioni di riferimento hanno dimostrato, come quanto già visto per NLR, ampia eterogeneità. La correlazione si è dimostrata particolarmente evidente per le forme tumorali ER+ ma HER2-. I livelli più elevati di PLR sono stati rilevati speci catamente per gli stadi avanzati di malattia, mentre in stadio I si sono dimostrati essere tendenzialmente più bassi, facendo ipotizzare che PLR possa crescere con la progressione della malattia; allo stesso modo PLR è molto più elevato in caso di linfonodi positivi.
In considerazione di quanto osservato, si può interpretare l'aumento di PLR e più in genere delle piastrine alla luce del fatto che queste ultime sembrano essere implicate nella progressione metastatica del carcinoma avendo un ruolo in diversi pathways biologici, tra cui la secrezione di PDGF e PF4, che stimolano la crescita del tumore e l'angiogenesi, l'adesione cellulare e la migrazione attraverso l'endotelio delle cellule tumorali[113].
Carcinoma del colon-retto Numerosi studi hanno confermato il ruolo prognostico di NLR e PLR nel carcinoma del colon-retto, e lo studio di questi due parametri è stato preso in considerazione per valutare l'e cacia di un'eventuale resezione, il successo della chemioterapia adiuvante, e la strategia terapeutica da mettere in atto in caso di metastasi epatiche (radiofrequenze o resezione).
Nello studio di Predazzani et al.[116] è stato dimostrato come l'incremento di NLR, PLR e della semplice conta piastrinica correli con una prognosi più sfavorevole e sia pertanto maggiormente presente nei pazienti aetti rispetto al gruppo di controllo: lo studio ha preso in considerazione anche le piastrine in quanto, come già detto, anche queste sono in grado di rilasciare fattori angio- genetici e di crescita tumorali come il fattore piastrinico 4, il TGFβ e il PDGF. I cut o considerati signi cativi sono stati in questo caso NLR = 3, PLR = 350 e PC (platelet count) = 350.000 x L.
Un NLR elevato è stato osservato in pazienti di età più avanzata, con avan- zato T iniziale, con malattia metastatica e positivi per il marcatore CEA; lo stesso dicasi per il PLR, sebbene in una bassa percentuale di pazienti e la cor- relazione è signi cativa soprattutto per quanto riguarda il T iniziale. La conta
piastrinica correla allo stesso modo con altri fattori prognostici negativi ed è stata osservata in misura maggiore in pazienti di sesso femminile; rispetto agli altri due indici correla in modo più marcato con un minore grado di dierenzia- zione cito-istologico. Dei tre indici, NLR si è dimostrato il più attendibile nel valutare la sopravvivenza a 5 anni. Non sono stati ricavati dati utili a favore di una correlazione di questi indici con l'interessamento linfonodale. A dierenza di quanto osservato per il carcinoma mammario, non si ha forte correlazione tra l'alto valore dei tre parametri e l'età avanzata (tendenzialmente pazienti più anziani presentano valori più alti, ma non in modo signi cativo e comunque si tratta anche dei pazienti con T iniziale e TNM più elevati).
I tre indici non hanno dimostrato correlazione per quanto riguarda il coin- volgimento linfonodale, a dierenza di quanto riportato in altri studi, come ad esempio visto da Pine et al.[119]: in questo caso era stato invece riconosciuto come cut o signi cativo NLR = 5, in quanto i valori superiori a questo sono stati rilevati in pazienti con un fenotipo tumorale più aggressivo e correlavano con una maggiore probabilità di linfonodi positivi per metastasi.
Un NLR pari a 3 era già stato considerato utile in Malietzis et al.[117] nel predire la sopravvivenza libera da malattia nel cancro colonrettale e un valore superiore a 5 invece si era dimostrato predittivo per quanto riguarda la prognosi in pazienti da sottoporre a ablazione a radiofrequenza di metastasi epatiche; Malietzis suggerisce inoltre l'utilità di NLR anche nel follow up post- resezione, pur riconoscendo il limite dello studio di NLR in pazienti sottoposti a chemioterapia a causa dell'anemia multilineare indotta dalla terapia stessa in un ampio numero di pazienti e al tempo stesso la sua utilità nel valutare quindi la tossicità indotta dai farmaci chemioterapici.
Secondo quanto osservato da Cook et al,[118] NLR può essere un buon marker predittivo per quanto riguarda anche le complicanze postoperatorie, a prescindere dallo stadio del cancro trattato chirurgicamente.
Il problema di identi care un cut o opportuno per distinguere i valori elevati (e pertanto predittivi) di NLR da quelli bassi e poco signi cativi costituisce al momento una delle questioni più importanti per poter riconoscere il rapporto neutro li-linfociti come eettivamente dirimente e utile nella pratica clinica.
Neoplasie dell'esofago Il ruolo predittivo di NLR, PLR e persino NMR (rapporto neutro li-monociti) è stato analizzato in vari studi: è stata dimostra- ta l'associazione tra alti valori di NLR (o H-NLR, high-NLR) preoperatori e una minore sopravvivenza; il cut o identi cato per determinare la rilevanza predit- tiva di NLR rimane assai discusso, essendo stato identi cato in diversi valori
numerici (1,77 in Xiao et al.[120] che considera il solo carcinoma basaloide, da 2 a 5 in Yodying et al.[121], in cui invece sono presi in cosiderazione vari sottotipi istologici).
8 NLR e PLR nello studio delle malattie cardio-
vascolari
La semplicità di misurazione e i basti costi comportati dallo studio di NLR e PLR hanno posto questi due marcatori al centro di molti studi in ambito car- diovascolare: in letteratura si trovano articoli che spaziano dal valore predittivo dei due indici in interventi di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) a quello prognostico in ambito di stroke emorragici e più in generale di eventi cerebrali.
Sebbene il legame tra un alto NLR e le malattie cardiovascolari non sia stato ancora ben chiarito (come, del resto, il legame tra NLR e neoplasie), l'aumento di NLR correla con l'instaurarsi di un processo in ammatorio,con la disfunzione endoteliale e con lo stress ossidativo; inoltre l'interazione diretta tra neutro li e endotelio potrebbe aumentare il danno su quest'ultimo, danno che come è noto da tempo favorisce l'inizio e la progressione dell'aterosclerosi. L'in ltrazione dei neutro li a livello della parete potrebbe anche favorire la rottura delle placche aterosclerotiche attraverso il rilascio di enzimi proteolitici, derivati dell'acido arachidonico, specie reattive dell'ossigeno; i neutro li possono anche secernere mediatori dell'in ammazione e sono associati con la risposta in ammatoria acuta alla lesione tissutale[122].
L'associazione tra alto NLR e eventi aterosclerotici è stata ampiamente di- mostrata, anche a fronte di una conta leucocitaria normale, ed è confermato il ruolo predittivo di NLR nel prevedere la progressione della placca. NLR è un marker accertato di morte intraospedaliera e di rischio di mortalità aumentato a sei mesi in pazienti con sindrome coronarica acuta[123], ed è confermato anche come marker di mortalità in pazienti sottoposti sia ad angiogra a coronarica sia a bypass aorto-coronarico. Inoltre è un buon indicatore di rischio di sviluppo di danno renale acuto in pazienti sottoposti a PCI. I valori di NLR che comportano un rischio aumentato sono ancora in discussione, ma comunque sono superiori a 4,5 (o superiori a 3 considerando l'outcome a lungo termine)[124]. Anche PLR è stato riconosciuto come marker di rischio coronarico, ma la sua variazione ri et- te in modo meno e cace l'aumento del rischio cardiovascolare; l'aumento delle piastrine - e del loro volume - correla strettamente con una prognosi peggiore
negli interventi di PCI, e in particolare con l'ine cace restaurazione di un usso adeguato[125].
L'utilità dello studio di NLR è stata particolarmente riconosciuta per valuta- re il rischio cardiovascolare in pazienti con sindrome metabolica: notoriamente le alterazioni del metabolismo si associano a in ammazione cronica più o meno pronunciata; inoltre è stata dimostrata associazione tra l'aumento di NLR e