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Due nuovi parametri prognostici per la guarigione mucosa in pazienti trattati con farmaci anti-TNF per la rettocolite ulcerosa: il Neutrofil-to-Lymphocyte-Ratio e il Platelet-to-Lymphocyte-Ratio

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Indice

I Introduzione Generale

3

II Rettocolite Ulcerosa: la malattia

5

1 Denizione (European Crohn's and Colitis Organisation

[EC-CO]) 5 2 Epidemiologia 5 3 Patogenesi 6 4 Classicazione 9 5 Diagnosi 11 5.1 Sintomatologia . . . 11

5.2 Anamnesi ed esame obiettivo . . . 12

5.3 Prime valutazioni diagnostiche . . . 13

5.4 Riacutizzazioni . . . 20

5.5 Sorveglianza per il cancro del colon-retto . . . 21

6 Terapia medica tradizionale 23 6.1 Induzione e remissione . . . 24

6.2 Mantenimento della remissione . . . 28

6.3 Farmaci biologici . . . 28

6.3.1 Anticorpi monoclonali anti-TNF . . . 29

6.3.2 Vedolizumab: anti-integrina α4β7 . . . 35

6.3.3 Altre considerazioni sulla terapia biologica . . . 36

6.4 Terapia chirurgica della RCU . . . 37

III NLR (Neutrophile-to-Lymphocyte Ratio) e PLR

(Platelet-to-Lymphocyte Ratio): due nuovi indici di

inammazio-ne

40

7 NLR e PLR in oncologia 40

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9 NLR e PLR in altre malattie inammatorie 46 10 In conclusione: valori normali di NLR e PLR e valori diagnostici

di malattia 48

IV STUDIO CLINICO: NLR e PLR in pazienti aetti

da RCU trattati con anti-TNF

51

11 Materiali e metodi 51

12 Statistica 53

13 Risultati 53

14 Discussione 63

15 Confronto con studi precedenti 65

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Parte I

Introduzione Generale

La Rettocolite Ulcerosa (RCU) è una malattia cronica intestinale (IBD, In-ammatory Bowel Desease) basata sull'interazione tra fattori genetici e fattori ambientali, osservata prevalentemente in Paesi industrializzati[1]. Si manifesta principalmente con dolore addominale, diarrea e rettorragia e ha gravi compli-canze come emorragia grave, perforazione intestinale e peritonite, megacolon tossico; è inoltre un importante fattore di rischio per il carcinoma del colon retto.

Essendo una patologia cronica trattata principalmente con farmaci con im-portanti eetti avversi e spesso di recente introduzione è importante uno stretto monitoraggio delle condizioni del paziente, cosa che giustica l'esigenza di indi-viduare marker di prognosi che possano informare precocemente sull'andamento dello stato inammatorio. Se la calprotectina fecale si è rivelata un ottimo pre-dittore delle riacutizzazioni della malattia e un buon indice di valutazione della gravità delle stesse, ha ancora il grande limite di non essere un esame disponibile in tutti i laboratori e comporta costi elevati (soltanto in poche regioni italiane l'esecuzione di questo esame di laboratorio è coperto da esenzione)[1].

Il rapporto neutroli-linfociti (NLR, neutrophil-to-lymphocyte ratio) è sta-to usasta-to negli ultimi anni come indice prognostico in alcune varietà di can-cro e ha il vantaggio di poter essere ricavato dall'emocan-cromo. Valori elevati di NLR correlano con un aumento della risposta inammatoria e un aumenta-to rischio di sviluppo di metastasi tramite l'immunosoppressione indotta dal-l'aumento dei neutroli; altri eetti nella promozione del tumore, da quanto emerso in particolare in studi sul carcinoma della mammella, sono l'aumento dell'angiogenesi e la promozione dello scorrimento (leakage) delle cellule tumo-rali sulle cellule dell'endotelio.[2]Il rapporto piastrine-linfociti (PLR, platelet-to-lymphocyte ratio) viene utilizzato, analogamente a quanto visto per NLR, come marker prognostico in ambito oncologico, in quanto a sua volta espressione di inammazione subclinica[3].

Il ruolo predittivo di NLR e PLR è stato dimostrato anche in malattie car-diovascolari: il suo incremento correla con la stiness arteriosa e il calcium score, entrambi usati a loro volta come predittori di malattia cardiovascolare, ed è stato dimostrato il suo ruolo predittivo per la mortalità delle sindromi co-ronariche acute e per le complicanze in corso di PCI (percutaneous coronary intervention).[4, 5]

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Lo scopo del nostro studio è stato la ricerca il valore predittivo di NLR e PLR per la guarigione mucosa in pazienti aetti da rettocolite ulcerosa in trattamento con farmaci biologici anti-TNF, confrontando i risultati ottenuti con due marker prognostici già in uso nella pratica clinica, ovvero la calprotectina fecale e il Partial Mayo Score (parametro numerico che riette le condizioni cliniche del paziente).

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Parte II

Rettocolite Ulcerosa: la malattia

1 Denizione (European Crohn's and Colitis

Or-ganisation [ECCO])

La colite ulcerosa è una condizione di inammazione cronica che determina con-tinua ogosi della mucosa del colon, generalmente priva di granulomi all'esame bioptico[1]. Aigge il retto e da qui si estende in maniera continua verso il colon (da cui la denizione di Rettocolite Ulcerosa, spesso preferita a quella più utilizzata di Colite Ulcerosa), con decorso remittente e recidivante.

2 Epidemiologia

La sua eziologia precisa è sconosciuta, e a tutt'oggi non sono disponibili terapie denitive[6]. È stato osservato un gradiente di distribuzione della malattia nel continente europeo (da Est verso Ovest, e da Sud verso Nord); in generale è stato registrato negli ultimi anni un aumento di incidenza in tutte le aree. L'in-cidenza non presenta dierenze tra uomini e donne, a dierenza della malattia di Crohn che si manifesta più frequentemente nel sesso femminile. Per quanto riguarda l'insorgenza, la distribuzione secondo l'età ha dimostrato due picchi di presentazione della malattia, il primo nella tarda adolescenza - primi venti anni di età, e il secondo invece nella popolazione anziana, anche se questo pattern è stato più volte smentito ed è secondo alcuni autori attribuibile al ritardo nella diagnosi[7].

Il fumo di sigaretta e un precedente intervento di appendicectomia sembrano essere fattori protettivi per quanto riguarda lo sviluppo della malattia, ma nei pazienti fumatori in cui viene fatta diagnosi l'abitudine al fumo dovrebbe essere scoraggiata in quanto correla con l'aumentata probabilità di andare incontro a riacutizzazioni[8]. L'infezione da parte di Salmonella e Campylobacter aumenta il rischio di andare incontro alla diagnosi di colite ulcerosa nel corso dell'an-no successivo di otto - dieci volte; il rischio diminuisce progressivamente con il tempo, ma è ancora presente dieci anni dopo aver contratto l'infezione[9]. Gli studi sulla ora batterica dei pazienti aetti da colite ulcerosa mostrano spesso alterazioni[10], tanto che l'intervento su di essa rappresenta uno dei principali fulcri di studio per quanto riguarda le nuove strategie di terapia, ma la

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lette-ratura in merito riporta risultati discordanti. Un altro fattore relativamente importante potrebbe essere costituito da una dieta ricca di grassi animali e zuc-cheri, mentre invece l'abitudine al consumo di frutta e verdura sembra svolgere un ruolo protettivo.

La genetica ha sicuramente un ruolo importante nel rischio di sviluppo della malattia, e avere un parente di primo grado aetto aumenta di circa quattro volte la probabilità di incorrere in una diagnosi; nel caso dei gemelli omozigoti il rischio è 95 volte più alto[11].

3 Patogenesi

Nella colite ulcerosa si assiste ad un'alterazione della mucosa intestinale, nello specico dell'epitelio di rivestimento. La barriera epiteliale, che normalmente è ricoperta da uno strato mucinoso protettivo, rappresenta nel soggetto sano la prima linea di difesa del sistema immunitario mucosale, in quanto costitui-sce una netta separazione tra le cellule del sistema immunitario residenti nella mucosa e il microbiota residente nel lume intestinale; è inoltre implicata nella sintesi di peptidi antimicrobici come le defensine[12]. Nello specico, l'alterazio-ne più osservata a livello della barriera riguarda la sintesi e la sulfataziol'alterazio-ne della mucina 2[13]. Il danno comporta ovviamente un'aumentata permeabilità, pro-babilmente per difetto nella regolazione delle tight-junctions, ovvero dei legami che permettono alle cellule epiteliali di aderire strettamente a quelle circostanti: questo determina un aumento nel passaggio degli antigeni luminali, ed è alla base di una delle principali teorie eziopatogenetiche della malattia; l'altra teo-ria più comunemente accettata si concentra principalmente sull'inammazione cronica, ha un substrato meno chiaro dal punto di vista patogenetico e concorre probabilmente al processo già descritto[12]. Una terza teoria considera invece come principale causa dell'alterazione della barriera intestinale l'alterata pro-duzione di defensine, che avrebbero il compito di limitare l'invasione batterica, e alcuni sottotipi di questi peptidi antimicrobici risultano aumentati in pazienti con diagnosi di RCU[14]. Un altro ruolo molto importante è sicuramente svolto dalla ora batterica intestinale, che contribuirebbe non soltanto alla patogenesi della malattia, ma anche alla gravità dell'inammazione e a denire il fenotipo di malattia: una ora batterica alterata è più spesso rilevata nella colite ulcerosa e più raramente nella malattia di Crohn[15].

In ogni caso, il passaggio di antigeni luminali a livello della barriera epitelia-le intestinaepitelia-le determina l'attivazione della risposta immunitaria innata tramite l'interazione con macrofagi e cellule dendritiche, che sono presenti con alta

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den-sità a livello della lamina propria dove svolgono proprio la funzione di presentare gli antigeni alle cellule B e T residenti in modo da innescare la risposta immu-nitaria. In particolare, le cellule dendritiche presentano un'ampia gamma di recettori per antigeni microbici Toll-Like e NOD. Nei pazienti con RCU è stato dimostrato un aumentato numero di cellule dendritiche attivate che correla con l'attività di malattia[16]; nei soggetti sani i recettori più espressi sono TLR3 e TLR5, mentre TLR2 e TLR4 sono scarsi o addirittura assenti, mentre in pazien-ti aetpazien-ti da RCU si ha un aumento consistente di recettori TLR4 a livello della lamina propria, che una volta attivati determinano la trascrizione di NFKB e altri fattori di trascrizione per dare avvio alla risposta inammatoria.

Inoltre è presente un'altra alterazione importante in pazienti aetti da RCU, che consiste in uno squilibrio nella distribuzione dei sottotipi di cellule T helper, ovvero Th1, Th2 e Th17. Spesso a livello anatomopatologico emerge in soggetti aetti una preponderanza di TH2 rispetto alle altre due linee cellulari, per cui si ha una risposta inammatoria Th2 mediata da cellule T natural killer, che producono prevalentemente IL5 e IL13; quest'ultima in particolare è rilevante perché ha funzioni citotossiche nei confronti delle cellule epiteliali, tra cui l'indu-zione dell'apoptosi e l'alteral'indu-zione delle tight junctions. Nella RCU si ha quindi anche un aumento delle cellule natural killer presenti nella lamina propria, e a livello di laboratorio è stato dimostrato che il blocco della IL13 e delle cellule NK può prevenire lo sviluppo della malattia[17]. Altre mutazioni fortemente con lo sviluppo di RCU riguardano IL10 e il recettore 1 per IL10.

La risposta inammatoria si evidenzia facilmente notando l'aumento del Tu-mor Necrosis Factor α (TNF-α), rilevabile a livello ematico, fecale e della mucosa stessa. Questo conferma, insieme all'ecacia dei farmaci biologici anti-TNF nel trattamento della colite ulcerosa, l'importanza di TNF-α nella patogenesi della malattia[18].

Il reclutamento dei leucociti circolanti si basa invece sul rilascio di moleco-le chemoattrattive come CXCL8 (che risulta upregolato in pazienti aetti da RCU), e molecole di adesione cellulare come l'addressina mucosale MadCAM-1 sulla parete dei capillari mucosali, in modo da favorire il passaggio dei leucociti attraverso la parete vasale; MadCAM-1 interagisce con l'integrina α4β7, e an-che su questo aspetto si può agire con farmaci biologici (Vedolizumab, ligando dell'integrina α4β7, impedisce con la sua azione il recruitment dei leucociti)[19]. Fattori genetici Gli studi sul genoma hanno cambiato radicalmente l'ap-proccio allo studio della patogenesi di questa malattia, che presenta una forte base poligenica. La RCU presenta una forte associazione con gli aplotipi HLA

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Figura 1: Patogenesi della colite ulcerosa. [12]Nella gura sono riassunte le principali alterazioni a carico della mucosa intestinale nei pazienti aetti da RCU: distruzione delle tight junctions, alterazione del lm mucinoso di rivesti-mento, aumento dell'uptake di antigeni luminali, con la conseguente attivazione delle cellule T tramite l'intervento di cellule dendritiche e macrofagi e produzione di interleuchine e citochine proinammatorie.

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DRB*0103 per quanto riguarda la suscettibilità alla malattia, l'estensione del-la stessa e l'aumento del rischio di colectomia[20]. Sono stati identicati circa 50 loci di suscettibilità per la RCU, di cui 20 presenti anche nella malattia di Crohn, ad esempio per quanto riguarda l'espressione delle interleuchine 10 e 23; si tratta nella maggior parte dei casi di geni implicati nell'adesione cellulare epi-teliale, cosa che raorza le basi della teoria patogenetica del difetto di barriera mucosale. Per quanto riguarda la correlazione con l'aumentato rischio di cancro del colon-retto, è stata rilevata una mutazione a carico delle E-caderine che è presente per entrambe queste due patologie[21].

4 Classicazione

Secondo le linee guida ECCO[1] oggi possono essere utilizzati due sistemi di classicazione principali, quello basato sull'estensione della malattia e quello basato invece sulla gravità1. Nella pratica clinica la malattia viene

principal-mente denita in base a score endoscopici, di cui il più utilizzato è il Mayo Score for Ulcerative Colitis, riportato più avanti nella sezione riguardante lo studio endoscopico della malattia.

Classicazione sulla base dell'estensione della malattia L'estensione della malattia viene ritenuto un elemento fondamentale per quanto riguarda le decisioni relative al management della malattia e alle modalità di sommi-nistrazione della terapia (una terapia locale è infatti più appropriata per una malattia con estensione moderata, mentre invece una colite estesa necessita di terapia per os qualora si stiano considerando farmaci tradizionali per la gestio-ne terapeutica)[22]. Inoltre l'estensiogestio-ne al colon della malattia è da considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo di un cancro al colon-retto, mentre nei pazienti aetti soltanto da proctite il rischio resta paragonabile a quello della popolazio-ne gepopolazio-nerale; i pazienti che presentano colite sinistra hanno un rischio intermedio, ma questo aumenta progressivamente avvicinandosi a quello dei pazienti aetti da colite estesa all'aumentare degli anni trascorsi in seguito alla diagnosi[23].

Il limite di una classicazione basata sull'estensione della malattia consiste nel fatto che tende a sottostimarne lo stato rispetto alla valutazione istologica, per cui è sempre necessario accompagnare alla valutazione endoscopica lo studio bioptico del materiale prelevato nel corso dell'esame.

1sono disponibili ulteriori metodi di classicazione basati sull'età di insorgenza e sulla compresenza di colangite sclerosante primaria

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In generale si è osservato che alla diagnosi il 30-50% dei pazienti presenta malattia connata al retto-sigma, il 20-30% presenta colite sinistra e meno del 20% presenta pancolite, ovvero un'estensione della malattia a tutto il colon; quest'ultimo quadro è più frequentemente presente in pazienti giovani e che spesso presentano in concomitanza colangite sclerosante primaria[1].

Classicazione sulla base della gravità della malattia Per quanto ri-guarda invece la classicazione della malattia in base alla gravità (disease se-verity), questa si basa in modo imprescindibile sull'esame endoscopico, neces-sariamente accompagnato da studio bioptico della mucosa aetta. Come verrà infatti denito più accuratamente avanti, la denizione della gravità sulla base esclusivamente dei parametri laboratoristici e dell'esame obiettivo (come de-scritto nello Score di Truelove) viene ad oggi spesso messa in secondo piano o addirittura non è presa in considerazione, laddove si preferisce eettuare quanto prima uno studio endoscopico in modo da denire il livello di gravità secondo criteri più obiettivi.

L'endoscopia permette innanzitutto un'adeguata diagnosi dierenziale con altre malattie che possono determinare un quadro inammatorio cronico della mucosa intestinale (Malattia di Crohn, sindrome dell'intestino irritabile, infezio-ne da Cytomegalovirus o da Clostridium Dicile), insieme allo studio delle feci con coprocoltura; inoltre la presenza di inltrato inammatorio e di irregolarità nella mucosa intestinale, in particolare dell'architettura delle cripte, deve essere relazionata con lo stato clinico del paziente[24].

Il livello di gravità della malattia viene denito solo in seconda battuta anche grazie a parametri clinici e laboratoristici: devono essere presi in considerazio-ne consistenza delle feci e frequenza delle evacuazioni, temperatura corporea, frequenza cardiaca; dal punto di vista del laboratorio la Proteina C Reattiva non è un indice indicativo come nella malattia di Crohn, e al momento il para-metro più adabile per denire lo stato di malattia e la prognosi è costituito dalla calprotectina fecale[25]. L'assenza di ulteriori parametri specici giustica pertanto la ricerca di ulteriori marker di stato e prognosi di malattia.

Una prima grossolana denizione di malattia in base alla gravità prevede la suddivisione in categorie di malattia lieve, moderata e grave, a cui si deve ag-giungere la presentazione di colite ulcerosa fulminante. In tabella sono riportate le varie frequenze di distribuzione dei livelli di malattia.

Nella pratica clinica la denizione della malattia sulla base di estensione e gravità viene associata a classicazioni che permettono di descrivere lo stato di salute del paziente attribuendo un punteggio in base a parametri clinici ed

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Tabella 1: Descrizione clinica dei livelli di malattia e loro prevalenza. Livello di malattia Prevalenza

malattia LIEVE 22%-28% malattia MODERATA 43%-46% malattia GRAVE 28%-31% malattia FULMINANTE circa 9%

endoscopici. La classicazione ad oggi più utilizzata (e a cui abbiamo fatto riferimento nel corso del nostro studio) è il Mayo Score for Ulcerative Colitis[1], riportato nella sezione dedicata alla diagnosi.

Remissione I criteri di remissione della malattia sono deniti in modo molto severo e sono stati riconosciuti in

1. Rilevazione clinica: numero di evacuazioni <3/die, in assenza di sangue nelle feci

2. Rilevazione endoscopica: assenza di soluzioni di continuo della mucosa intestinale (Mayo Score 0 o 1).

5 Diagnosi

5.1 Sintomatologia

Oltre il 90% dei pazienti aetti da RCU presenta rettorragia; altri sintomi as-sociati rispecchiano in genere la gravità della malattia e possono essere più o meno riferiti a seconda di quella che è la sua estensione. Una diminuzione nel-la consistenza delle feci può essere riferita alnel-la manel-lattia e non a un episodio infettivo quando supera le sei settimane[26]. Altri sintomi riferiti dal paziente sono urgenza, tenesmo, essudato mucopurulento, diarrea notturna e dolore ad-dominale crampiforme. Nei pazienti aetti esclusivamente da proctite, oltre ai sintomi già enunciati, può essere riferita anche stipsi. La presenza di stole è rara, e qualora sia rilevata a livello perianale è da prendere in considerazione una rivalutazione della diagnosi dierenziale con malattia di Crohn[27]. I sintomi e i segni principali della malattia, in associazione con gli indici ematochimici di emoglobina, VES e PCR, costituiscono la base dello Score di Truelove, un'indice utilizzato soprattutto in passato per descrivere l'attività di malattia; questo ha

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principalmente un valore storico, in quanto oggi la maggior parte degli auto-ri concorda sulla maggiore adabilità della denizione di malattia in base ai reperti endoscopici (v. avanti il Mayo Score).

Tabella 3: Indice di attività di malattia di Truelove. [1]

Malattia LIEVE M. MODERATA M. GRAVE Evacuazioni/die +/- sangue < 4 4 o > 4 se 6 o > 6 e Frequenza cardiaca < 90 bpm ≥90 bpm > 90 bpm o Temperatura corporea < 37.5 °C > 37.8 °C >37.8 °C o Emoglobina > 11.5 g/dl ≥10.5 g/dl < 10.5 g/dl o ESR (Erythrocite sedimentation ratio) < 20 mm/h ≤30 mm/h > 30 mm/h o PCR Normale ≤30 mg/l > 30 mg/l L'esordio della RCU è spesso insidioso, e quando il paziente si presenta dal medico possono essere passati mesi dall'insorgenza dei sintomi, che vengono a lungo male interpretati e sottovalutati. Un quadro grave di esordio si ha in circa il 30% dei casi, ma molte casistiche lo attestano solo intorno al 15%.

5.2 Anamnesi ed esame obiettivo

Le principali domande che devono essere poste al paziente in caso di sospetto clinico di RCU riguardano l'esordio dei sintomi, la presenza di sangue nelle feci, la consistenza di queste (facendo riferimento alla scala di Bristol), il tenesmo e l'incontinenza, il dolore addominale, la diarrea notturna e eventuali altri sinto-mi associati extra-addosinto-minali; è bene inoltre aggiungere notizie sulla presenza in famiglia di altri casi di malattie inammatorie croniche intestinali, cancro al colon-retto e interventi chirurgici all'addome a cui il paziente potrebbe essere stato sottoposto in passato. Per eseguire adeguatamente la diagnosi dieren-ziale è bene indagare su eventuali viaggi recenti in Paesi tropicali, contatti con aetti da infezioni gastrointestinali, farmaci, abitudine al fumo e comportamenti sessuali.

L'esame obiettivo comprende la registrazione di peso e altezza del pazien-te (valutando recenti cali ponderali), pazien-temperatura e frequenza cardiaca, ed è imprescindibile lo studio dell'addome, pur considerando che pazienti aetti da malattia lieve o moderata possono presentare un quadro del tutto negativo

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al-l'esame obiettivo. Se il paziente giunge all'attenzione del medico con la malattia in fase acuta può presentare febbre, tachicardia, perdita di peso, indolenzimento addominale / contrattura addominale e rumori intestinali ridotti[28].

5.3 Prime valutazioni diagnostiche

Secondo quanto riportato dalle ultime linee guida ECCO[1], non esiste un vero e proprio gold standard per la diagnosi di RCU, che si basa pertanto sul-le informazioni ricavate da clinica, laboratorio, imaging, parametri endoscopici (istopatologia inclusa). Se la diagnosi rimane dubbia, può essere necessario ripe-tere un esame endoscopico, sempre accompagnato da studio bioptico; in prima istanza, può essere eettuato uno studio radiologico dell'addome per evidenziare una eventuale dilatazione colica in caso di colite acuta severa.

Nella maggior parte dei casi la malattia si presenta con episodi acuti in-tervallati da periodi di remissione più o meno lunghi: una presentazione clinica continua, senza periodi di remissione, si presenta in circa il 5% dei casi (lo stesso si può dire della presentazione con un unico episodio acuto a cui non seguono successive riacutizzazioni). Secondo quanto riportato dallo studio IBSEN[29], il 60% dei pazienti riferisce una diminuzione della gravità dei sintomi nel corso del tempo.

Nel più recente studio EpiCom[30] la frazione di pazienti aetti da RCU in remissione è salita dall'11% al momento della diagnosi al 71% al momento del follow up: questi due studi non hanno una valenza esclusivamente epidemiolo-gica, ma dimostrano sia come da un lato la diagnosi di malattia possa essere ardua, sia come un adeguato follow up diagnostico e terapeutico sia assoluta-mente necessario per permettere l'aggiornamento delle condizioni del paziente a maggior garanzia del suo stesso benessere. In questo la valutazione endosco-pica svolge un ruolo fondamentale: se infatti non è ragionevole ritenere che la sola analisi anatomopatologica possa condurre a una diagnosi di RCU, si deve comunque considerare che un reperto di mucosa indenne da lesioni di alcun ge-nere permette di escludere la RCU come causa della sintomatologia riferita dal paziente.

La frequenza delle riacutizzazioni (e quindi il pattern della malattia) vie-ne denita in gevie-nere vie-nei primi tre anni di malattia, e sulla base di questa si riconoscono 3 quadri principali[31]:

1. pattern continuo (sintomi persistenti senza periodi di remissione) 2. pattern frequente (≥ 2 riacutizzazioni / anno)

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3. pattern infrequente (≤ 1 riacutizzazione / anno).

Nel 10% dei pazienti, la diagnosi può essere convertita in malattia di Crohn o confutata nei 5 anni successivi.

Marcatori di laboratorio Di fronte al sospetto clinico, sarà necessario inda-gare: emocromo con formula, elettroliti, funzione epatica e renale, ferro, vitami-na D, PCR, calprotectivitami-na fecale. Si deve avere cura di escludere le cause infettive di enterite e procedere quanto prima con lo studio endoscopico (e bioptico)[28]. Si deve considerare che i marcatori di laboratorio possono essere normali in una malattia di livello lieve-moderato, e questo è uno dei fattori a favore dell'imprescindibilità della valutazione endoscopica. All'emocromo si può spesso evidenziare trombocitosi dovuta allo stato inammatorio cronico e anemia di tipo microcitico dovuta alle frequenti perdite ematiche intestinali. Un aumento dei globuli bianchi può supportare il sospetto di una complicanza infettiva.

Storicamente, le alterazioni più caratteristiche della malattia consistono nel-l'elevazione degli indici di inammazione VES e PCR, in associazione con un quadro di anemia e ipoalbuminemia, e pertanto erano utilizzati in passato per stabilire la necessità di un intervento di colectomia[32]: in particolare, una PCR superiore a 10 mg/dL a un anno di distanza dalla diagnosi di colite ulcerosa estesa correla con un aumentato rischio di chirurgia[33]. Ad oggi è chiaro che né la VES né la PCR sono due indici sucientemente specici per denire lo stato di malattia nella RCU, e questo giustica la ricerca di ulteriori indici di inammazione non soltanto per quanto riguarda la prima valutazione della ma-lattia, ma soprattutto nel follow up in modo da poter prevedere e possibilmente evitare successive riacutizzazioni.

I marker sierologici maggiormente oggetto di studio per quanto riguarda la diagnosi (ma non il monitoraggio) sono ad oggi i pANCA (anticorpi anticito-plasmatici perinucleari dei neutroli) e gli ASCA (anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae)[34]: i primi sono positivi nel 65% dei pazienti aetti da RCU e nel 10% dei pazienti aetti da Crohn, e a causa di questa bassa sensibilità non sono ad oggi considerati esami di routine né per la diagnosi di malattia inammatoria cronica né per l'impostazione della terapia.

Tra i marcatori valutati nel tempo per lo studio delle IBD sono stati prese in considerazione proteine derivate dai neutroli come calprotectina, elastasi, liso-zima e lattoferrina: tra questi, la calprotectina fecale si è rivelato il più sensibile ed è un ottimo marker di gravità della malattia (correla con i parametri endo-scopici), di recidiva e di risposta al trattamento[35]: si tratta di una proteina che costituisce il 60% del contenuto proteico citosolico dei neutroli, in grado di

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legare calcio e zinco. La calprotectina è però un marcatore di inammazione in-testinale non specico per malattie intestinali croniche, per cui non è utile tanto nella diagnosi dierenziale quanto nel follow up della RCU. Presenta inoltre un problema di costi e macchinari necessari per la sua rilevazione: nella maggior parte dei laboratori al mondo si sfrutta il metodo ELISA, che nella maggior parte dei casi non è coperto dal servizio sanitario, e pertanto non è consigliato il dosaggio in pazienti asintomatici[36]. In Italia, la ricerca della calprotectina fecale non rientra nei livelli essenziali si assistenza LEA ed è coperta dal Sistema Sanitario Regionale soltanto in Toscana e in Emilia Romagna.

Un attento studio microbiologico è necessario per la diagnosi dierenziale con le possibili cause infettive di sintomatologia gastrointestinale riferita dal paziente; particolare attenzione dovrà essere riservata alla ricerca della tossina del C. Dicile[37].

La prima valutazione endoscopica Come già più volte ribadito, rispetto al passato oggi la maggior parte degli autori è concorde nella necessità di eettuare quanto prima una valutazione endoscopica di fronte a un'anamnesi e un esame obiettivo altamente compatibili con la diagnosi di RCU. Una rettoscopia può essere utile in prima battuta per valutare la mucosa del retto, tenendo presente che questa spesso non presenta lesioni nei bambini, e negli adulti può apparire normale o solo lievemente irregolare per l'eetto della terapia topica[38]. Anche a livello del cieco la mucosa può apparire irregolare (cecal patch) e questo è frequente soprattutto in pazienti con colite ulcerosa sinistra; questo indirizza, in modo particolare nel caso di una IBD di nuova diagnosi, allo studio delle anse del piccolo intestino tramite ecograa o risonanza magnetica, al ne di fare diagnosi dierenziale con la malattia di Crohn.

Il coinvolgimento dell'appendice è riportato in letteratura no al 75% dei casi[39], e sembra essere correlato a un maggior grado di attività di malattia e a una maggiore probabilità di pouchite in seguito ad anastomosi pouch ileale. Quando la malattia arriva a coinvolgere non solo il colon nella sua interezza, ma anche un piccolo tratto terminale di ileo (backwash ileitis, rilevato in circa il 20% dei casi), la necessità di un'adeguata diagnosi dierenziale con la malattia di Crohn si fa ancora più urgente e necessaria, sebbene in genere la colite ul-cerosa viene generalmente confermata semplicemente sulla base della mancata rilevazione di ispessimenti di parete, che laddove fossero presenti farebbero inve-ce propendere la diagnosi per una malattia di Crohn. I pazienti che presentano backwash ileitis sembrano avere un decorso di malattia meno gestibile dal punto

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di vista terapeutico e avere un rischio aumentato di sviluppo di neoplasie del colon retto[40].

La valutazione endoscopica, una volta eseguito l'esame diagnostico, è volta alla produzione di un referto che descrive lo stato della mucosa sia per quan-to riguarda l'estensione della malattia, sia per quanquan-to riguarda la gravità. Il Mayo Score per la valutazione della RCU è ad oggi il più utilizzato per descri-vere in modo chiaro la situazione del paziente e per impostare o modicare una terapia già in corso, e permette di associare allo studio endoscopico la sinto-matologia riferita dal paziente prendendo in cosiderazione numero di scariche e rettorragia[41]. Il Mayo Score è riportato in Tabella 3.

Inoltre si può classicare la malattia con il Mayo Endoscopic Score (Figura 2) per quanto riguarda la sola valutazione endoscopica, e con il Mayo Partial Score, che si basa esclusivamente sulla clinica (frequenza delle evacuazioni, san-guinamento rettale, giudizio complessivo del medico; a ciascuno di questi tre parametri si può attribuire un punteggio da 0 a 3).

Negli ultimi anni sono uscite versioni aggiornate del Mayo Score e a queste si sono aggiunte nuove classicazioni come lo Score UCEIS (Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity)[42], che permette una valutazione più improntata sul pattern vascolare e sulla presenza di sangue e ulcerazioni; tuttavia la valuta-zione fornita da questo più recente sistema di classicavaluta-zione è meno immediata e non è ancora entrata a pieno titolo a far parte della pratica clinica, laddove la maggior parte degli operatori preferisce basarsi ancora sul Mayo Score per una descrizione della malattia meno sensibile ma altrettanto ecace.

Valutazione istologica L'istopatologia viene usata per la diagnosi, per de-nire l'attività di malattia e per identicare aree di displasia e/o cancro. L'ese-cuzione di un esame istologico è fondamentale per una malattia come la RCU, che consiste dal punto di vista anatomopatologico in una inammazione cronica a carico della mucosa intestinale. Sono stati per questo valutati vari parame-tri istologici per denire la malattia, e ad oggi quelli considerati di primario interesse per poter giungere a una corretta denizione dello stato di malattia sono l'architettura mucosale, la cellularità nella lamina propria, la presenza di un inltrato neutrolo e le irregolarità epiteliali[44].

Lo score più utilizzato per la valutazione istologica dell'attività di malattiaè ad oggi il Geboes Score[45], ma la sua complessità spesso ne limita l'applicazione nella pratica clinica; per questo recentemente ne sono state proposte delle ver-sioni semplicate che sembrano mantenere comunque un buon livello di ecacia rispetto allo score originario, riportato in tabella.

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Figura 2: Mayo Score. (A) Score 0 = mucosa normale; (B) Score 1 = malattia lieve, eritema, diminuito pattern vascolare, lieve friabilità; (C) Score 2 = malat-tia moderata, eritema pronunciato, pattern vascolare assente, mucosa friabile, erosioni; (D) Score 3 = malattia severa, sanguinamenti spontanei, ulcerazioni. [12]

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Tabella 5: Mayo Score per la valutazione endoscopica della RCU. [1] Mayo Index 0 1 2 3 Numero di evacuazioni 7 die Normale 1-2 > della

norma 3-4 > dellanorma

≥5 della norma

Rettorragia Nessuno Feci striate (<50% delle evacuazioni) sangue in > 50% delle evacuazioni (presenza di sangue evidente) Sangue presente sempre Valutazione

endoscopica Normale quadro lieve:enantema, perdita del pattern vascolare, lieve friabilità quadro moderato: enantema evidente, perdita del pattern vascolare, friabilità, erosioni quadro grave: sanguinamenti spontanei, ulcerazioni Giudizio complessivo del medico

Normale patologia lieve patologia

moderata patologia grave

Alla prima valutazione istologica, soltanto il 20% dei pazienti riporta altera-zioni come la distorsione delle cripte intestinali nelle prime due settimane dalla comparsa dei sintomi: questo complica la diagnosi dierenziale con una colite di tipo infettivo, per quanto sia ormai riconosciuto che un'architettura delle cripte preservata e l'assenza di inltrato inammatorio transmucosale non esclude la diagnosi di colite ulcerosa in un primo stadio, in quanto sono in genere rile-vabili solo dopo le prime quattro settimane dalla presentazione dei sintomi. Il primo segno diagnostico a essere rilevato è in genere la plasmocitosi basale, che presenta rispetto ad altri marcatori istologici il maggior valore predittivo per la diagnosi di colite ulcerosa[46], e può essere rilevato nelle prime due settima-ne dalla comparsa dei sintomi settima-nel 38% dei pazienti; in gesettima-nere la plasmocitosi si presenta in una prima fase in maniera focale, ma tende a evolvere in una distribuzione diusa nel corso della malattia. Il fatto che l'inammazione si presenti con un gradiente distale-prossimale di tipo decrescente è considerato un elemento a favore della diagnosi di RCU; questo è valido nché non si inizia il trattamento, mentre nelle successive rivalutazioni istopatologiche non è più

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Tabella 6: Geboes Score. Grado 0: modicazioni

architetturali 0.0 nessuna alterazione0.1 lievi alterazioni

0.2 alterazioni lievemente/moderatamente diuse o multifocali

0.3 alterazioni gravemente diuse o multifocali

Grado 1: inltrato

inammatorio cronico 1.0 nessun aumento1.1 lieve ma inequivocabile aumento 1.2 aumento moderato

1.3 aumento marcato Grado 2A: eosinoli nella

lamina propria 2A.0 nessun aumento2A.1 lieve ma inequivocabile aumento 2A.2 aumento moderato

2A.3 aumento marcato Grado 2B: neutroli nella

lamina propria 2B.0 nessun aumento2B.1 lieve ma inequivocabile aumento 2B.2 aumento moderato

2B.3 aumento marcato Grado 3: neutroli

nell'epitelio 3.0 neutroli assenti3.1 coinvolgimento delle cripte< 5% 3.2 coinvolgimento delle cripte < 50% 3.3 coinvolgimento delle cripte > 50% Grado 4: distruzione delle

cripte 4.0 Nessun rilievo di distruzione4.1 Distruzione probabile: eccesso locale di neutroli in parte delle cripte

4.2 Distruzione probabile: marcata attenuazione

4.3 inequivocabile distruzione delle cripte Grado 5: erosioni e

ulcerazioni 5.0 nessuna erosione, ulcerazione o presenzadi tessuto di granulazione 5.1 epitelio in fase di recupero + adiacente inammazione 5.2 Probabile erosione: peridta focale di epitelio

5.3 erosione inequivocabile

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considerato sempre vero.

In generale si ritiene che per eettuare una corretta analisi di RCU siano necessarie almeno due biopsie in almeno cinque siti a livello di retto, colon e ileo; la loro analisi deve essere accompagnata da un adeguato confronto con il quadro endoscopico e clinico di malattia. In periodo di remissione, la mucosa può comunque presentare anomalie dovute al danno architetturale e alla guarigione, insieme alla scomparsa della plasmacitosi basale e a un'aumento della cellularità transmucosale[46].

5.4 Riacutizzazioni

Si deve tenere presente che la storia naturale della RCU prevede l'alternanza di fasi di remissione e di fasi di riacutizzazione della malattia: come già detto alla diagnosi la maggior parte degli aetti presenta un quadro lieve-moderato. L'estensione della malattia può variare negli anni successivi alla diagnosi

In presenza di una riacutizzazione sospettata sulla base dei sintomi riferiti dal paziente, è opportuno eseguire quanto prima esami ematochimici e un'endo-scopia più o meno estesa. Di fronte invece a un paziente in remissione, non si ha ad oggi accordo sulla durata ideale degli intervalli che devono intercorrere tra i vari controlli per il restaging: nella maggior parte dei casi, quando il paziente aerma di sentirsi bene e non presenta alterazioni ematochimiche, si pianica il successivo follow up ad un anno. Questo intensica la necessità di identicare marker altamente sensibili e poco invasivi, in modo da diminuire l'impatto sulla qualità di vita degli aetti, soprattutto nei momenti in cui non si ha necessità di esporli a esami invasivi.

Un altro aspetto che non è stato ancora sucientemente chiarito e su cui la letteratura in merito rimane poco concorde riguarda la necessità del follow up di malattia non soltanto per quanto riguarda il controllo dello stato di salute del paziente nell'immediato, ma anche per quanto concerne la necessità di af-frontare in futuro interventi chirurgici massivi e la probabilità di sviluppare in futuro carcinomi del colon retto. In uno studio norvegese[47] è stato dimostrato che il mucosal healing (ovvero la guarigione dimostrata endoscopicamente, che comporta l'assenza di soluzioni di continuo e viene identicata nel Mayo Score con un punteggio di 0 o 1) dopo un anno di trattamento è associato con un minor rischio di futura colectomia (intervento necessario nell'1,6% dei pazienti con mucosal healing, contro il 7% dei pazienti che invece presentavano ancora lesioni endoscopiche). Quello che è certo ormai da molti anni è che la guarigione endoscopica correla signicativamente con uno stato di malattia asintomatica,

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per cui il raggiungimento del mucosal healing determina nel follow up a un an-no l'assenza di sintomi correlabili alla malattia nel 40% dei pazienti, mentre l'assenza di riacutizzazioni a un anno è riferita soltanto nel 18% dei casi nella popolazione dei pazienti che non hanno raggiunto la remissione endoscopica[48]. Inoltre, l'assenza di mucosal healing è l'unico fattore associato a un outcome negativo e a un decorso di malattia più aggressivo[49]. Questo è stato recen-temente confermato dalla consensus STRIDE, che ha identicato nel mucosal healing il principale target terapeutico in RCU[50].

Si deve tenere presente che la guarigione istologica (histological healing) die-risce dalla guarigione endoscopica (mucosal healing). Un'inammazione a livello istologico può persistere anche in un quadro endoscopicamente quiescente ed è associata a un outcome sfavorevole. Non esiste però una denizione precisa di guarigione istologica.

Le lesioni sono tipicamente osservabili a partire dal retto e si estendono pros-simalmente in modo concentrico e continuo; il conne tra la mucosa lesa e la mucosa sana è generalmente ben evidenziabile; come si è già detto la classi-cazione delle lesioni in base al Mayo Score si rivela ecace in modo particolare nella ridenizione dello stadio di malattia ai controlli e permette di aggiustare adeguatamente la terapia. Un segno particolarmente negativo dal punto di vista prognostico è dato dall'ulcerazione profonda della mucosa (che, a dierenza di quanto si rinviene abitualmente nel Crohn, è sempre circondata da mucosa in-ammata, mentre nella malattia di Crohn le ulcere si presentano spesso in modo isolato). Ripetute riacutizzazioni possono indurre anche atroa della mucosa e degenerare nello sviluppo di pseudopolipi[51].

Alcuni studi in letteratura suggeriscono di completare la rivalutazione delle riacutizzazioni con altre metodiche di imaging come l'endocapsula e l'ecograa transaddominale[1], tuttavia questo appare superuo alla maggior parte degli autori in quanto non assicura un vantaggio diagnostico se non in casi particolari, non tanto per la migliore accuratezza, quanto per la minore invasività, cosa che permette di eseguire questi test anche in pazienti che non possono arontare una colonscopia in tempi brevi.

5.5 Sorveglianza per il cancro del colon-retto

Da molti anni è noto che la colite ulcerosa si associa a un aumentato rischio di cancro del colon-retto (CCR), sebbene la probabilità dello sviluppo del processo tumorale è riportata in letteratura con grande variabilità. Nella metanalisi di Eaden del 2001[52], in cui sono stati condensati i risultati di 116 studi precedenti,

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si è visto che il rischio di sviluppo di CCR per una colite ulcerosa diagnosticata da 30 anni si attesta al 18%, ma una metanalisi più recente ha riconosciuto una SIR (Standardized Incidence Ratio, un parametro utilizzato in oncologia per la stima dell'incidenza, in quanto rapporto tra il numero dei casi di tumore osservati nella popolazione e il numero dei casi attesi) per il CCR nei malati di colite ulcerosa pari a 2.4 e pertanto assai maggiore rispetto a quanto visto in precedenza[53]. Quello che è certo è che, con il passare degli anni dalla diagnosi, il rischio incrementa progressivamente nel tempo: uno studio australiano ha dimostrato che dopo 10 anni dalla diagnosi il rischio cumulativo rispetto alla popolazione generale è circa del 2%, dopo 20 anni sale all'8%, e dopo 30 anni arriva al 18%[54], mentre la diagnosi posta da meno di otto anni presenta un rischio ascrivibile a quello della popolazione generale; il fatto che questi dati siano inferiori a quelli riportati per quanto riguarda la stima dell'aumento del rischio potrebbe essere dovuto al fatto che la popolazione seguita nello studio è stata sottoposta a intenso follow up per quanto riguarda lo stato di malattia e la terapia, e pertanto questo raorza l'idea che un buon controllo terapeutico della colite ulcerosa diminuisce - pur senza azzerarlo - il rischio di sviluppo di CCR. Questo è in parte confermato dal fatto che i quadri più gravi ed estesi di malattia sviluppano più spesso CCR rispetto ai pazienti aetti da sola proctite[55], anche se più che l'estensione endoscopica di colite si dovrebbe considerare l'istologia per la stima del rischio.

In generale il CCR associato a colite ulcerosa si presenta inoltre in pazien-ti più giovani, che presentano frequentemente lesioni cancerose mulpazien-tiple con un aspetto istologico di carcinoma mucinoso o a cellule a forma di anello con castone[56]. Il tratto di colon coinvolto da processi neoplastici è in genere più esteso rispetto a quanto rilevato nella popolazione generale, e dal punto di vista genetico si riconosce una comparsa più prematura della mutazione a carico di p53, oncosoppressore che si ritrova alterato in generale in tutte le forme di CCR ma che nella popolazione generale ma in genere solo a seguito della comparsa di altre mutazioni.

La probabilità di avere CCR in un paziente aetto da colite ulcerosa è ul-teriormente incrementata nel caso di familiarità per questo fenotipo tumorale e dalla contemporanea presenza di colangite sclerosante primaria[57]; in questi casi è ancora più necessario fare un'opportuna sorveglianza endoscopica perio-dica per la rilevazione precoce di un eventuale sviluppo di neoplasia. L'ecacia del follow up endoscopico per la prevenzione del CCR nei pazienti aetti da malattie inammatorie croniche intestinali è stato più volte confermato[58], a eccezione del caso dei pazienti aetti da proctite, in cui sembra non essere

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ne-cessario; la valutazione endoscopica in questi pazienti si mantiene comunque necessaria per vericare che la malattia non si estenda nel corso del tempo; le endoscopie eettuate nell'ambito della sorveglianza oncologica dovrebbero esse-re eseguite, quando possibile, in quadri di esse-remissione di malattia, perchè in fase attiva potrebbero essere rilevate alterazioni compatibili con displasia ma impu-tabili anche al processo inammatorio in atto. In caso di rilievo di displasia di grado elevato si ha l'indicazione a eettuare quanto prima un intervento di colectomia.

Ad oggi non sono stati trovati dei parametri biochimici in grado di stimare il rischio oncologico nei pazienti con RCU, per cui ci si basa esclusivamente sulla valutazione dei markers di inammazione per identicare precocemente le riacutizzazioni e abbattere, attraverso il loro trattamento, la probabilità di sviluppo di neoplasia[59]; lo studio di NLR e PLR, parametri utilizzati da anni in campo oncologico, potrebbe essere in questo caso utile non soltanto per la valutazione dello stato di malattia e della risposta alle terapie messe in atto, ma anche per denire meglio il rischio di CCR.

6 Terapia medica tradizionale

Nella storia del trattamento della RCU si è passati progressivamente dalla ge-stione dei sintomi a un'approccio volto a garantire la remissione libera dal trat-tamento steroideo e a prevenire il ricovero ospedaliero e la chirurgia. Il mucosal healing non è più soltanto un reperto clinico positivo, ma è considerato un vero e proprio obiettivo terapeutico; se però da un lato la gestione terapeutica si è fatta più stringente e severa rispetto al passato, il miglioramento della qualità di vita non è considerato un elemento da mettere in secondo piano, soprattutto per quanto riguarda l'allontanare il più possibile il paziente da una condizione di disabilità[60].

Un aspetto che non dovrebbe mai venire meno né all'attenzione del medico né a quella del paziente è che attualmente non è possibile ottenere una guarigione dalle malattie croniche intestinali, pertanto il trattamento farmacologico può subire delle modiche ma non potrà mai essere interamente accantonato, né trascurato nel suo monitoraggio in modo da poter aancare le sue variazioni alle condizioni di salute del paziente.

I farmaci principalmente impiegati nella terapia della RCU sono mesalazina, corticosteroidi, immunosoppressori e anticorpi monoclonali, impiegati in modo e dosi diverse a seconda non soltanto della gravità e dell'estensione della malattia,

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ma soprattutto a seconda dell'obiettivo terapeutico, facendo quindi distinzione tra l'induzione e il mantenimento dello stato di remissione[61].

6.1 Induzione e remissione

Malattia lieve e moderata. Il trattamento di prima linea per la RCU lieve e moderata si basa sull'impiego di mesalazina. Il farmaco può essere assunto per via orale secondo varie formulazioni, che dieriscono nelle modalità di rila-scio del principio attivo ma non per ecacia. Nel caso di malattia manifesta esclusivamente a livello perianale (proctite), si preferisce basare il trattamento esclusivamente sull'impiego di supposte di mesalazina da 1 g; queste superano per ecacia non soltanto la mesalazina per os, ma anche i corticosteroidi[62]. In caso di proctosigmoidite, si può optare sia per il trattamento orale che per quello topico, valutando l'estensione della malattia ma anche la diversa compliance del paziente alle due modalità di smonninistrazione; nel caso di malattia estesa, si fa in genere riferimento quasi esclusivamente alla mesalazina per os, a cui si può aggiungere eventualmente il trattamento topico, considerando che in generale, indipendentemente dall'estensione della malattia, i tassi di remissione sono in genere più elevati in caso di terapia combinata[63].

Per indurre la remissione, la dose di mesalazina stimata come necessaria deve essere compresa tra 2 e 4 g al giorno, ma non si esclude di poter aumentare la dose anche no a 8 g/die nel caso in cui la malattia sia moderata, si sia avuto in precedenza un trattamento a base di steroidi o l'anamnesi farmacologica del paziente sia positiva per un numero consistente di farmaci; indipendentemente dalla dose iniziale si deve sempre tenere in considerazione il fatto che la terapia inizia ad avere eetto dopo 2-4 settimane di trattamento[64]. Questo non esclude però che in caso di peggioramento dei sintomi, sanguinamento rettale franco per più di 10-14 giorni o mancato miglioramento dopo più di 40 giorni il medico possa intraprendere una terapia steroidea per via orale o sistemica (beclometasone propionato, prednisone, budesonide MMX). Circa il 70% dei pazienti presenta una buona risposta ai corticosteroidi, ma il 22% sviluppa steroido-resistenza nel primo anno di trattamento, e solo il 50% mantiene la remissione libera da steroidi[65]. Il dosaggio iniziale degli steroidi dovrebbe essere impostato su 1 mg per kg al giorno, cercando di non superare i 60 mg per l'elevato rischio di eetti avversi. Ad oggi non sono stati prodotti studi in grado di denire la durata ottimale del trattamento a base di corticosteroidi, ma in generale ci si attiene nella pratica clinica al principio di mantenere la dose massima no al raggiungimento di un signicativo miglioramento delle condizioni del paziente.

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Nei pazienti con malattia corticosteroide-dipendente (che recidivano duran-te il tapering o nel periodo immediatamenduran-te successivo alla sospensione dello steroide) o in cui si ha riacutizzazione nonostante un dosaggio ottimale della me-salazina in atto possono essere trattati con azatioprina o 6-mercaptopurina, ma l'ecacia di questi due farmaci nel trattamento della RCU è piuttosto modesto; per l'azatioprina il dosaggio consigliato è di 2-5 mg pro kg al giorno, mentre per la 6-mercaptopurina è di 1-1,5 mg pro kg al giorno[66].

Secondo alcuni autori, a prescindere dall'estensione e dalla gravità della ma-lattia, i farmaci probiotici potrebbero apportare benecio terapeutico, come VSL#3[67] e soprattutto ECN[68]; studi recenti hanno dimostrato inoltre l'e-cacia del trapianto di feci nell'indurre remissione[69]. Altre terapie discusse sono il trapianto di elminti, i concentrati di fosfatidilcolina, preparati di Andrographis paniculata, agonisti di TLR9, eldelumab (anticorpo monoclonale anti-IP10)[1]. Malattia grave. Con colite ulcerosa grave, il ricovero è strettamente racco-mandato per poter fornire al paziente un trattamento intensivo, ricordando che pazienti con comorbidità o età maggiore di 60 anni hanno un maggior rischio di mortalità e che a prescindere dall'età del paziente si ha un alto rischio di do-ver intraprendere una colectomia, con una probabilità che correla direttamente con l'estensione della malattia e con la presenza di ulcerazioni a livello del co-lon al momento dell'accesso[70]. È bene innanzitutto ricercare un'eventuale concomitante infezione da C. Dicile o Cytomegalovirus per poterle escludere o trattare; la terapia convenzionalmente più accettata rimane la somministrazione endovenosa di corticosteroidi (metilprednisolone, idrocortisone), che comunque dimostra successo nell'indurre miglioramento clinico nel 70% dei casi; al termine del ciclo di steroidi, che deve avere una durata massima di 2 mesi, il 30% dei pazienti deve comunque andare incontro a un intervento di colectomia[71]. In caso di quadro particolarmente grave e complicato (Mayo 3) il rischio di dover arontare una colectomia sale subito all'85%, per questo è opportuno identi-care precocemente i pazienti non responsivi al trattamento steroideo e portare avanti un monitoraggio in cui la valutazione del gastroenterologo sia sempre aancata da quella del chirurgo generale.In ogni caso è sempre bene un approc-cio individualizzato nella scelta della strategia terapeutica per ciascun paziente: i criteri fondamentali da tenere in considerazione sono l'età, le comorbidità e la terapia di mantenimento in atto quando si è presentata la riacutizzazione: i pazienti in trattamento con azatioprina hanno infatti un rischio maggiore di colectomia.

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per ciclosporina, tacrolimus o iniximab, da iniziare al terzo giorno di terapia steroidea. Rimane fondamentale riuscire a riconoscere precocemente i pazienti che necessitano di colectomia, in modo da ridurre le complicanze dovute a un eventuale ritardo della chirurgia: è bene prendere in considerazione la possibilità di un intervento quando non si osservi miglioramento delle condizioni cliniche dopo 4-7 giorni di terapia di salvataggio[72].

Ciclosporina e tacrolimus risultano essere entrambi molto ecaci nell'indur-re miglioramento clinico a bnell'indur-reve termine (si ha successo nel 60-80% dei casi), ma il loro utilizzo è limitato dalla frequente presentazione di gravi eetti avversi, mentre il loro utilizzo a lungo termine non presenta un vantaggio nell'evitare la colectomia[73]. Per quanto riguarda la posologia, la ciclosporina viene ini-zialmente somministrata per via endovenosa (2-4 mg/kg/die) e poi si passa a una formulazione orale in emulsione (5-10 mg/kg/die); tacrolimus può essere invece dato per via orale (0,1-0,2 mg/kg/die). Per entrambi questi farmaci il trattamento prevede un aggiustamento della dose in base alla concentrazione di farmaco rilevata nel siero, e soprattutto in caso di terapia combinata con ste-roidi è necessario fare prolassi a base di cotrimossazolo contro Pneumocystis jirovecii.

Iniximab presenta un tasso di risposta clinica del 70% e un tasso di re-missione del 40%: viene somministrato inizialmente a una dose di 5 mg/kg alle settimane 0,2 e 6[74]. Non è ancora stato chiarito se il trattamento da prefe-rire in caso di refrattarietà agli steroidi sia ciclosporina o iniximab, dato che sembrano avere tassi di risposta a breve termine del tutto paragonabili e una dierenza poco rilevante nel tasso di colectomia a tre mesi (18% in caso di trattamento con ciclosporina, 21% in caso di trattamento con iniximab)[75]. Iniximab ha però il vantaggio di poter essere continuato anche come terapia di mantenimento, e per questo viene, laddove possibile, preferito alla ciclosporina. Un'altra opzione possibile è lo switch da ciclosporina a iniximab o viceversa, ma il rischio di eetti avversi in questo caso si fa più marcato e la maggior parte degli studi suggerisce di evitarlo e sottoporre il paziente a colectomia in caso di insucceso farmacologico. Una trattazione più approfondita sulla farmacologia di iniximab è riportata nel capitolo apposito.

Il trattamento medico sopra descritto deve essere accompagnato dalla cor-rezione di anemia e possibili alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico; in con-temporanea deve essere attivata la tromboprolassi a base di eparina a basso peso molecolare[76]

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6.2 Mantenimento della remissione

Si raccomanda terapia di mantenimento in tutte le forme di RCU, a eccezione delle proctiti lievi in cui si può eettuare un trattamento intermittente[?]. La scelta della terapia di mantenimento dipende dall'estensione della malattia e dal suo decorso, e dal fallimento o da eventi avversi che possano essersi presentati in precedenza. I farmaci in uso possono essere eventualmente scalati o sostituiti con altri, ma la mesalazina rimane il trattamento di prima scelta, seguita dalle tiopurine se i salicilati si rivelano non sucienti a garantire la remissione; i fat-tori da tenere sempre in considerazione quando si valuta un cambiamento nella terapia sono l'estensione e la gravità della malattia, il trattamento utilizzato in precedenza per indurre la remissione, e il fallimento di precedenti terapie di mantenimento.

La maggior parte dei pazienti (70-90%) riesce a mantenere la remissione usando mesalaziona orale a dosi comprese tra 1,6 e 3 g al giorno[64]; in caso di sola proctite o colite distale si può fare anche soltanto terapia topica.

Nel caso di pazienti che hanno frequenti riacutizzazioni nonostante un do-saggio ottimizzato di mesalazina, steroido-dipendenza, precedenti trattamenti con ciclosporina o tacrolimus, si può prendere in considerazione il trattamento a base di azatioprina o farmaci anti-TNF, tenendo presente che la sospensione di azatioprina si associa frequentemente a riacutizzazioni.

Se la remissione è stata indotta con farmaci biologici, questi possono essere proseguiti per mantenere la remissione e garantire il mucosal healing, rispettan-do il piano terapeutico[78]; in particolare, il mucosal healing alla settimana 8 si associa a una ridotta probabilità di colectomia nell'anno successivo e per questo molti autori suggeriscono di inserire nella normale pratica clinica la valutazione endoscopica alla ottava settimana di trattamento[79].

6.3 Farmaci biologici

Le terapie tradizionali (salicilati, corticosteroidi, immunosoppressori) sembrano indurre remissione in circa il 50% dei pazienti aetti da colite ulcerosa[80]. Per quanto riguarda i corticosteroidi in particolare, si tratta di farmaci non privi di importanti eetti avversi nel lungo termine, e pertanto non possono essere utilizzati nel mantenimento della remissione. Per questo negli ultimi anni si è cercato di orientare il trattamento delle malattie inammatorie croniche intesti-nali verso farmaci biologici che abbiano come target i pathways della risposta immunitaria, nello specico con anticorpi volti a bloccare le citochine responsa-bili dell'eccessiva inammazione a livello della mucosa intestinale. Si tratta di

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un approccio completamente diverso rispetto al passato, in quanto se prima ci si limitava a intervenire sulle conseguenze della malattia e sugli aspetti sintomati-ci, le nuove conoscenze sulla patogenesi delle malattie croniche intestinali hanno permesso lo sviluppo di molecole speciche per intervenire sulle cause primarie dell'inammazione[81].

Iniximab è un anticorpo monoclonale anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-α), il primo farmaco biologico a ricevere approvazione per il trattamento della colite ulcerosa. A questo si sono aggiunti poi altri due farmaci anti-TNF, ada-limumab e goada-limumab, che hanno il vantaggio di poter essere somministrati per via sottocutanea e presentano un minor rischio di immunogenicità; ad oggi gli anticorpi anti-TNF costituiscono i farmaci biologici più utilizzati nel trat-tamento della RCU, ma sono state sviluppate anche molecole attive su altri mediatori dell'inammazione: vedolizumab, anti-integrina α4β7, è rapidamente entrato nella pratica clinica nel 2016; etrolizumab, un'altro antagonista del re-cettore per le integrine, tofacitinib, inibitore di JAK, e ustekinumab, che lega IL12 e IL23, sono in corso di studio per vericare la loro ecacia nell'ambito delle malattie croniche intestinali[82].

6.3.1 Anticorpi monoclonali anti-TNF

TNF è un'importante citochina proinammatoria implicata nella difesa immu-nitaria, nell'inammazione, nell'apoptosi e nell'attivazione delle cellule del siste-ma immunitario, siste-ma svolge anche un ruolo nello sviluppo degli organi linfoidi e interviene nella regolazione del metabolismo osseo[82]. Nel tratto intestinale svolge un ruolo di primo piano nello sviluppo dei processi inammatori e un suo aumento viene abitualmente rilevato nelle malattie inammatorie croniche intestinali. In questo contesto infatti TNF svolge un ruolo di modulatore nella proliferazione delle cellule immunitarie e nella upregulation delle molecole di adesione; sembra inoltre determinare fenomeni apoptotici a livello dell'epitelio delle cripte intestinali. Per tutti i farmaci appartenenti a questa categoria è stata dimostrata la maggiore ecacia nell'indurre e mantenere la remissione clinica in pazienti steroido-dipendenti eliminando l'assunzione di farmaci antinammatori steroidei.

Iniximab Il primo farmaco biologico impiegato nel trattamento delle IBD è stato Iniximab, un anticorpo (IgG1) monoclonale chimerico umano/murino in grado di formare un legame ad alta anità con TNF in forma solubile e in forma transmembranaria: i complessi Iniximab-TNF determinano la perdita dell'attività biologica della citochina[82], andando a impedire il suo legame con

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Figura 4: Anticorpi anti-TNF.

i recettori per il TNF di tipo 1 e di tipo 2. Iniximab è stato approvato dal-la FDA nel 1998, ma il suo utilizzo neldal-la terapia deldal-la colite ulcerosa è stato raccomandato soltanto a partire dal 2010.

Nello specico la regione variabile dell'anticorpo Fab lega l'antigene, ed è proprio questa porzione ad avere origine murina e costituisce circa il 25% della molecola, mentre la regione Fc è di origine umana (75%). Il principale svan-taggio di questo farmaco, che viene ad oggi considerato forse il più ecace nell'induzione della remissione in RCU, consiste nella probabilità di sviluppare anticorpi proprio contro la porzione attiva di farmaco a causa della sua origine non umana. Per questo, in particolar modo quando il farmaco viene utilizzato per il mantenimento della remissione e si osserva una perdita di risposta, è ne-cessario eettuare una misurazione periodica degli anticorpi contro Iniximab per vericare che la terapia sia ancora eettivamente ecace[88].

Iniximab viene somministrato per via endovenosa, e si è dimostrato ecace in numerosi trial clinici nell'indurre remissione nella RCU, mantenendosi ecace anche quanto riguarda il mantenimento dello stato di benessere[83]; la minima dose ecace di farmaco è stata stimata essere pari a 5 mg pro kg (nei primi anni di sperimentazione il dosaggio suggerito era di 10 mg pro kg, ma è stato smen-tito il vantaggio terapeutico rispetto alla somministrazione di 5 mg/kg; inoltre aumentando la dose cresce sia la probabilità che si presentino eetti avversi, sia la probabilità di sviluppare anticorpi contro il farmaco[84]); può essere asso-ciato ad un contemporaneo uso di azatioprina. Queste prime valutazioni sono state alla base dei trial ACT1 e ACT2, studi randomizzati in doppio cieco che

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hanno valutato sia la capacità di iniximab di indurre la remissione, sia di per-seguirne il mantenimento, confrontando una popolazione trattaa con il placebo e due popolazioni trattate con il farmaco, rispettivamente con un dosaggio di 5 mg/kg e 10 mg/kg. Il trattamento con il farmaco si è dimostrato più ecace del placebo a partire dalla ottava settimana di terapia; inoltre nei pazienti che avevano già raggiunto la remissione clinica e endoscopica alla ottava settimana, è più probabile il mantenimento della remissione a lungo termine proseguendo le infusioni di iniximab.

Gli eetti positivi di Iniximab in termini di riduzione di segni e sintomi di malattia e miglioramento della qualità di vita dei pazienti aetti da RCU sono stati ampiamente dimostrati negli ultimi anni, così come il miglioramen-to ismiglioramen-tologico della mucosa intestinale e la riduzione della probabilità di dover arontare una colectomia negli anni successivi. Alcuni studi suggeriscono che l'ecacia di Iniximab possa essere aumentata dalla contemporanea assunzione di azatioprina.

Una importante metanalisi del 2007[85], confrontando 34 trial clinici, ha stabilito la netta ecacia di iniximab rispetto al placebo in seguito a 9 mesi di follow up; la stessa review ha anche comparato due studi che mettevano a confronto l'ecacia di iniximab rispetto alla terapia steroidea, giungendo alla conclusione che la remissione clinica è mantenuta più a lungo con iniximab, ma il farmaco biologico presenta rispetto alla terapia tradizionale un maggior numero di eetti avversi. Una review del 2014[81]ha garantito l'ecacia di ini-ximab nel mantenimento della remissione no a 3 anni di follow up, riportando anche che nella maggior parte dei soggetti in cui la remissione era stata indotta già alla ottava settimana, questa era mantenuta in modo ecace anche in se-guito. Nello studio di Armuzzi et al.[86] dello stesso anno, si è visto che il 76% dei pazienti raggiungeva benessere clinico in seguito all'induzione di iniximab, il 64% dei pazienti avevano una risposta clinica sostenuta e il 77% aveva una sopravvivenza senza colectomia con la terapia di mantenimento, su un follow up mediano di 41.5 mesi.

Tra i fattori prognostici positivi generalmente presi in considerazione per va-lutare la risposta a iniximab il mucosal healing è ritenuto quello più adabile, mentre tra i fattori prognostici negativi i più importanti sono un Mayo Score di 3 al momento dell'inizio della terapia e la mancata risposta a breve termine, facendo un primo follow up a 8 settimane. In generale il mucosal healing dopo un anno di terapia viene raggiunto, confrontando varie ricerche, in una percen-tuale di casi compresa tra il 30% e il 45%; inoltre si è visto che la sospensione di iniximab comporta la necessità di riprendere la terapia in circa il 60% dei casi

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dopo una media di 7,5 mesi, e il tasso di risposta con la ripresa del trattamento si attesta intorno al 50%[87].

Per quanto riguarda la steroido-dipendenza e la refrattarietà alla terapia ste-roidea, iniximab si è dimostrato più ecace in generale rispetto agli steroidi, soprattutto combinando alte dosi con azatioprina[89]; confrontando gruppi di pazienti in terapia rispettivamente con iniximab, azatioprina o una combina-zione dei due, la remissione libera da steroidi però è stata raggiunta prima (8a settimana) con azatioprina in monoterapia, sebbene sia stata registrata in un numero più alto di pazienti nel gruppo che era in terapia con la combinazione dei due farmaci.

L'ecacia di iniximab nell'indurre la remissione è stata anche messa a con-fronto con la ciclosporina; una metanalisi di concon-fronto tra sei studi di coorte retrospettivi ha dimostrato che non vi sono signicative dierenze tra i due far-maci per quanto riguarda il tasso di colectomia, il tasso di reazioni avverse e le complicanze postoperatorie[90]. In altri studi si è visto che però, a parità di ecacia con ciclosporina, iniximab dimostra un rischio più elevato di eetti avversi.

Adalimumab Adalimumab è un anticorpo anti-TNF totalmente umanizzato in grado di legare con elevata anità e specicità la forma solubile del TNF. La sua struttura è del tutto paragonabile a quella di una IgG1 umana.

È stata dimostrata la sua ecacia nell'induzione e nel mantenimento della remissione in pazienti aetti da RCU e dà buoni risultati anche in casi in cui si sia persa la risposta a Iniximab. Inoltre può essere assunto autonomamente nel sottocute da parte del paziente. La dose standard di induzione è di 160 mg, a cui seguono 80 mg dopo 2 settimane e a seguire 40 mg ogni 2 settimane[82]. L'ecacia di adalimumab nella rettocolite ulcerosa è stata studiata in due gran-di stugran-di randomizzati con controllo in doppio cieco, ULTRA1 e ULTRA2; in entrambi le popolazioni analizzate avevano quadri di malattia da moderata a severa, non responsivi o intolleranti alle terapie convenzionali[91]. In ULTRA1 si è fatto un confronto tra popolazioni alle settimane 0, 2, 4 e 8 settimane; è emerso che alla 8a settimana la remissione clinica era stata raggiunta nel 18,5% dei pazienti in cui era stato somministrato adalimumab ad alte dosi, mentre a dosaggi più bassi non si avevano dierenze sostanziali rispetto al gruppo trattato con il placebo. ULTRA2 invece ha preso in considerazione pazienti che in passa-to erano già stati trattati con anti-TNF (ma non nelle precedenti 8 settimane), e il 50% aetto da pancolite. Anche in questo caso erano prese in considerazione popolazioni trattate con il farmaco o con il placebo alle settimane 0, 2, 4 e 8. La

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remissione clinica a 8 settimane è stata raggiunta nel 16,5% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 9,3% dei pazienti trattati con il placebo, mentre il muco-sal healing è stato riscontrato nel 41,1% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 31,7% dei pazienti trattati con il placebo.

Per quanto riguarda il mantenimento della remissione, sia ULTRA1 che UL-TRA2 hanno dimostrato l'ecacia di adalimumab, con un tasso di remissione a 52 settimane del 17,3% nel gruppo trattato con adalimumab e dell'8,5% nel gruppo trattato con il placebo; la risposta clinica invece è stata registrata nel 30,2% dei pazienti trattati con adalimumab, contro il 18,3% del gruppo trattato con il placebo.

In seguito gli stessi pazienti osservati in questi due studi sono stati inclusi nell'analisi ULTRA3, un'estensione open label dei precedenti: dopo 4 anni di terapia con adalimumab la remissione clinica è stata stimata (con IBDQ, IBD Questionnaire) al 26,3%, il mucosal healing al 27,7%, e il tasso di sospensione dei corticosteroidi al 59,2%. Dopo altri 3 anni, la remissione calcolata con Mayo Score e IBDQ (e quindi rispetto al quadro endoscopico e al quadro clinico) si è attesta rispettivamente al 63,6% e al 59,9%; inoltre gli eetti avversi si sono dimostrati stabili con il passare del tempo, senza che ne fossero segnalati di nuovi[92]. Inoltre si è visto che la scarsa risposta al trattamento correla principalmente con i quadri più gravi di malattia, con alto BMI (o peso > 82 kg) e elevati valori di proteina C reattiva.

Oltre agli studi ULTRA, che costituiscono i principali capisaldi della ricerca clinica su adalimumab, altri autori hanno dimostrato l'ecacia di adalimumab nella prevenzione della colectomia (con un tasso di colectomia a 4-6 mesi di terapia pari a circa il 20-25%, destinato però a crescere nei mesi successivi). L'outcome a lungo termine per i pazienti trattati con adalimumab è stato osser-vato da McDermott et al.[93], valutando ecacia e continuazione del farmaco in un gruppo di pazienti già trattato in precedenza con anti-TNF: dopo due anni il 70% della popolazione aveva interrotto la terapia a causa della perdita di risposta, e questo, come visto per iniximab, si è dimostrato vero soprat-tutto per pazienti che sin da subito avevano dimostrato una scarsa risposta a adalimumab. È necessario notare che la popolazione di quest'ultimo studio era particolarmente ridotta (21 pazienti), e questo purtroppo è un limite riscontra-bile nella maggior parte degli studi eettuati sull'utilizzo di farmaci biologici in RCU.

Una recente metanalisi ha confrontato anche l'ecacia di iniximab e ada-limumab nel determinare il RCU remissione clinica, risposta clinica, mucosal healing, qualità di vita, eetti avversi gravi e interruzione dovuta a eetti

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av-versi alla 8a settimana e alla 52esima settimana, Entrambi i farmaci si sono dimostrati superiori al placebo, e iniximab sembra dare risultati migliori di adalimumab per quanto riguarda l'induzione della remissione, la risposta cli-nica e il mucosal healing alla 8a settimana, mentre alla 52esima settimane le dierenze tra i due farmaci si appianano e la loro ecacia appare essere del tutto paragonabile. Per quanto siano necessarie ulteriori valutazioni, i dati ri-cavati da questa metanalisi risultano incoraggianti e possono essere considerati sucientemente attendibili[94].

Golimumab Golimumab è un anticorpo monoclonale completamente umaniz-zato, del tutto ascrivibile a una immunoglobulina G1 umana allo stesso modo di adalimumab. La sua ecacia è stata ampiamente dimostrata con il trial PURSUIT (Program of Ulcerative Colitis Research Studies Utilizing an Inve-stigational Treatment)[95], che ha osservato l'utilizzo del farmaco in pazienti aetti da rettocolite ulcerosa in cui non era mai stato tentato l'impiego con farmaci antiTNF. Una prima parte dello studio ha confermato l'ecacia del far-maco nell'induzione della remissione, dividendo i pazienti osservati in tre gruppi randomizzati in cui veniva somministrato un placebo oppure golimumab, maa somministrato a un diverso dosaggio alla settimana 0 e alla settimana 2 (400/200 mg, 200/100 mg). Gli obiettivi presi in considerazione sono stati la risposta cli-nica, la remissione clicli-nica, il mucosal healing e le variazioni nell'IBDQ alla sesta settimana, e la somministrazione di golimumab si è dimostrata signicativa-mente più ecace del placebo nel raggiungere i suddetti end-points. Gli eetti avversi sono però stati osservati inmisura maggiore nel gruppo trattato con il farmaco rispetto al gruppo trattato con il placebo, ovvero rispettivamente nel 6,1% e nel 3,0% dei casi, mentre invece il tasso di infezioni si è rivelato maggio-re nel gruppo trattato con il placebo (0,5% di infezioni nel gruppo trattato con vedolizumab e 1,8% nel gruppo trattato con il placebo).

La seconda parte dello studio ha ovviamente preso in considerazione l'e-cacia del farmaco nel mantenimento della remissione, per cui i pazienti trattati nella prima fase con golimumab in cui si era vericata una buona risposta alla terapia sono stati nuovamente randomizzati in gruppi in cui veniva sommini-strato il placebo oppure golimumab ai dosaggi di 50 o 100 mg ogni 4 settimane, per un periodo totale di 52 settimane. I pazienti in cui si era avuta risposta al placebo nel primo trial hanno continuato ad assumere il placebo, mentre i non-responder nello studio di induzione hanno ricevuto la somministrazione di 100 mg di golimumab[96].

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