CAPITOLO 3 MATERIALI E METOD
3.1 Terapia cortisonica
Il trattamento prevede la somministrazione di Metilprednisolone succinato somministrato per via e.v. lenta in 250 cc. di soluzione fisiologica, una volta a settimana per 12 settimane.
La posologia variava in funzione del peso corporeo; oltre i 65kg di peso corporeo veniva somministrata una dose di 1000mg per i primi 4 cicli e di 500 mg per i successivi 8 cicli per un totale di 8 gr in 12
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somministrazioni (dose massima totale). Nei pazienti con peso corporeo ≤ 65kg sono stati somministrati 15mg/kg per le prime 4 settimane, seguiti da 7,5mg/kg per i restanti 8 cicli.
In associazione è stata somministrata terapia con antiH2 o inibitori di pompa protonica (1cp alla sera per tutto il trattamento) e antiacidi al bisogno.
3.2 Radioterapia
Prima di iniziare le procedure radioterapiche, il medico radioterapista valuta il paziente ai fini di evidenziare la presenza di patologie che possano controindicare il trattamento (diabete grave, degenerazioni retiniche) ed allo scopo di informare il paziente sul tipo di trattamento e sugli eventuali effetti collaterali.
Per tutti i pazienti è stato utilizzato un sistema di immobilizzazione personalizzato con maschera termoplastica, modellata sul volto del paziente, che garantisce la riproducibilità del set-up (definita alla TC- Simulatore) per ogni seduta.
La TC di centraggio viene eseguita con il paziente in posizione supina, senza mezzo di contrasto, con distanza tra le slices di 5 mm o 2,5 mm.
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Vengono quindi contornati il CTV, PTV e gli Organi a Rischio (OAR) ed inviati al planning per il calcolo della distribuzione di dose.
Il clinical target volume (CTV) comprende gli spazi retrobulbari bilateralmente, considerando il canto laterale dell’occhio come limite anteriore (comunque oltrepassandolo in caso di grave proptosi in modo da includere tutto il ventre muscolare interessato dalla malattia), il pavimento ed il tetto dell’orbita come limiti rispettivamente craniale e caudale, e come limite posteriore il forame di uscita del nervo ottico dalla cavità orbitaria.
Il planning target volume (PTV), definito come il CTV più un margine che garantisca contro possibili errori legati ai movimenti del paziente o del set-up, prevede un allargamento asimmetrico del margine tra 3 mm e 5 mm (zero mm anteriormente).
La dose somministrata al PTV è di 2000 cGy suddivisa in 10 frazioni giornaliere di 200 cGy ciascuna, per una durata complessiva del trattamento di circa 2 settimane. Il calcolo di distribuzione di dose viene effettuato con elaboratore elettronico sullo studio TC (metodica 3D-CRT); il PTV deve essere compreso nella isodose del 95% con una variazione all’interno del volume di trattamento < 10%.
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Tecnicamente vengono utilizzati 2 campi laterali, con una angolazione del gantry tale da sfruttare la divergenza del fascio limitando l’irradiazione del cristallino controlaterale.
Ogni campo è conformato grazie all’utilizzo di schermature di piombo e, recentemente, impiegando un microcollimatore terziario con lamelle all’isocentro di 5 mm.
Per il trattamento viene utilizzato un Acceleratore Lineare ad alto voltaggio con fotoni ad energia 6 MV.
La valutazione del piano di trattamento prevede l’esecuzione dell’istogramma dose/volume che specifichi, oltre alla distribuzione di dose al PTV, anche la dose ai cristallini (max 2 Gy).
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CAPITOLO 4 RISULTATI
Tutti i pazienti hanno completato il trattamento di radioterapia a fasci esterni ed i 12 cicli di metilprednisolone alle dosi programmate. I due trattamenti sono stati somministrati in tutti i pazienti nei tempi previsti senza interruzioni.
Ai fini della valutazione dei risultati, in accordo con lo specialista endocrinologo ed oculista, abbiamo preso in considerazione i seguenti parametri: lagoftalmo, proposi, diplopia, CAS e motilità oculare.
Il lagoftalmo è stato valutato come presente o assente. Sebbene siano molti i fattori che possono determinarne l’insorgenza (come l’ampiezza della rima palpebrale), la sua presenza è sicuramente indicativa di malattia grave ed invalidante.
La proptosi è stata misurata, per ciascun occhio, con l’esoftalmometro di Hertel, ed è stato utilizzato il valore maggiore tra i due. Determinare il range di normalità della proptosi è molto difficoltoso in quanto il valore è variabile da un individuo all’altro ed
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è molto influenzato da eventuali difetti refrattivi (miopia e ipermetropia). Pochi sono i dati della letteratura in merito, solo nella razza caucasica è stato identificato un valore di riferimento “normale” che è indicato in 20 mm; pertanto la valutazione della risposta si è basata sulla variazione della misura tra la prima visita oculistica e quella in corso di follow-up: una riduzione della proptosi > 2 mm è stata considerata “risposta” al trattamento; se la variazione è compresa nel range +/- 2mm è stata considerata come “malattia stabile”, infine se è stata misurato un aumento di oltre 2 mm lo abbiamo definito come “progressione”.
La diplopia è stata distinta in:
intermittente = presente solo occasionalmente, spesso per lassi di tempo molto brevi nell’arco della giornata;
incostante = sempre presente ma associata a determinate posizioni del bulbo oculare diverse dalla posizione primaria, come quando il paziente guarda in alto o in alto/lateralmente; costante = sempre presente in qualsiasi posizione, compresa la
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Per la valutazione della motilità è stato utilizzato il valore maggiore tra quelli dei diversi assi dei due occhi. Lo schema usato è quello di riferimento del centro endocrinologico di Pisa, ovvero una gradazione da 0 a 3 in cui ciascun numero corrisponde a quanto riportato di seguito:
0 = Motilità normale, con angolo di cicloversione massimo di circa 40° 1 = Motilità lievemente ridotta, con angolo di cicloversione massimo
di circa 35°
2 = Motilità gravemente ridotta, con angolo di cicloversione massimo di circa 25°
3 = Motilità assente.
Il Clinical Activity Score (CAS) è stato valutato sia complessivamente, distinguendo i pazienti con malattia attiva (CAS ≥ 3) da quelli con malattia inattiva (CAS < 3), sia separatamente per i singoli parametri. Dopo un follow up medio di 34 mesi (range 12– 72) abbiamo ottenuto i seguenti risultati.
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Proptosi (Tab. 7): nel complesso una risposta al trattamento è stata osservata in 124/267 pazienti (46.4%); malattia stabile in 119 pazienti (44.6%) e progressione di malattia in 24 pazienti (9%).
Tab. 7 Valutazione della risposta della Proptosi
Pazienti Progressione Stabili (Nessuna risposta) Risposta
267 24 (9%) 119 (44.6%) 124 (46.4%)
Il lagoftalmo (Tab.8) era presente inizialmente in 114/267 pazienti, al followup, 60/114 pazienti (52.6%) non presentavano più tale sintomatologia. In 7 pazienti (4.5%) il lagoftalmo, inizialmente assente si è invece presentato successivamente al trattamento.
Tab. 8 Valutazione della risposta del lagoftalmo al trattamento
Numero iniziale Stabili (Nessuna risposta) Risposta
114 24* (47,4%) 60* (52,6%)
* 11 pazienti sono stati sottoposti a intervento decompressivo successivamente alla radioterapia
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La diplopia (Tab.9), era presente in 193 pazienti (72,3%): 17 pazienti con diplopia intermittente, 95 incostante e 81 costante. Abbiamo valutato le modificazioni in termini di progressione, stabilità, risposta parziale e risposta completa (tab.10).
9/17 pazienti (52.9%) inizialmente con diplopia intermittente sono progrediti verso una forma di diplopia incostante (5 paz) o costante (4 paz). 16/74 pazienti (21.6%) inizialmente asintomatici hanno successivamente sviluppato diplopia intermittente (6 paz), incostante (5 paz) o costante (5 paz). In questo gruppo di 16 pazienti, 7 sono stati sottoposti ad intervento chirurgico di decompressione dopo la radioterapia ed 1 era affetto da pseudotumor. Nei restanti 8 (nessuno dei quali ha sviluppato diplopia in posizione primaria o costante) abbiamo comunque osservato una efficacia del trattamento rappresentata dalla riduzione del CAS, dal miglioramento della motilità oculare, e della proptosi .
In totale la risposta della diplopia (RP + RC) è stata osservata in 99/193 (51.3%) pazienti.
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Tab. 9 Valutazione della risposta della diplopia al trattamento
DIPLOPIA N°iniziale Progressione Stabili (No
risposta) R. Completa R. Parziale RC+RP Intermittente 17 9 (52,9%) 2 (11,8%) 6 (35,3%) --- 6 (35,3%) Incostante 95 8 (8,4%) 39 (41,0%) 35 (36,8%) 13 (13,7%) 48 (50,5%) Costante 81 --- 36 (44,4%) 13 (16,0%) 32 (39,5%) 45 (55,5%) Totale Diplopia 193 15 (7,8%) 77 (39,9%) 54 (28,0%) 45 (23,3%) 99 (51,3%)
Il Clinical Activity Score è passato da valori indicativi di attività a valori inferiori a 3 in 128/181 pazienti (70,7%).
7/86 pazienti (8%) sono invece passati alla fase di malattia attiva dopo il trattamento.
Tab.10 Risposta del CAS al trattamento
CAS Iniziale Risposta in
≥3 (Malattia attiva) 181pz 128pz (70.7%)
Abbiamo poi considerato la variazione di ogni singolo parametro del CAS (Tab. 11). Ciascun parametro risponde al trattamento in percentuale diversa (dal 33.6% al 71.8%), quelli che maggiormente traggono beneficio dal trattamento sono i sintomi legati alla flogosi
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dei tessuti molli (iperemia palpebrale, chemosi ed edema della caruncola).
Tab. 11 Valutazione di alcuni parametri del CAS al trattamento
Iniziali Follow up Risposta
Dolore orbitario spontaneo 64 30 53.1%
Dolore nei movimenti oculari 58 22 62.1%
Iperemia palpebrale 88 36 59.1%
Edema palpebrale 229 152 33.6%
Irritazione congiuntivale 205 146 28.8%
Chemosi 176 50 71.6%
Edema della caruncola 85 24 71.8%
I deficit della motilità oculare (Tab.12) sono stati riscontrati inizialmente in 225 pazienti; il 19.6% dei pazienti ha recuperato completamente la funzionalità dei muscoli extra oculari, mentre il 34.2% ha avuto un miglioramento della motilità in termini di angolo massimo di cicloversione. Nel complesso 121/225 pazienti (53,8%) hanno avuto una risposta alla terapia.
Il gruppo di pazienti con motilità iniziale 1, ha avuto una risposta nel 31,9% dei casi, mentre quelli con motilità iniziale 2 o 3 hanno risposto rispettivamente nel 67,1% e nel 60,0% dei casi. Anche le percentuali
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di progressione di malattia sono più elevate nel primo gruppo (motilità 1) 8/69 pazienti (11.6%).
Un deficit motorio di grado 1-2, si è sviluppato in 11/42 pazienti inizialmente senza deficit della motilità.
Tab. 12 Valutazione della risposta della motilità al trattamento
Motilità Numero iniziale Progressione Stabili (No risposta) Risposta Completa Risposta Parziale RC+RP 1 69 8 (11,6%) 39 (56,5%) 22 (31,9%) --- 22 (31,9%) 2 76 2 (2,6%) 2 (30,3%) 17 (22,4%) 34 (44,7%) 51 (67,1%) 3 80 --- 32 (40,0%) 5 (6,3%) 43 (53,7%) 48 (60,0%)
Tot. Pazienti con Deficit Motorio
225 10 (4,4%) 94 (41,7%) 44 (19,6%) 77 (34,2%) 121 (53,8%)
Le risposte complessive, in funzione del parametro analizzato, sono riassunte in tabella 13. Tutti i parametri hanno una risposta alla terapia di oltre il 50% (la proposi migliora nel 46,4% dei casi). Il valore del CAS risulta essere il parametro che risponde maggiormente al trattamento (70,7% dei casi), mentre lagoftalmo, diplopia e motilità oculare rispondono complessivamente nel 52.6%, 51.3% e 53.8%.
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Tab. 13 Valutazione della risposta globale al trattamento
Parametro Numero iniziale Progressione Stabili (Nessuna risposta) Risposta Parziale Risposta Completa RC + RP Proptosi 267 24 (9%) 119 (44.6%) --- --- 124 (46.4%) Lagoftalmo 114 --- 54 (47,4%) --- --- 60 (52,6%) Diplopia 193 15 (7,8%) 77 (39,9%) 45 (23,3%) 54 (28,0%) 99 (51,3%) CAS≥3 181 --- 53 (29,3%) --- --- 128 (70,7%) Deficit Motilità 225 10 (4,4%) 94 (41,7%) 77 (34,2%) 44 (19,6%) 121 (53,8%)
I risultati sono stati analizzati in funzione dell’ abitudine al fumo, dell’età dei pazienti e del tempo intercorso tra esordio della malattia e inizio della terapia.
Il gruppo dei pazienti fumatori, non mostra sostanziali differenze nelle risposte al trattamento rispetto al gruppo dei non fumatori (Tab. 14).
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Tab. 14 Valutazione della risposta globale al trattamento: Fumatori vs Non Fumatori
Numero iniziale Progressione Stabili (Nessuna risposta) Risposta Parziale Risposta Completa RC + RP Proptosi Fumatori 123 11 (8,9%) 50 (40,6%) --- --- 62 (50,4%) Non Fumatori 144 13 (9,0%) 69 (47,9%) --- --- 62 (43,0%) Lagoftalmo Fumatori 59 --- 30 (50,9%) --- --- 29 (49,1%) Non Fumatori 55 --- 24 (43,6%) --- --- 31 (53,4%) Diplopia Fumatori 95 4 (4,2%) 38 (40,0%) 24 (25,3%) 29 (30,5%) 53 (55,8%) Non Fumatori 98 11 (11,2%) 39 (39,8%) 21 (21,4%) 25 (25,5%) 46 (46,9%) CAS≥3 Fumatori 89 --- 25 (28,1%) --- --- 64 (71,9%) Non Fumatori 92 --- 28 (30,4%) --- --- 64 (69,6%) Deficit Motilità Fumatori 102 7 (6,9%) 40 (39,2%) 38 (37,2%) 17 (16,7%) 55 (53,9%) Non Fumatori 123 3 (2,4%) 54 (43,9%) 39 (31,7%) 27 (22,0%) 66 (53,7%)
I Pazienti sono stati divisi in due gruppi in base alla loro età al momento dell’inizio della radioterapia; in quelli con età > 52 anni la risposta alla terapia risulta migliore per la proptosi ed il lagoftalmo rispettivamente 51.5% e 64.0% rispetto ai pazienti con età ≤ 52 anni nei quali la risposta è del 41.6% e 43.8%.
Nel gruppo più giovane (età ≤52 anni) la risposta della diplopia e della motilità è rispettivamente del 56.1% e del 61.8% vs il gruppo di età maggiore che presenta valori del 47.1% e 47.0% (Tab. 15)
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Tab. 15 Valutazione della risposta globale al trattamento: Età ≤52 vs Età >52 Numero iniziale Progressione Stabili (Nessuna risposta) Risposta Parziale Risposta Completa RC + RP Proptosi Età ≤52 137 17 (12,4%) 63 (46,0%) --- --- 57 (41,6%) Età >52 130 7 (5,4%) 56 (43, 0%) --- --- 67 (51,5%) Lagoftalmo Età ≤52 64 --- 36 (56,2%) --- --- 28 (43,8%) Età >52 50 --- 18 (36%) --- --- 32 (64,0%) Diplopia Età ≤52 91 8 (8,8%) 32 (35,2%) 19 (20,9%) 32 (35,2%) 51 (56,1%) Età >52 102 7 (6,9%) 45 (44,1%) 26 (25,5%) 22 (21,6%) 48 (47,1%) CAS≥3 Età ≤52 86 --- 24 (27,9%) --- --- 62 (72,1%) Età >52 95 --- 29 (30,5%) --- --- 66 (69,5%) Deficit Motilità Età ≤52 102 6 (5,9%) 33 (32,3%) 35 (34,3%) 28 (27,5%) 63 (61,8%) Età >52 123 4 (3,3%) 61 (49,6%) 42 (34,1%) 16 (13,0%) 58 (47,0%)
Il tempo di esordio dell’ OB era noto in 220/267 pazienti, abbiamo quindi analizzato la risposta alla terapia in questo gruppo di pazienti in funzione del tempo intercorso tra esordio dell’OB e l’inizio della radioterapia (gruppo A < 18 mesi vs gruppo B ≥ 18 mesi).
Il gruppo A ha percentuali di risposta al trattamento, costantemente superiori a quelle del gruppo B (Tab. 16); in particolare la percentuale di risposta del lagoftalmo è del 56.4% nel gruppo A vs il 36.1% nel gruppo B. Anche le percentuali di risposta del CAS e della motilità sono nettamente maggiori nel gruppo A (78.6% e 56.4%) rispetto al gruppo B (63.5% e 47,4%).
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Tab. 16 Valutazione della risposta globale al trattamento (220pz valutabili) Gruppo A (tempo esordio-terapia <18 mesi)
Vs
Gruppo B (tempo esordio-terapia ≥18 mesi)
Parametro Numero iniziale Progressione Stabili (Nessuna risposta) Risposta Parziale Risposta Completa RC + RP Proptosi Gruppo A 117 9 (7,7%) 51 (43,6%) --- --- 57 (48,7%) Gruppo B 103 11 (10,7%) 50 (48,5%) --- --- 42 (40,8%) Lagoftalmo Gruppo A 55 --- 24 (43,6%) --- --- 31 (56,4%) Gruppo B 36 --- 23 (63,9%) --- --- 13 (36,1%) Diplopia Gruppo A 96 9 (9,4%) 39 (40,6%) 21 (21,8%) 27 (28,1%) 48 (50,0%) Gruppo B 67 8 (11,9%) 26 (38,8%) 15 (22,4%) 18 (26,9%) 33 (49,2%) CAS≥3 Gruppo A 84 --- 18 (21,4%) --- --- 66 (78,6%) Gruppo B 63 --- 23 (36,5%) --- --- 40 (63,5%) Deficit Motilità Gruppo A 110 5 (4,5%) 43 (39,1%) 43 (39,1%) 19 (17,3%) 62 (56,4%) Gruppo B 78 5 (6,4%) 36 (46,2%) 19 (24,3%) 18 (23,1%) 37 (47,4%) Tossicità
La tossicità acuta è esclusivamente rappresentata da temporanea irritazione congiuntivale (o da un suo incremento qualora già presente) che ha colpito meno del 10% dei pazienti e che non ha mai richiesto trattamenti topici specifici o la sospensione del trattamento Per quanto riguarda la tossicità tardiva non è stata riscontrata nessuna patologia retinica di nuova insorgenza e nessun caso di patologia neoplastica (nella regione del testa-collo) da correlare alla radioterapia.
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In 29 pazienti la cataratta era già presente al momento della diagnosi e 15 di loro sono stati poi sottoposti a facoemulsificazione.
Cataratta di nuova insorgenza è stata diagnosticata in 7 pazienti (età media 63.2 anni). Solo in un paziente giovane (30 anni) si è riscontrata opacità del polo posteriore del cristallino.
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DISCUSSIONE
L’OB è una malattia, ad eziologia ancora non del tutto chiara, che nelle sue forme gravi è altamente invalidante a causa della compromissione di funzioni estremamente importanti quali la visione binoculare e l’acuità visiva oltre che alla modificazione della facies del paziente.
La chirurgia e la radioterapia, associate alla somministrazione di glucocorticoidi, svolgono un ruolo importante nella cura e nella palliazione dei sintomi in questo tipo di patologia, ma nessuna delle due è in grado di garantire la completa guarigione.
L’OB è caratterizzata da una coorte di sintomi che possono presentarsi con combinazioni diverse da paziente a paziente rendendo difficoltosa la valutazione della risposta al trattamento e soprattutto difficile un confronto tra i diversi studi, anche se oggi sono sempre più spesso utilizzate modalità di misurazione della gravità di malattia standardizzate (Clinical Activity Score).
Nella maggior parte degli Studi di radioterapia nella OB, le percentuali di risposta complessiva sono tra il 50% ed il 60% sull’insieme dei sintomi.
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Nella nostra casistica abbiamo voluto esaminare la risposta al trattamento di quelli che sono i sintomi che più compromettono la qualità di vita del Paziente (lagoftalmo, diplopia e motilità oculare) ed il valore del CAS.
Abbiamo deciso inoltre di limitare l’analisi dei risultati al solo gruppo di pazienti che avevano un follow-up minimo di 12 mesi; ciò per meglio valutare la risposta alla radioterapia.
La proptosi è il valore apparentemente più significativo di malattia, ma che meno si presta ai fini della valutazione della risposta a causa della mancanza di un range di “normalità”; comunque una riduzione significativa (> 2mm) si è avuta nel 46.4% dei casi. Una riduzione di pochi millimetri della proptosi è in grado di alleviare tutta una serie di sintomi ad essa collegati.
Un miglioramento della diplopia e del lagoftalmo si è verificato rispettivamente nel 52.6% e nel 51.3% dei pazienti.
La motilità oculare è migliorata principalmente nei casi in cui questa era inizialmente più grave: il deficit completo (occhio immobile) è regredito nel 60,0% dei casi, il deficit grave (angolo massimo di ciclo versione di 25°) è regredito nel 67,1% dei pazienti mentre il deficit
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leggero (angolo massimo di ciclo versione di 35°) si è risolto nel 31,9%.
I pazienti con CAS ≥ 3 (malattia attiva) passano, dopo la radioterapia, ad un valore < 3 (malattia inattiva) in più del 70% dei casi.
Nella storia naturale della OB si verifica una riduzione spontanea del CAS fino al passaggio dalla forma attiva a quella inattiva nella maggior parte dei casi; è pertanto difficile stabilire quanto di questo risultato sia attribuibile al trattamento e quanto all’ evoluzione naturale di malattia. Sicuramente l’azione antiflogistica della radioterapia sui tessuti molli, ha contribuito alla riduzione del CAS probabilmente accelerando il passaggio dalla fase attiva a quella inattiva.
L’abitudine al fumo, pur rappresentando un fattore di rischio importante ed accertato nello sviluppo dell’OB, non influenza il tasso di risposta al trattamento.
E’ invece importate che la radioterapia venga effettuata entro un intervallo di tempo, dall’esordio dei sintomi, almeno di 18 mesi.
I nostri dati dimostrano infatti come la percentuale di risposta sia globalmente superiore (10% - 20% in funzione del sintomo considerato) nei pazienti trattati più precocemente.
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L’età dei pazienti influisce sulla risposta al trattamento in modo diverso a seconda del parametro considerato. Nei pazienti con età ≤52 anni la maggiore risposta si ha sulla diplopia e sul deficit motorio. Nei Pazienti con età >52 anni risponde meglio la proptosi ed il lagoftalmo. Questi risultati sono forse collegati alle alterazioni dovute all’invecchiamento dei tessuti che si traducono in una minor capacità di recupero funzionale dei muscoli extraoculari ed una riduzione volumetrica del tessuto adiposo retrobulbare.
Nella nostra casistica non si sono verificate tossicità acute o tardive di rilievo né casi di neoplasie radioindotte a livello del distretto cervico- facciale.
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CONCLUSIONI
La radioterapia, associata alla somministrazione di corticosteroidi, riveste un ruolo importante nel trattamento dell’OB pur non garantendo la completa regressione dell’insieme di sintomi presentati dal paziente.
Una risposta, se pur non completa al trattamento, è comunque in grado di garantire al paziente una qualità di vita accettabile senza il rischio di tossicità acuta o tardiva.
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