6. Terapia
6.2 Terapia endoscopica
Il trattamento e la prognosi dell’EAC dipendono in gran parte dallo stadio al momento della diagnosi. Mentre gli EEC, definiti come malattie limitate alla mucosa (m) e in alcuni casi estesi alla sottomucosa superficiale (sm1), rappresentano il 20% per tutti i casi di EAC, la maggior parte dei pazienti sintomatici si presenta in uno stadio avanzato. L'esofagectomia era ed è attualmente il trattamento di scelta nei pazienti con carcinoma avanzato, che non rientra all’interno dei parametri dell’EEC, o con tumori con evidenza di invasione linfo-vascolare che non sono quindi candidabili alla gestione endoscopica 153. Storicamente, l'esofagectomia radicale è stata la colonna portante anche del trattamento per gli EEC. Anche se i vantaggi dell'esofagectomia sono molti, tra cui il trattamento definitivo senza necessità di sorveglianza endoscopica, una stadiazione patologica precisa dovuta alla completa resezione del tumore e dei linfonodi colpiti e alti tassi di sopravvivenza libera da tumore, questa procedura però è anche associata ad una significativa morbilità correlata al trattamento e mortalità intraoperatoria complessiva del 2%, anche nei centri ad alto volume 154,155. Con il sempre maggiore rilevamento di EAC in stadi iniziali e i progressi nelle tecniche endoscopiche, il paradigma di trattamento dell’EEC si è spostato verso le terapie endoscopiche. Queste tecniche infatti, garantiscono risultati simili a quelli ottenibili con l’esofagectomia in termini di sopravvivenza 156,157, con un ridotto rischio di mortalità procedurale, stimata allo 0,2%, attribuita in gran parte a morbilità preesistenti piuttosto che a complicazioni correlate al trattamento e associata a un tasso di complicanze dell’1-8% (perforazione, sanguinamento, stenosi ed odinofagia) 153. Questi rischi sono gravi e più frequenti a seguito di esofagectomia, tuttavia, il tasso di recidiva è più alto nei pazienti trattati con resezione endoscopica (ER, Endoscopic Resection), pertanto sono necessarie procedure di follow-up obbligatorie 158. Per l'EEC la terapia endoscopica è preferita rispetto all'esofagectomia o alla sorveglianza endoscopica secondo le attuali linee guida 2,3,132.
Le terapie endoscopiche disponibili si possono dividere in due categorie: le tecniche propriamente resettive (1.), che permettono di ottenere simultaneamente una resezione terapeutica e una stadiazione accurata grazie al campione di tessuto ottenuto e le tecniche ablative (2.), che invece non forniscono
36 campioni istologici in quanto vanno a distruggere completamente la mucosa bersaglio mediante applicazione di calore (ad es. ablazione con radiofrequenza) o congelamento (ad es. crioterapia). Le terapie ablative non sono adatte per il trattamento di lesioni in rilievo o nodulari, in virtù della loro inferiore profondità di penetrazione. Dopo la resezione endoscopica di EEC, il rischio di carcinoma ricorrente a causa di displasia residua nel BE rimanente può raggiungere il 30% 159. Pertanto, le terapie ablative sono un passo fondamentale nella gestione dell’EEC, per andare ad eradicare il tessuto displastico o neoplastico piatto e gli stati precursori come il BE. La terapia ablativa post-resezione del tessuto displastico rimanente è raccomandata nei soggetti con campioni istologici ottenuti con EMR che dimostrano il HGD o IMC 2.
1. Resezione endoscopica (RE):
a. Resezione mucosa endoscopica (EMR, Endoscopic Mucosal Resection)
b. Dissezione sottomucosa endoscopica (ESD, Endoscopic Submucosal Dissection) 2. Terapie ablative:
a. Crioablazione
b. Elettrocoagulazione multipolare (MPEC, MultiPolar ElectroCoagulation) c. Coagulazione con argon plasma (APC, Argon Plasma Coagulation) d. Terapia fotodinamica (PDT, Photo Dynamic Therapy)
e. Ablazione con radiofrequenze (RFA, Radio Frequency Ablation)
1a: Resezione mucosa endoscopica (EMR)
L’EMR è la tecnica preferita per la gestione delle lesioni nodulari nel contesto di un BE 153. I due approcci di EMR più comuni includono EMR con cappuccio (EMR-C) e EMR con dispositivo di legatura (EMR-L). Per entrambi sono stati riportati analoga efficacia e basso tasso di complicanze 160. La EMR-C prevede l’utilizzo di un cappuccio di plastica trasparente appositamente sviluppato e fissato all'estremità dell'endoscopio. Successivamente verrà eseguita una iniezione sottomucosa, di solito con una soluzione salina o con adrenalina; tuttavia, prima di questa iniezione è consigliata la marcatura preliminare dei bordi della lesione con elettrocauterizzazione usando la punta di un’ansa diatermica, poiché l'iniezione sottomucosa spesso rende difficile l’identificazione dei bordi della lesione neoplastica in seguito. Dopo questa iniezione al di sotto della lesione target, la lesione viene aspirata nel cappuccio e resecata con l’ansa diatermica che è stata precedentemente caricata su una scanalatura appositamente progettata sul bordo inferiore del cappuccio. La EMR-L invece prevede che la lesione target venga aspirata nel cilindro del dispositivo di
37 legatura e venga quindi rilasciato un elastico, andando a creare uno pseudopolipo che presenta l'elastico alla base. Dopo questo, l'endoscopio viene ritirato per rimuovere il cilindro. Successivamente, l'endoscopio viene reintrodotto e lo pseudopolipo viene resecato al di sotto dell’elastico con un’ansa diatermica.
Il principale svantaggio della EMR-C sembra essere che solo piccole lesioni con un diametro <20mm possano essere asportate in blocco con margini liberi da tumore. Le lesioni ulcerate spesso presentano fibrosi, che rende la sottomucosa adesa alla lamina muscolare propria, causando spesso un fallimento nel sollevamento della lesione. In questi casi, l’EMR-C non è consigliabile, o dovrebbe essere eseguito solo con molta cautela. Le lesioni più grandi possono di solito essere resecate completamente andando ad asportare la lesione in maniera frammentaria, pezzo per pezzo. Questo metodo però sembra essere associato a un più alto tasso di recidiva, probabilmente a causa di piccoli residui neoplastici derivanti da una insufficiente sovrapposizione delle aree resecate. Inoltre, c’è un maggior rischio di perforazione 161.
1b: Dissezione sottomucosa endoscopica (ESD)
A differenza dell'EMR, dove è necessaria una resezione frammentaria per lesioni più grandi, l'ESD consente una resezione in blocco delle lesioni, indipendentemente dalla dimensione della lesione, che può estendersi anche più di 10 cm. Tuttavia, la formazione di stenosi è più comune quando la resezione coinvolge più della metà della circonferenza dell'esofago 162. Rispetto all'EMR, l'ESD richiede più tempo, con più alti tassi di complicanze tra cui sanguinamento e perforazione 163.
Nell’esecuzione di questa tecnica, per prima cosa si devono individuare e contrassegnare i bordi della lesione neoplastica con un’ansa diatermica. Successivamente, la lesione viene sollevata dallo strato muscolare mediante l'iniezione sottomucosa di una soluzione salina isotonica, di acido ialuronico o di soluzione salina ipertonica con adrenalina. A questo punto la mucosa che circonda la lesione viene tagliata circonferenzialmente subito al di fuori dell’area precedentemente contrassegnata. Infine, il tessuto connettivo sottomucoso viene dissecato, avendo cura di coagulare i vasi visibili per prevenire il sanguinamento 161.
L'ESD è considerata nella gestione delle lesioni neoplastiche >15 mm, nelle lesioni con sollevamento insufficiente e nelle lesioni a rischio di invasione sottomucosa. In una recente meta-analisi eseguita su otto studi comparativi tra ESD ed EMR per l’EEC, l'ESD ha raggiunto un più alto tasso di resezione completa (92,7 rispetto al 52,7%) e una minore frequenza di recidiva locale del tumore (0,3 contro 11,5%) 153.
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2a: Crioablazione
La crioablazione produce lesioni tissutali mediante un raffreddamento rapido e intenso, seguito da un lento scongelamento. Questo meccanismo induce un processo infiammatorio ed apoptotico con successiva necrosi degli strati superficiali esofagei. Sono disponibili tre diversi agenti criogeni, che sono l’anidride carbonica, l’azoto liquido e l’ossido di azoto 153. Il vantaggio della crioterapia risiede nella sua tecnica semplice e nel suo eccellente profilo di sicurezza. Vari piccoli gli studi hanno dimostrato un beneficio con questa terapia, in particolare con i pazienti esclusi dalla chirurgia o che hanno fallito altri trattamenti endoscopici, infatti questa terapia è stata più comunemente utilizzata per la palliazione o il salvataggio piuttosto che come opzione terapeutica primaria 164,165. Al contrario delle altre terapie ablative, la crioterapia può essere utilizzata sia per il BE piatto che nodulare. Ciò è particolarmente utile in un contesto palliativo in cui l'obiettivo del trattamento riguarda il sollievo dai sintomi (disfagia) piuttosto che la diagnosi (EMR per il tessuto nodulare). In un recente studio condotto da Schölvinck et al. 166, è stato utilizzato un nuovo sistema di crioterapia a palloncino intracanalare (TTS, Through The Scope) con ottimi risultati, che arrivano al 100% di rigenerazione squamosa se l’ablazione è eseguita per 10 secondi. Anche il profilo di efficacia del trattamento è risultato ottimale 167, tanto da rendere tale tecnica molto interessante per il futuro del trattamento dell’EB.
2b: Elettrocoagulazione multipolare (MPEC)
L'elettrocoagulazione multipolare è stata una delle prime tecniche utilizzate nell'ablazione dell'esofago di Barrett. Gli esiti di questo trattamento di eradicazione in pazienti con NDBE hanno raggiunto un tasso di risposta del 78-88% dopo una media di 2,9-3,5 sessioni di ablazione. Altri studi riportavano tassi di risposta simili, del 75%. Questo approccio è attualmente poco usato, in quanto limitato dalla sua capacità di trattare solo una piccola quantità di mucosa alla volta, richiedendo più procedure 168.
2c: Coagulazione con argon plasma (APC)
L'APC è una tecnica basata sull’utilizzo di un catetere che eroga energia termica mediante l’argon plasma ionizzato senza la necessità di un contatto tra l’area di tessuto target e la sonda e che causa lesioni termiche focali sulla mucosa. Il grado delle lesioni effettuate è modulato dalla tensione, dal flusso di gas e dalla pressione dalla sonda 169. Studi su questa terapia endoscopica hanno riportato tassi di successo del 66-100% per l'eradicazione completa del BE e tassi di recidiva del 3-11%. Il rischio di metaplasia intestinale
39 sepolta (BIM, Buried Intestinal Metaplasia) è stato riportato in oltre il 30% dei casi, che è più alto rispetto a quello di altre terapie ablative 153,168. Le principali complicanze associate all’APC sono il dolore e la disfagia, sebbene ci sia un rischio di stenosi in una percentuale compresa tra il 5% e il 10% 164. Questa tecnica è limitata dal suo campo di applicazione ristretto e non uniforme rispetto all'RFA, motivo per cui è usato sempre meno frequentemente. La presenza di un ispessimento mucoso o di noduli si tradurrà in esiti meno efficaci. In questi casi l'EMR sarebbe infatti una tecnica più appropriata. L’APC può essere usata a completamento del trattamento con EMR, tramite una sua applicazione ai bordi della lesione resecata mediante EMR 153,169.
2d: Terapia fotodinamica (PDT)
La PDT richiede la somministrazione sistemica di un agente fotosensibilizzante che si accumula nella mucosa anormale e successivamente viene attivato, all’interno del lume esofageo, dall'esposizione ad una luce di una lunghezza d’onda appropriata. Questa attivazione risulta in un danno alle cellule esposte attraverso la formazione di radicali liberi dell'ossigeno (ROS, Reactive Oxygen Species) 153. Il farmaco può essere somministrato per via endovenosa due giorni prima del trattamento per consentire un'adeguata distribuzione del farmaco al momento della fotoradiazione, oppure possono essere utilizzati agenti orali (come l’acido 5-aminolevulinico o il porfimer sodico) somministrati al paziente il giorno stesso del trattamento. In quest’ultimo caso però, la PDT è stata associata a dolore significativo durante la fotoradiazione e ad instabilità vascolare dopo l'ingestione di farmaci 169. Un limite importante di questa tecnica ablativa riguarda il suo elevato costo rispetto, ad esempio, alla APC 170. Altre limitazioni della PDT includono un alto tasso di stenosi e una fotosensibilità cutanea persistente per 4-6 settimane dopo la somministrazione del farmaco 169. Il suo uso è diminuito a seguito dello sviluppo della RFA e ora viene usato raramente 171.
2e: Ablazione con radiofrequenze (RFA)
L'RFA è una tecnica che prevede l'applicazione di energia termica su zone target mediante l’utilizzo di un catetere a palloncino per il trattamento circonferenziale oppure di un catetere intracanalare (TTS) o di un catetere apposto sulla punta dell'endoscopio (OTS, Over The Scope) per l'ablazione segmentale del tessuto sotto visualizzazione diretta. Le differenti dimensioni di questi cateteri permettono un’ablazione adeguata alle dimensioni della lesione. Su questi dispositivi sono disposti elettrodi positivi e negativi regolarmente distanziati che coprono la loro superficie. L'elettricità viaggia attraverso il tessuto tra i poli
40 positivi e negativi disposti in maniera alternata lungo le matrici di elettrodi del dispositivo per RFA nell'intervallo di radiofrequenza da 450 a 500 kHz. Questa corrente genera energia termica all'interno del tessuto a diretto contatto con l'elettrodo a radiofrequenza, con conseguente necrosi coagulativa del tessuto bersaglio. Poiché la spaziatura e la geometria degli elettrodi sul dispositivo per RFA sono preimpostati e la quantità di energia termica fornita ai tessuti e il tempo di esposizione alla stessa sono automatizzati, si elimina la variabilità operatore-dipendente e si ottiene una profondità di lesione uniforme. Nel trattamento delle condizioni patologiche della mucosa esofagea, la dosimetria è progettata per fornire una profondità di ablazione che raggiunga la muscularis mucosae (700-800 μm di profondità). L’RFA ha dimostrato di essere sicuro ed efficace nella gestione degli stati precursori displastici, tanto da essere raccomandata come opzione terapeutica di prima scelta per le lesioni displastiche o IMC non nodulari dalle più importanti linee guida 2,3,132. È generalmente consigliato, inoltre, un trattamento con RFA a seguito di ER per ridurre il rischio di neoplasie metacrone 153,155,172. L’esposizione di questa tecnica verrà approfondita maggiormente in seguito.