Il melanoma è uno dei tumori più aggressivi e resistenti al trattamento
terapeutico, soprattutto per la propensione alla metastatizzazione, con un tasso di mortalità del 20%. Nello stadio iniziale la patologia può essere trattata efficacemente con la chirurgia, in quanto risulta altamente resistente alle convenzionali terapie.
5.1 INIBITORI BRAF
Lo studio del melanoma, incentrato sull’oncogene BRAF, ha portato allo sviluppo di farmaci che agiscono inibendo la crescita delle cellule mutate. Alcuni farmaci, biodisponibili per via orale, come vemurafenib e dadrafenib, sono riusciti a ridurre la progressione della patologia, agli stadi II e III , aumentando la prospettiva di vita dei pazienti, sostituendo il trattamento, risultato fallimentare, con i classici chemioterapici, andando ad agire sulle vie di segnalazione principali MAPK e PI3K-AKT-mTOR, con bersagli di diverse componenti di queste vie.
Vemurafenib, farmaco con azione selettiva sulla mutazione BRAFV600E, e inattivo su mutazioni wild-type, risultando quindi inefficace se somministrato come unico farmaco. La combinazione di vemurafenib con farmaci per il trattamento di disturbi metabolici, come la fenformina, farmaci biguanidici per il trattamento del diabete, inibitori di proteina chinasi attivata da AMP, causa un aumento dei rapporti AMP/ATP e inibizione di m-TOR dipendente da AMPK, inducendo l’apoptosi.
5.2 IMMUNO-TERAPIA
Terapia emergente nel trattamento del melanoma, l’immuno-terapia ha come bersaglio farmacologico gli inibitori del controllo del sistema immunitario. Infatti, nel melanoma risulta alterata la regolazione delle cellule T, attraverso l’interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2 del recettore PD-1 (proteina per morte programmata 1), che limita l’attività citosolica delle cellule T, e risulta molto espresso nelle cellule di melanoma. PD-1 risulta quindi essere un bersaglio farmacologico, in quanto se bloccato determina la riattivazione delle cellule T, rigenerando la loro attività antitumorale, rafforzata dalla presenza del
cellule natural killer, linfociti particolarmente importanti nel riconoscimento e distruzione di cellule tumorali e infettate da virus.
Nivolumab e pembrolizumab, anticorpi monoclonali IgG4, agiscono
impedendo il legame di PD-1 con i suoli ligandi nel microambiente tumorale, dove a causa della iperattivazione MAPK, si ha la sovraespressione dei ligandi deprimendo l’attività delle cellule T, promuovendo la progressione tumorale. Questa terapia risulta efficace anche nel caso di melanoma metastatico non associato a mutazioni BRAF, rendendo il percorso attivato da PD-1bersaglio farmacologico centrale.
5.3 INIBITORI mTOR
mTOR, serina-treonina chinasi, regola la crescita, la proliferazione e la motilità cellulare attraverso l’attivazione della via di segnalazione PI3K-AKT (vedere 2.3) centrale nel melanoma.
Temsirolismum, everolismum e AP-23573, agiscono inibendo mTOR, in modo da bloccare l’attivazione di AKT, chinasi serina-treonina-dipendente, che modula l’angiogenesi, la sintesi proteica e la proliferazione delle cellule tumorali.
5.4 DI-2-PIRIDILCHETONE-TIOSEMICARBAZONE
I tumori richiedono un maggior apporto della quantità di rame e ferro, per aumentare la velocità di crescita e proliferazione, rispetto alle cellule normali, rendendo tali ioni un bersaglio farmacologico.
Infatti, di-2-piridilchetone-tiosemicarbazone e derivati (serie DpT) agiscono, attraverso reazioni di ossido-riduzione, formando complessi di rame e ferro che generano specie reattive per l’ossigeno (ROS). I farmaci della serie DpT
riescono inoltre ad agire inibendo le diverse vie di segnalazione chiave nel melanoma, MAPK, PI3K e EMT.
La diminuzione della quantità di ferro è stata associata alla diminuzione della metastatizzazione, attraverso l’induzione dell’espressione della proteina soppressoria delle metastasi, NDRG1 (N-MYC Downstream Regulated 1) che regola negativamente N-MYC, proteina pro-metastasi.
diversi aspetti della progressione e metastatizzazione della patologia. 5.5 METFORMINA
La metformina è un farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2 della
famiglia delle biguanidi, la cui azione porta alla riduzione della gluconeogenesi e l’aumento dell'utilizzo del glucosio a livello periferico.
Nel microambiente tumorale si ha l’iperacidificazione, dovuta alla
fosforilazione ossidativa (OXPHOS), all’idrolisi di ATP e all’acidosi lattica, che promuove il processo EMT. L’acidosi lattica è causata dall'accumulo di acido lattico, infatti le cellule producono lattato utilizzando glucosio, per produrre energia in assenza di ossigeno, che risulta insufficiente. L’acidosi nell’ambiente tumorale risulta essere una delle caratteristiche del melanoma associato alla ridotta prognosi del paziente, in quanto causa resistenza ai farmaci chemioterapici, che spesso sono basi deboli e per questo risultano inattivati da un ambiente acido, e soppressione delle cellule natural killer e linfociti, importanti nella attività di distruzione delle cellule tumorali. La categoria delle biguanidi, come la metformina, possiede attività
antitumorale attraverso l’inibizione della catena respiratoria mitocondriale e il rispristino delle concentrazioni di N-caderina e E-caderina nelle cellule acide del melanoma, inibendo EMT. Inoltre la metformina ripristina e stimola l’attivazione di AMPK (A proteina chinasi MP-attivata), nelle cellule acide BRAF mutate, e promuove l’espressione di GLUT1 e 3, trasportatori del glucosio, LDHA (lattato deidrogenasi A) e PKM2 (piruvato chinasi M2) mentre inibisce la PGC-1α, principale regolatore della biogenesi
mitocondriale.
Nella terapia del melanoma vengono associati farmaci inibitori della mutazione BRAF (vedere 5.1) e metformina, e altre biguanidi, che inibendo AMPK, aumenta i rapporti AMP/ATP e inibisce m-TOR dipendente da AMPK, inducendo l’apoptosi.
5.6 RADIOTERAPIA
Il melanoma risulta insensibile alle radiazioni ionizzanti, principale causa della morte cellulare nella radioterapia, ma vengono somministrate per ridurre il
chirurgica.
Attraverso la somministrazione di radiazioni ionizzanti, è stato riscontrata una variazione di contenuto di metaboliti nelle cellule B16 (linea cellulare di melanoma), soprattutto la quantità di glicina. La glicina reagisce con 5,10- metilentetraidrofolato, attraverso la glicina idrossimetiltransferasi, generando serina e acido tetraidrofolico, importante coenzima nel processo di sintesi del DNA, suggerendo che la tolleranza alle radiazioni ionizzanti delle cellule B16 derivi da un aumento della riparazione dei danni al DNA.
CONCLUSIONI
Il melanoma metastatico è una rete complessa di mutazioni e vie di
segnalazione, correlate tra loro, scatenate da diversi fattori ambientali e spesso associate all’esposizione alle radiazioni UV del sole.
I diversi driver nel processo della genesi del melanoma risultano ancora oggetto di studio, a causa delle molte interazioni inter e intracellulari delle cellule tumorali, che portano le cellule tumorali ad un rapido adattamento alle modifiche metaboliche.
Risulta quindi complessa la comprensione della patologia portando ad una scarsa prognosi del paziente, un alto tasso di mortalità associato a 2 anni di sopravvivenza, causata soprattutto dall’alta capacità di metastatizzazione
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