10. REZULTATAI
10.1 Tiriamųjų charakteristika
Tiriamųjų grupę sudarė 81 žmogus: vyrų 50 (61,7 proc.), moterų 31 (38,3 proc.). Tiriamųjų amžiaus vid. 62,5 (10,6) m., min. – 34 m., maks. – 84 m. Gaubtinės žarnos vėžiu sirgo 43 (53,1 proc.) pacientai, tiesiosios žarnos vėžiu – 38 (46,91 proc.).
10.2 Demografinių, mitybos bei gyvenimo būdo ypatumų sąsajos su GTŽV metastazių nustatymu sritiniuose limfmazgiuose
10.2.1 Demografinių ypatumų sąsajos
Pacientų su neišplitusia į sritinius limfmazgius liga grupėje daugiau buvo vyrų (56,6 proc.) nei moterų (43,4 proc.) (5 lentelė). N1-2 grupėje taip pat daugiau buvo vyrų. Tačiau šis ryšys nėra statistiškai reikšmingas.
5 lentelė. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į lytį Lytis Metastazės sritiniuose limfmazgiuose Vyras Moteris p N0 (n=53, 100 proc.) 30 (56,6) 23 (43,4) 0,337* N1-2 (n=25, 100 proc.) 17 (68) 8 (32) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
Vertinant šeiminės padėties sąsajas su ligos išplitimu pastebėta, kad N0 grupėje daugiau buvo ne vienišų (67 proc.) nei vienišų (6 lentelė). Tačiau šis ryšys nėra statistiškai reikšmingas.
21 6 lentelė. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į šeiminę padėtį
Šeiminė padėtis Metastazės sritiniuose limfmazgiuose Ne vienišas n (proc.) Vienišas n (proc.) p N0 (n=52, 100 proc.) 35 (67,3) 17 (32,7) 0,435* N1-2 (n=25, 100 proc.) 19 (76) 6 (24) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
10.2.2 Mitybos ypatumų sąsajos
Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į žuvies vartojimą, pateiktas 7 lentelėje.
7 lentelė. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į žuvies vartojimą Žuvies vartojimas Metastazės sritiniuose limfmazgiuose Nevartoja n (proc.) Vartoja n (proc.) p N0 (n=48, 100 proc.) 3 (6,2) 45 (93,8) 0,023* N1-2 (n=24, 100 proc.) 6 (25) 18 (75) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
Žuvį vartojo 88 proc. pacientų. Neišplitęs į sritinius limfmazgius GTŽV statistiškai reikšmingai dažniau nustatytas vartojantiems žuvį (94 proc.), nei nevartojantiems (6 proc.).
Logistinė regresinė analizė parodė, kad nevartojantiems žuvies pacientams yra 5 kartus didesnė tikimybė, kad bus nustatyta į sritinius limfmazgius išplitusi liga (8 lentelė).
8 lentelė. Į sritinius limfmazgius išplitusio GTŽV prognozavimas, atsižvelgiant į žuvies nevartojimą
Metastazės sritiniuose limfmazgiuose
β GS 95 proc. PI p
N1-2 1,609 5 1,13–22,18 0,034**
22 10.2.3 Gyvenimo būdo ypatumų sąsajos
77 proc., tiriamųjų nurodė, kad vartoja alkoholį, neatsižvelgiant į alkoholio vartojimo dažnumą. Tačiau alkoholio vartojimo reikšmė GTŽV metastazavimui į sritinius limfmazgius nenustatyta (p=0,664) (9 lentelė).
9 lentelė. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į alkoholio vartojimą Alkoholio vartojimas Metastazės sritiniuose limfmazgiuose Nevartoja n (proc.) Vartoja n (proc.) p N0 (n=49, 100 proc.) 12 (24,5) 37 (75,5) 0,664* N1-2 (n=25, 100 proc.) 5 (20) 20 (80) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
61 proc., tiriamųjų KMI ≤30 (kg/m2), tačiau KMI reikšmė GTŽV metastazavimui į sritinius limfmazgius nenustatyta (p=0,897) (10 lentelė).
10 lentelė. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į kūno masės indeksą KMI (kg/m2) Metastazės sritiniuose limfmazgiuose ≤30 n (proc.) >30 n (proc.) p N0 (n=47, 100 proc.) 32 (68,1) 15 (31,9) 0,897* N1-2 (n=30, 100 proc.) 20 (66,7) 10 (33,3) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga; KMI – kūno masės indeksas.
78 proc., tiriamųjų nurodė, kad per parą sėdi mažiau nei 7 h. Tačiau sėdėjimo trukmės reikšmė GTŽV metastazavimui į sritinius limfmazgius nenustatyta (p=0, 164) (11 lentelė).
Pastaba: β – logistinės regresijos koeficientas; GS-galimybių santykis; PI – pasikliautinas intervalas; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga.
23 11 lentelė. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į laiką
praleistą sėdint
Laikas praleistas sėdint (h) Metastazės sritiniuose limfmazgiuose < 7 n (proc.) ≥7 n (proc.) p N0 (n=50, 100 proc.) 35 (83,3) 7 (16,7) 0,164* N1-2 (n=14, 100 proc.) 15 (86,2) 7 (31,8) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
10.3 Geno NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius
Laboratorinio tyrimo metu ištirti NQO1 609 geno polimorfizmai ir nustatyti genotipai: CC nustatytas 52 (64,2 proc.) tiriamiesiems, CT – 27 (33,3 proc.), TT – 2 (2,5 proc.). Remiantis literatūros duomenimis, kad T alelis siejamas su sumažėjusiu fermento aktyvumu, CT ir TT genotipo turėtojai sujungti į vieną CT/TT grupę, kurioje buvo 29 (35,8 proc.) tiriamųjų.
Geno NQO1 609 polimorfizmų dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į metastazių buvimą sritiniuose limfmazgiuose pateiktas 12 lentelėje.
12 lentelė. Geno NQO1 609 polimorfizmų dažnio pasiskirstymas, atsižvelgiant į metastazių buvimą sritiniuose limfmazgiuose Geno NQO1 609 polimorfizmai Metastazės sritiniuose limfmazgiuose CC n (proc.) CT/TT n (proc.) p N0 (n= 53, 100 proc.) 39 (73,6) 14 (26,4) 0,01* N1-2 (n=25, 100 proc.) 11 (44,0) 14 (56,0) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
N0 grupėje statistiškai reikšmingai dažniau nustatytas CC polimorfizmas (73,6 proc.), o N1-2 grupėje –CT/TT polimorfizmai (56 proc.) (p=0,01).
Panaudojus logistinės regresijos prognozavimo modelį nustatyta, kad N0 yra 3,5 karto labiau tikėtina nei N1-2, esant CC polimorfizmui (13 lentelė). Tikėtina, kad 78 proc. pacientų, turinčių CC
24 polimorfizmą bus nustatyta N0, o 22 proc. – N1-2. Turintiems CT/TT polimorfizmus ligos išplitimo į sritinius limfmazgius tikimybė yra tolygi (50 proc.).
10.4 Demografinių, mitybos bei gyvenimo būdo ypatumų įtaka NQO1 609 atskirų polimorfizmų sąsajai su GTŽV metastazių nustatymu sritiniuose limfmazgiuose
Siekiant įvertinti ar demografinių, mitybos bei gyvenimo būdo ypatumai turi įtakos NQO1
609 atskirų polimorfizmų sąsajai su GTŽV metastazių nustatymu sritiniuose limfmazgiuose, atlikta
pogrupių analizė.
10.4.1 Demografinių ypatumų reikšmė
Lyties ir geno NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius pateiktos 14 lentelėje.
Tiriamųjų didžiąją dalį sudarė vyrai (vyrų – 60 proc., moterų – 40 proc.). Vyrų grupėje neišplitusi į sritinius limfmazgius liga buvo dažniau nustatyta pacientams, kurie turėjo CC polimorfizmą (80 proc.), lyginant su moterų grupe, kurioje CC polimorfizmas buvo nustatytas rečiau (65 proc.). Moterims, turinčioms CC polimorfizmą tolygiai buvo nustatytas tiek išplitęs, tiek neišplitęs į sritinius limfmazgius GTŽV. Taigi, NQO1 609 polimorfizmų reikšmė, prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius, yra statistiškai reikšminga tik vyrams (p=0,002). 80 proc. vyrų, kuriems buvo nustatytas N0, turėjo CC polimorfizmą. 65 proc. vyrų, kuriems buvo nustatytas N1-2, turėjo CT/TT polimorfizmą.
13 lentelė. Į sritinius limfmazgius neišplitusio GTŽV prognozavimas, atsižvelgiant į geno NQO1 609 CC polimorfizmą
Metastazės sritiniuose limfmazgiuose
β GS 95 proc. PI p
N0 1,2 3,54 1,31–9,62 0,013**
** Dvinarės logistinės regresijos modelis
Pastaba: β – logistinės regresijos koeficientas; GS-galimybių santykis; PI – pasikliautinas intervalas; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga.
25 14 lentelė. Lyties įtaka NQO1 609 polimorfizmų sąsajai su ligos išplitimu į sritinius limfmazgius
Geno NQO1 609 polimorfizmas Veiksnys Metastazės sritiniuose
limfmazgiuose CC (proc.) CT/TT n (proc.) p Lytis Vyras N0 (n=30, 100 proc.) 24 (80) 6 (20) 0,002* N1-2 (n=17, 100 proc.) 6 (35,3) 11 (64,7) Moteris N0 (n=23, 100 proc.) 15 (65,2) 8 (34,8) 0,890* N1-2 (n=8, 100 proc.) 5 (62,5) 3 (37,5) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
Šeiminės padėties ir geno NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius pateiktos 15 lentelėje.
15 lentelė. Šeiminės padėties įtaka NQO1 609 polimorfizmų sąsajai su ligos išplitimu į sritinius limfmazgius
Geno NQO1 609 polimorfizmas Veiksnys Metastazės sritiniuose
limfmazgiuose CC (proc.) CT/TT n (proc.) p Šeiminė padėtis Ne vienišas N0 (n=35, 100 proc.) 25 (71,4) 10 (28,6) 0,035* N1-2 (n=19, 100 proc.) 8 (42,1) 11 (57,9) Vienišas N0 (n=17, 100 proc.) 13 (76,5) 4 (23,5) 0,226* N1-2 (n=6, 100 proc.) 3 (50) 3 (50) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
Tiriamųjų didžiąją dalį sudarė ne vieniši asmenys (ne vienišų – 70 proc., vienišų – 30 proc.). Ne vienišų pacientų grupėje neišplitusi į sritinius limfmazgius liga buvo rečiau nustatyta pacientams, kurie turėjo CC polimorfizmą (71 proc.), lyginant su vienišų grupe, kurioje CC polimorfizmas nustatytas dažniau (77 proc.). NQO1 609 polimorfizmų reikšmė, prognozuojant GTŽV išplitimą į
26 sritinius limfmazgius yra statistiškai reikšminga tik ne vienišiems pacientams (p=0,035). 71 proc. ne vienišų pacientų, kuriems buvo nustatytas N0, turėjo CC polimorfizmą. 58 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N1-2, turėjo CT/TT polimorfizmą.
Panaudojus logistinės regresijos prognozavimo modelį nustatyta, kad 74 proc. ne vienišų vyrų, turinčių CC polimorfizmą, bus nustatytas N0. 55 proc. ne vienišų vyrų, turinčių CT/TT polimorfizmą, bus nustatytas N1-2.
10.4.2 Mitybos ypatumų reikšmė
Žuvies valgymo ypatumų ir geno NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius pateiktos 16 lentelėje.
16 lentelė. Žuvies valgymo ypatumų įtaka NQO1 609 polimorfizmų sąsajai su ligos išplitimu į sritinius limfmazgius
Geno NQO1 609 polimorfizmas Veiksnys Metastazės sritiniuose
limfmazgiuose CC n (proc.) CT/TT n (proc.) p
Žuvies valgymas (dienų skaičius per savaitę)
Niekada N0 (n=3, 100 proc.) 2 (66,7) 1 (33,3) 1* N1-2 (n=6, 100 proc.) 3 (50) 3 (50) 1-2 N0 (n=37, 100 proc.) 29 (78,4) 8 (21,6) 0,015* N1-2 (n=14, 100 proc.) 6 (42,9) 8 (57,1) 3-5 N0 (n=7, 100 proc.) 5 (71,4) 2 (28,6) 0,576* N1-2 (n=4, 100 proc.) 2 (50) 2 (50) 6-7 N0 (n=1, 100 proc.) 1 (100) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
Žuvį vartojančių 1-2 k./sav. grupėje išplitusi į sritinius limfmazgius liga buvo rečiau nustatyta pacientams, kurie turėjo CC polimorfizmą (43 proc.), lyginant su žuvies nevartojančių grupe, kurie turėjo CT/TT polimorfizmą (50 proc.). Tačiau NQO1 609 polimorfizmų reikšmė prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius yra statistiškai reikšminga tik tada, kai žuvis vartojamas 1-2d. per
27 savaitę (p=0,015). Tokiu dažniu žuvį vartojo 70 proc. tiriamųjų. Esant šiam veiksniui 78 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N0, turėjo CC polimorfizmą. 57 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N1-2, turėjo CT/TT polimorfizmą.
10.4.3 Gyvenimo būdo ypatumų reikšmė
Alkoholio (6 SV ar daugiau) vartojimo ir geno NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius pateiktos 17 lentelėje.
Alkoholį vartojančių <1k./mėn. grupėje išplitusi į sritinius limfmazgius liga buvo rečiau nustatyta pacientams, kurie turėjo CC polimorfizmą (30 proc.), lyginant su alkoholį vartojančių 1k./mėn. grupe, kurie turėjo CT/TT polimorfizmą (57 proc.). Tačiau NQO1 609 polimorfizmų reikšmė prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius yra statistiškai reikšminga tik tada, kai alkoholis vartojamas rečiau nei kartą per mėnesį (p=0,018). Tokiu dažniu alkoholį vartojo 41 proc. tiriamųjų. Esant šiam veiksniui 75 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N0, turėjo CC polimorfizmą. 70 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N1-2, turėjo CT/TT polimorfizmą.
17 lentelė. Alkoholio vartojimo ypatumų įtaka NQO1 609 polimorfizmų sąsajai su ligos išplitimu į sritinius limfmazgius
Geno NQO1 609 polimorfizmas Veiksnys Metastazės sritiniuose
limfmazgiuose CC n (proc.) CT/TT n (proc.) p
6 SV ir daugiau alkoholio vartojimas
Niekada N0 (n=12, 100 proc.) 8 (66,7) 4 (33,3) 1* N1-2 (n=5, 100 proc.) 3 (60) 2 (40) < 1 k./mėn N0 (n=20, 100 proc.) 15 (75) 5 (25) 0,018* N1/N2 (n=10, 100 proc.) 3 (30) 7 (70) 1 k./mėn. N0 (n=12, 100 proc.) 10 (83,3) 2 (16,7) 0,129* N1-2 (n=7, 100 proc.) 3 (42,9) 4 (57,1) 1 k./sav. N0 (n=5, 100 proc.) 3 (60) 2 (40) 1* N1-2 (n=2, 100 proc.) 2 (100) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga; SV – standartiniai vienetai
28 KMI ir geno NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius pateiktos 18 lentelėje.
Pacientų su mažesniu nei 30 kg/m2 KMI grupėje išplitusi į sritinius limfmazgius liga buvo rečiau nustatyta pacientams, kurie turėjo CC polimorfizmą (33 proc.), lyginant su pacientų turinčių didesnį nei 30 kg/m2 KMI grupe, kurie turėjo CT/TT polimorfizmą (40 proc.). Tačiau NQO1 609 polimorfizmų reikšmė prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius yra statistiškai reikšminga tik tada, kai KMI mažesnis nei 30 kg/m2 (p=0,012). Mažesnį nei 30 kg/m2 KMI turėjo 61 proc. pacientų. Esant šiam veiksniui 72 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N0, turėjo CC polimorfizmą. 67 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N1-2, turėjo CT/TT polimorfizmą.
Panaudojus logistinės regresijos prognozavimo modelį nustatėme, kad jei paciento KMI ≤30 kg/m2 ir jis turi genotipą CC, tai yra 79 proc. tikimybė jog bus nustatytas N0. Jei žmogaus genotipas CT/TT – tikimybė, kad bus nustatytas N1-2 yra 48 proc.
18 lentelė. Kūno masės indekso įtaka NQO1 609 polimorfizmų sąsajai su ligos išplitimu į sritinius limfmazgius
Geno NQO1 609 polimorfizmas Veiksnys Metastazės sritiniuose
limfmazgiuose CC n (proc.) CT/TT n (proc.) p KMI (kg/m2) ≤30 N0 (n=32, 100 proc.) 23 (71,9) 9 (28,1) 0,012* N1-2 (n=15, 100 proc.) 5 (33,3) 10 (66,7) >30 N0 (n=20, 100 proc.) 15 (75) 5 (25) 0,398* N1-2 (n=10, 100 proc.) 6 (60) 4 (40) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga; KMI – kūno masės indeksas.
Laiko praleisto sėdint ir geno NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius pateiktos 19 lentelėje.
Pacientų per parą sėdinčių mažiau nei 7 val. grupėje išplitusi į sritinius limfmazgius liga buvo rečiau nustatyta pacientams, kurie turėjo CC polimorfizmą (47 proc.), lyginant su ilgiau nei 7 val. sėdinčių pacientų grupe, kurie turėjo CT/TT polimorfizmą (57 proc.). Tačiau NQO1 609 polimorfizmų reikšmė prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius yra statistiškai reikšminga tik tada, kai pacientai per parą sėdi mažiau nei 7 val. (p=0,034). Kad per parą sėdi trumpiau nei 7 val., nurodė 77
29 proc. pacientų. Esant šiam veiksniui 77 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N0, turėjo CC polimorfizmą. 53 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas N1-2, turėjo CT/TT polimorfizmą.
19 lentelė. Laiko praleisto sėdint įtaka NQO1 609 polimorfizmų sąsajai su ligos išplitimu į sritinius limfmazgius
Geno NQO1 609 polimorfizmas Veiksnys Metastazės sritiniuose
limfmazgiuose CC n (proc.) CT/TT n (proc.) p
Laikas per dieną, praleistas sėdint (h)
<7 N0 (n=35, 100 proc.) 27 (77,1) 8 (22,9) 0,034* N1-2 (n=15, 100 proc.) 7 (46,7) 8 (53,3)
≥7 N0 (n=7, 100 proc.) 4 (57,1) 3 (42,9) 1*
N1-2 (n=7, 100 proc.) 3 (42,9) 4 (57,1) *χ² nepriklausomumo kriterijus
Pastaba: n – pacientų skaičius; N0 – neišplitusi į sritinius limfmazgius liga; N1-2 – išplitusi į sritinius limfmazgius liga
30
11. REZULTATŲ APTARIMAS
Šio tyrimo metu buvo analizuota geno NQO1 609 polimorfizmų įtaka, prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius, atsižvelgiant į demografinių, mitybos bei gyvenimo būdo ypatumus. Tyrimu tikrinta mokslinė hipotezė ar geno NQO1 609 polimorfizmai susiję su prognoziniu veiksniu – sritinių limfmazgių pažeidimu, jei taip – ar šiam ryšiui gali turėti įtakos demografinių, mitybos bei gyvenimo būdo ypatumai.
Nagrinėjant mitybos įtaką, prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius, nustatyta, jog žuvies nevartojantiems pacientams 5 kartus didesnė tikimybė, kad bus nustatytas N1-2 (p=0,034). Tyrimų, nagrinėjančių žuvies valgymo įtaką metastazavimui į sritinius limfmazgius, neaptikome, todėl mechanizmas neaiškus. Tačiau moksliškai įrodyta, kad žuvyje esančios omega–3 polinesočiosios riebalų rūgštys skatina ląstelių apoptozę ir slopina NF–κB gamybą, kuris siejamas su ląstelių invazyvumu [8,9]. Demografinių bei gyvenimo būdo ypatumų reikšmingų sąsajų su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius nenustatyta.
Fermentas NQO1 pripažintas svarbiu priešvėžiniu fermentu. NQO1 apsaugo ląsteles nuo oksidacinio streso, stabilizuoja onkosupresinius baltymus, tokius kaip p53 ir p73α [21]. Geno NQO1
609 mutacija yra genetinis rizikos faktorius vėžio išsivystymui [24]. Įvykus VNP mutacijai pakinta
fermento funkcinės srities vieta. Tai nulemia fermento NQO1 aktyvumo sumažėjimą žmonėms, turintiems genotipą CT ir TT [21]. Anot tyrimų, T alelio turėtojams rizika sirgti GTŽV padidėja 2,13 karto (p<0,001) [20].
Literatūros duomenimis NQO1 609 polimorfizmų dažnis skiriasi, priklausomai nuo rasės, lyties ir kitų veiksnių. Sergantiems GTŽV CC polimorfizmas nustatomas 24–64 proc., CT – 32–53 proc., TT – 3,4–23 proc. pacientų. Atliktuose atvejo – kontrolės tyrimuose pastebėta, kad sveikiems pacientams dažniau nustatomas CC polimorfizmas – 40–70 proc. (siejamas su mažesne rizika sirgti vėžiu), o kiti polimorfizmai nustatomi rečiau, lyginant su sergančiais: CT – 26–45 proc., TT – 3,3–15 proc. žmonių [20;30]. Mūsų tyrimo metu GTŽV sergantiems pacientams polimorfizmų dažniai buvo: CC – 64,2 proc., CT – 33,3 proc., TT – 2,5 proc. Atsižvelgiant į literatūros duomenis, 36 proc. mūsų tirtų pacientų turėjo padidėjusią riziką sirgti GTŽV, o 64 proc. – mažesnę. Tai, jog didžioji dalis turėjo su mažesne rizika siejamą genotipą, bet vis tiek sirgo GTŽV, leidžia daryti prielaidą, kad gyvenimo būdo keitimas didžiajai daliai pacientų galėtų turėti ženklią prevencinę naudą.
Remiantis įrodymais, kad T alelis siejamas su didesne rizika sirgti GTŽV, o C – su mažesne, kėlėme hipotezę ar NQO1 609 polimorfizmai susiję su ligos išplitimu sritiniuose limfmazgiuose. Nepavyko aptikti mokslinių tyrimų, nagrinėjančių NQO1 609 polimorfizmų reikšmę, prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius. Šio tyrimo metu nustatėme, kad CC polimorfizmas
31 reikšmingai dažniau susijęs su neišplitusia į sritinius limfmazgius liga (73,6 proc.), o CT/TT polimorfizmas – su išplitusia į sritinius limfmazgius liga (56 proc.) (p=0,01). Turintiems CC polimorfizmą 3,5 karto dažniau nustatyta N0, lyginant su N1-2 (p=0,013). Tai reiškia, kad CC polimorfizmas susijęs ne tik su mažesne rizika sirgti GTŽV, bet ir su mažesne tikimybe, kad jau sergant GTŽV, bus nustatyta išplitusi į sritinius limfmazgius liga.
Vertindami NQO1 609 polimorfizmų sąsajas su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius nustatėme, kad šios sąsajos išlieka reikšmingos tik esant tam tikriems demografiniams, mitybos bei gyvenimo būdo ypatumams.
Nagrinėjant demografinių ypatumų įtaką nustatėme, kad NQO1 609 polimorfizmai reikšmingi prognozuojant įšplitimą į sritinius limfmazgius tik vyrams (p=0,002), lyginant su moterimis ir tiems, kurie nurodė, jog gyvena ar gyveno su partneriu (p=0,035), lyginant su visą gyvenimą buvusiais vienišais. Nustatėme, kad 74 proc. ne vienišų vyrų, turinčių CC polimorfizmą, tikėtinas N0. 55 proc. ne vienišų vyrų, turinčių CT/TT polimorfizmą, tikėtinas N1-2.
Nagrinėjant mitybos ypatumus nustatėme, kad CC polimorfizmas susjięs su neišplitusia į sritinius limfmazgius liga tiems pacientams, kurie nurodė, jog žuvį valgo1–2 dienas per savaitę (p=0,015). Kitokius mitybos įpročius turintiems pacientams NQO1 polimorfizmai neturėjo statistiškai reikšmingos diagnostinės prasmės.
Gyvenimo ypatumų analizė parodė, kad CC polimorfizmas susjięs su neišplitusia į sritinius limfmazgius liga tiems pacientams, kurie alkoholį (6 SV ar daugiau) vartoja rečiau nei kartą per mėnesį (p=0,018), vidutiniškai sėdi mažiau nei 7 valandas per parą (p=0,034), o KMI mažiau nei 30 kg/m2 (p=0,012). Nustatėme, kad jei paciento KMI ≤30 kg/m2 ir jis turi genotipą CC, tai yra 79 proc. tikimybė, jog bus nustatytas N0. Jei žmogaus genotipas CT/TT – tikimybė, kad bus nustatytas N1-2 yra 48 proc.
Taigi, tyrimas parodė, kad pagal NQO1 609 polimorfizmus galima prognozuoti ligos išplitimą į sritinius limfmazgius (CC polimorfizmas – N0, CT/TT – N1-2), tačiau prognostinė reikšmė priklauso nuo epigenetinių veiksnių. Moteriška lytis, vienišas gyvenimo būdas, retas žuvies vartojimas, dažnesnis alkoholio vartojimas, nutukimas ir sėslus gyvenimo būdas keičia genetiškai nulemtą teigiamą CC polimorfizmo reikšmę, prognozuojant neišplitusią į sritinius limfmazgius ligą. Reikalingi detalesni tyrimai, siekiant išsiaiškinti, kodėl ir kaip NQO1 609 polimorfizmų sąsajos su GTŽV išplitimu į sritinius limfmazgius išnyksta priklausomai nuo epigenetinių veiksnių.
32
12. IŠVADOS
1. Išnagrinėjus demografinių, mitybos bei gyvenimo būdo ypatumų sąsajas su limfmazgiu būkle nustatytas reikšmingas ryšys tik su žuvies vartojimu: nevartojant žuvies penkis kartus didesnė tikimybė nustatyti į sritinius limfmazgius išplitusį GTŽV.
2. Geno NQO1 609 polimorfizmai susiję su GTŽV metastazių nustatymu sritiniuose limfmazgiuose: esant CC polimorfizmui 3,5 karto mažesnė tikimybė nustatyti išplitusį į sritinius limfmazgius GTŽV.
3. Epigenetiniai veiksniai turi neigiamą reikšme prognozuojant GTŽV išplitimą į sritinius limfmazgius.
33
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Fact Sheets by Cancer [Internet]. Globocan.iarc.fr. 2017 [cited 25 March 2017]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx .
2. Sierra MS, Forman D (2016). Etiology of colorectal cancer (C18-20) in Central and South America. In: Cancer in Central and South America. Lyon: International Agency for Research on Cancer. [cited 25 March 2017]. Available from: http://www-dep.iarc.fr/CSU_resources.htm, accessed .
3. Valuckas K P, Didžiapetrienė J, Uleckienė S ir kt. Storosios žarnos vėžys: situacija ir ateities perspektyvos. Medicinos teorija ir praktika. 2009; 15(2): 100-105.
4. Lajin B, Alachkar A. The NQO1 polymorphism C609T (Pro187Ser) and cancer susceptibility: a
comprehensive meta-analysis. British Journal of Cancer. 2013; 109(5):1325-1337.
5. Andres A, Majno P, Terraz S, et al. Management of patients with colorectal liver metastasis in eleven questions and answers. Expert Review of Anticancer Therapy. 2016;16(12):1277-1290.
6. Brown JC, Winters-Stone K, Lee A, Schmitz KH. Cancer, Physical Activity, and
Exercise. Comprehensive Physiology. 2012;2(4):2775-2809.
7. Online Analysis [Internet]. Globocan.iarc.fr. 2017 [cited 25 March 2017]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/online.aspx
8. Xu M, Fang Y-J, Chen Y-M, et al. Higher freshwater fish and sea fish intake is inversely associated with colorectal cancer risk among Chinese population: a case-control study. Scientific Reports. 2015;5:12976.
9. Engeset D, Braaten T, Teucher B, et al. Fish consumption and mortality in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort. European Journal of Epidemiology. 2015;30(1):57-70.
10. Cai S, Li Y, Ding Y, et. al. Alcohol drinking and the risk of colorectal cancer death. European Journal of Cancer Prevention. 2014;23(6):532-539.
11. Fedirko V, Tramacere I, Bagnardi V, et al. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies. Annals of Oncology. 2011;22(9):1958-1972.
12. Koken T, Gursoy F, Kahraman A. Long-term Alcohol Consumption Increases Pro-Matrix Metalloproteinase-9 Levels via Oxidative Stress. Journal of Medical Toxicology. 2010;6(2):126-130.
13. Murphy N, Cross AJ, Abubakar M, et al. A Nested Case–Control Study of Metabolically Defined Body Size Phenotypes and Risk of Colorectal Cancer in the European Prospective
34 Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Beck AH, ed. PLoS Medicine. 2016;13(4):e1001988.
14. Lee J, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Jeon JY. Association between Body Mass Index and Prognosis of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Gao L, ed. PLoS ONE. 2015;10(3):e0120706.
15. Tandon K, Imam M, Ismail BES, Castro F. Body mass index and colon cancer screening: The road ahead. World Journal of Gastroenterology : WJG. 2015;21(5):1371-1376.
16. Chan AT, Giovannucci EL. Primary Prevention of Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2029-2043.e10.
17. Yamauchi M, Lochhead P, Imamura Y, et al. Physical Activity, Tumor PTGS2 Expression, and Survival in Patients with Colorectal Cancer. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2013;22(6):1142-1152.
18. Kučinskas V. Genetikos ir genomikos pagrindai. Vadovėlis. Vilniaus universitetas. Vilnius: Vilniaus universiteto leidykla, 2013. 115-128.
19. NQO1 NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI [Internet].
Ncbi.nlm.nih.gov. 2017 [cited 22 March 2017]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1728.
20. Peng X, Jiang Y, Shi X, Hu Z. NQO1 609C>T polymorphism interaction with tobacco smoking and alcohol drinking increases colorectal cancer risk in a Chinese population. Gene. 2013;521(1):105-110.
21. Medina-Carmona E, Neira JL, Salido E, et al. Site-to-site interdomain communication may
mediate different loss-of-function mechanisms in a cancer-associated NQO1
polymorphism. Scientific Reports. 2017;7:44532.
22. Agúndez JAG, García-Martín E, Martínez C, et al. NQO1 gene rs1800566 variant is not associated with risk for multiple sclerosis. BMC Neurology. 2014;14:87.
23. Oh E-T, Park HJ. Implications of NQO1 in cancer therapy. BMB Reports. 2015;48(11):609-617. 24. Lajin B, Alachkar A. The NQO1 polymorphism C609T (Pro187Ser) and cancer susceptibility: a
comprehensive meta-analysis. British Journal of Cancer. 2013;109(5):1325-1337.
25. Liu H, Zhou S, Ma L, et al. Genetic association of NQO1 609C>T polymorphism with risk of gastrointestinal cancer: evidence from case-control studies. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;8(4):6046-6052.
26. Yanling H, Yuhong Z, Wenwu H, Lei X, Mingwu C. NQO1 C609T polymorphism and esophageal cancer risk: a HuGE review and meta-analysis. BMC Medical Genetics. 2013;14:31.
35 27. Medina-Carmona E, Neira JL, Salido E, et al. Site-to-site interdomain communication may
mediate different loss-of-function mechanisms in a cancer-associated NQO1
polymorphism. Scientific Reports. 2017;7:44532.
28. Grabauskas V, Klumbienė J, Petkevičienė J irk t. Suaugusių Lietuvos žmonių gyvensenos tyrimas, 2012. Kaunas: Lietuvos sveikatos mokslų universitetas Medicinos akademija. 2013. 29. Ambrasienė D. Molekulinės biologijos praktikumas. Kaunas: Vytauto Didžiojo universitetas.
2008.
30. Tijhuis MJ, Visker MH, Aarts JM, et all.. NQO1 and NFE2L2 polymorphisms, fruit and vegetable intake and smoking and the risk of colorectal adenomas in an endoscopy-based population. Int. J. Cancer. 2008;122(8):842–1848.