Figura 9 struttura del Tolvaptan
Il Tolvaptan, 37 farmaco sviluppato dall’azienda giapponese Otsuka, blocca il legame dell’ormone vasopressina al suo recettore localizzato nel rene. La vasopressina è nota anche con il nome di ormone antidiuretico, perchè permette il riassorbimento dell’acqua nel tubulo renale, portando alla formazione di urine ridotte in volume e concentrate. Il blocco del legame vasopressina-recettore causa una riduzione a livello renale del riassorbimento di acqua, determinando la produzione di elevate quantità di urine, ed una variabile ma significativa disidratazione. Per questa sua azione il Tolvaptan è già in commercio con l’indicazione al trattamento della iposodiemia severa 37(una
riduzione della concentrazione del sodio nel sangue che si verifica nello scompenso cardiaco e nella sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico), condizione nella quale è indicato indurre un aumento della eliminazione renale di acqua. A livello cellulare renale, il Tolvaptan provoca la riduzione di una molecola, l’cAMP, metabolita cellulare che stimola la proliferazione delle cellule epiteliali delle cisti e la secrezione di fluidi nelle cisti (due fenomeni che causano l’aumento di dimensione delle cisti renali), accelerando la progressione dell’ADPKD. Sulla base di questi meccanismi, era stato pertanto ipotizzato che il Tolvaptan, diminuendo la produzione renale di cAMP, potesse rallentare la progressione dell’ADPKD. Il trial clinico randomizzato TEMPO3:4 35 ha studiato gli effetti del tolvaptan, antagonista dei recettori V2 della vasopressina, in 1445
49 pazienti con ADPKD con e-GFR ≥60 mL/min e TKV ≥750 mL.
Lo studio ha dimostrato un effetto benefico significativo del trattamento sulla crescita del TKV (-48%) e sul declino dell’e- GFR (-26%) nei pazienti con ADPKD trattati. I risultati dello studio Tempo 3:4 suggeriscono un possibile trattamento dell’ADPKD in grado di contenere la crescita di volume del rene, diminuire i sintomi associati alla malattia (dolore, ematuria, infezioni urinarie) e rallentare il declino della funzione renale. Pertanto i risultati dello studio sono da considerare un significativo passo avanti, essendo la prima terapia mirata dimostratasi efficace nel ridurre la crescita renale e il peggioramento della funzione renale nei pazienti ADPKD. La specifica indicazione 38 all’uso del tolvaptan è il rallentamento dello sviluppo delle cisti e della progressione dell’insufficienza renale in persone con ADPKD che, prima del trattamento, hanno età adulta, malattia renale cronica grado ≤3 (cioè con velocità di filtrazione glomerulare misurata o stimata ≥ 60 mL/min x 1.73 m2) e segni di malattia rapidamente progressiva. Il tolvaptan è un
antagonista recettoriale dell’ormone antidiuretico (ADH) che riduce gli effetti dell’ADH sul recettore V2 del nefrone distale e, in particolare, riduce la generazione di AMP ciclico indotta dall’ADH inducendo così una diuresi acquosa (effetto acquaretico). Tolvaptan è un potente antagonista del recettore V2 umano con un’affinità per tale recettore 1.8 volte superiore a quella della vasopressina; esso è 29 volte più selettivo per i recettori V2 umani che non per i recettori V1a e mostra praticamente un’assenza di legame con i recettori V1b. Gli effetti favorevoli del tolvaptan nell’ADPKD sarebbero spiegati dalla riduzione della generazione di AMP ciclico, molecola che stimolerebbe la proliferazione delle cellule epiteliali delle cisti e la secrezione di fluido nelle cisti. Altri meccanismi non possono essere esclusi. Tolvaptan è un antagonista della vasopressina approvato dall’EMA (European Medicine Agency) per il trattamento di pazienti adulti con iponatriemia secondaria a
50 SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ADH). Esso
agisce in modo selettivo sui recettori V2 della membrana basolaterale delle cellule principali dei tubuli collettori renali, impedendo il legame tra la vasopressina e tali recettori. Bloccando la serie di eventi intracellulari che portano, tramite un aumento dell’AMP ciclico, all’espressione delle acquaporine-2 da parte delle cellule principali, tolvaptan determina una riduzione del riassorbimento di acqua, un aumento dell’escrezione di acqua libera e del volume urinario, una riduzione dell’osmolalità urinaria ed un aumento della concentrazione sierica di sodio. Nel febbraio 2015 la European Medicines Agency (EMA) ha reso pubblica la notizia di approvazione dell’uso del Tolvaptan come terapia per l’ADPKD. Le linee guida definitive rilasciate dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del 28 Ottobre 2015 raccomandano JINARC® (Tolvaptan) per il trattamento della malattia autosomica dominante del rene policistico (ADPKD). Tolvaptan è stato approvato per i pazienti con ADPKD in Giappone (Marzo 2014) e in Canada (Febbraio 2015).
Studi preclinici
Diversi studi 39 hanno inizialmente riportato che la somministrazione di un antagonista del recettore AVP riduceva l'espansione cistica e l'azotemia in un modello di malattia renale cistica a progressione rapida. Per testare gli effetti degli antagonisti dei recettori AVP V2 in modelli animali sono stati utilizzati due composti, OPC-31260 e tolvaptan. OPC-31260, un forte antagonista del recettore V2 nei roditori, è 82 volte più selettivo per i recettori del ratto V2 rispetto ai recettori del ratto V1a. Poiché l'OPC-31260 è un antagonista relativamente debole del recettore umano V2, è stato utilizzato il tolvaptan 40, un antagonista più forte per il recettore umano (22 volte superiore a quello dell'OPC-31260), ed è 29 volte più selettivo per i recettori umani V2 che per i recettori umani V1a.
51 Per confermare che l'effetto protettivo degli antagonisti del
recettore V2 è effettivamente dovuto all'antagonismo V2R, sono stati generati ratti PCK AVP+/+, PCK AVP+/- e PCK AVP-/-, così come i controlli wild-type e Brattleboro.
La somministrazione di OPC-31260 a ratti PCK 34 tra le tre e le dieci settimane di età ha ridotto l'accumulo renale di cAMP e Ras e l'attivazione di ERK, e inibito lo sviluppo della malattia, come riflesso dal peso inferiore dei reni, creatinina plasmatica, i volumi della cisti renali, e gli indici mitotici e apoptotici. La somministrazione di OPC-31260 da dieci a diciotto settimane di età ha ridotto l'accumulo renale di cAMP e inibito la progressione della malattia, come riflesso dal peso dei reni più basso, concentrazioni plasmatiche di creatinina, cisti renali e fibrosi, indici mitotici e apoptotici. Il peso dei reni a diciotto settimane di età nei ratti trattati era identico a quello dei ratti PCK di controllo a 10 settimane di età, il che indica che la somministrazione di OPC-31260 aveva completamente arrestato la progressione della malattia. L'OPC-31260 non ha avuto un effetto significativo sulla malattia fibrocistica del fegato, coerentemente con l'assenza di recettori VP-V2 nel fegato.
Per confermare che il tolvaptan 41, antagonista del recettore V2
utilizzato negli studi clinici per iponatremia e insufficienza cardiaca congestizia, è anche in grado di inibire lo sviluppo di malattie renali policistiche, questo composto è stato somministrato agli stessi modelli animali di malattie renali policistiche. Nei tre modelli, la somministrazione di tolvaptan ha ridotto l'ingrossamento renale e la patologia cistica.
Le osservazioni in questi modelli animali di malattie renali policistiche hanno suggerito il ruolo di AVP come potente modulatore della cistogenesi, fornendo il supporto per gli studi clinici di antagonisti del recettore V2 in questa malattia. TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of PKD and Outcomes) consiste in diversi studi.
52 Studi clinici TEMPO
(tolvaptan efficacy and safety in Management of autosomal dominant polycystic kidney disease and its outcomes)
Diversi studi clinici 33 che testano molecole coinvolte nei diversi percorsi che portano alla cistogenesi sono stati sviluppati in pazienti con ADPKD. Poiché il più grande vantaggio di terapie specifiche dovrebbe venire dal trattamento dei pazienti nelle prime fasi della malattia, quando il tessuto renale normale è ancora conservato e non sostituito da cisti e la funzione renale è nel suo range normale, il volume renale e variazioni di volume renale rappresentano parametri fondamentali per prevedere e monitorare l'evoluzione nelle prime fasi di ADPKD.
Tempo 2:4 trial
È stato completato uno studio di fase II 42 per determinare la risposta a dosi crescenti di Tolvaptan (15,30,60,120) in pazienti con ADPKD e normale funzionalità renale. Questi studi preliminari di dosaggio hanno dimostrato che era necessaria la somministrazione di tolvaptan due volte al giorno per mantenere l'ipotonia urinaria (un surrogato del blocco V2R) per un periodo di 24 ore. I cambiamenti nel volume dei reni (determinati dalla risonanza magnetica [RMN] e dalla GFR stimata) sono stati confrontati con i controlli storici del Consorzio di studi di imaging radiologico sulla PKD e la modifica della dieta negli studi sulle malattie renali. Il volume dei reni è aumentato del 5,8% rispetto all'1,7% all'anno. Il GFR stimato è diminuito di -2,1 contro -0,71 ml / min per 1,73 m 2 all'anno. I limiti dello studio erano il numero limitato di pazienti. Nei primi 2 mesi dello studio TEMPO 2: 4, tolvaptan è stato somministrato in dosi crescenti di 15/15, 30/15, 45/15, 60/30 e 90/30 mg per due volte al giorno (8 AM / 4 PM) a partire da 30/15 mg per stabilire le dosi massime tollerate e minime efficaci (fase di titolazione). La tollerabilità è
53 stata definita come tolleranza, riportata dallo stesso paziente, di
un regime specifico di dose rispondendo sì alla domanda 42:
"Potresti tollerare l'assunzione di questa dose di tolvaptan per il resto della tua vita?" L'efficacia è stata definita dalla capacità di sopprimere l'azione della vasopressina nel rene in risposta dall'ipotonicità sostenuta delle urine (Uosm <300 mOsm / kg). Lo studio Tempo 2:4 della durata di 3 anni ha avuto lo scopo di accertare e confermare la sicurezza e tollerabilità del trattamento con tolvaptan a lungo termine; Acquisire dati pilota sull’efficacia: modificazioni di osmolarità urinaria, TVK, GFR, stato ipertensivo; Analisi farmacologiche e farmacodinamiche.
Tempo 3:4 trial
TEMPO 3: 4 43 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato di Fase III che confronta il trattamento con tolvaptan rispetto a placebo negli adulti di età compresa tra 18 e 50 anni con ADPKD e con TKV ≥750 ml di risonanza magnetica (RM) e clearance della creatinina ≥60 ml / min. Un totale di 1445 pazienti sono stati randomizzati (2: 1) a ricevere tolvaptan (n = 961) o placebo (n = 484) durante il follow-up a 3 anni. La dose giornaliera iniziale di tolvaptan era di 60 mg (45 mg al mattino e 15 mg al pomeriggio), che è stato aumentato, se tollerato, a 90 mg (60 mg al mattino e 30 mg al pomeriggio) per ottenere infine una dose massima di 120 mg (90 mg al mattino e 30 mg al pomeriggio). L'endpoint primario 33 era il tasso di variazione annuale in TKV a 3 anni. Un totale di 138 pazienti sono stati esclusi a causa della sospensione precoce e della mancanza di misurazioni TKV della RM. A 3 anni, il tasso di aumento di TKV era inferiore nel gruppo trattato con tolvaptan rispetto al gruppo placebo. La variazione media di TKV nel periodo di 3 anni è stata del 9,6% con tolvaptan rispetto al 19% con placebo (p<0.001). Ciò rappresenta una riduzione del 49% del tasso di aumento di TKV con tolvaptan rispetto al placebo, con un effetto
54 maggiore nel primo anno rispetto al secondo e al terzo anno. Un
endpoint secondario 35 che rifletteva la progressione della
malattia e che includeva quattro parametri: 1) peggioramento della funzionalità renale (riduzione del 25% nel reciproco della creatinina sierica), 2) dolore renale clinicamente significativo (che richiede interruzione del lavoro, terapia farmacologica oppioide, o ultima procedura analgesica o invasiva, 3) peggioramento dell'ipertensione, 4) peggioramento dell’albuminuria. Tuttavia, gli effetti di tolvaptan sui quattro parametri erano molto variabili: effetto significativo sull'aggravamento della funzionalità renale e dolore renale grave, ma nessun beneficio per l'ipertensione o l'albuminuria. Tolvaptan ha rallentato una perdita della funzionalità renale del 25% rispetto al placebo, con una riduzione del tasso di deterioramento di 1,20 mg / ml / anno. Anche gli effetti avversi 33 legati alla malattia stessa, come il dolore o gli eventi urologici, hanno dato risultati più favorevoli nei pazienti nel braccio di tolvaptan. Gli stessi pazienti nel braccio di tolvaptan hanno sperimentato una percentuale significativamente più alta di eventi avversi acquaretici correlati al farmaco e una maggiore percentuale di aumenti degli enzimi epatici. Rispetto al braccio placebo, il trattamento con tolvaptan dimezzava la velocità di incremento del TKV, riduceva il peggioramento della funzione renale e sintomatologia dolorosa senza effetti su variazioni sulla pressione arteriosa ed albuminuria.
Gli effetti favorevoli del tolvaptan sulla funzione renale nell’ADPKD, consistevano in una riduzione della velocità di peggioramento della funzione renale oscillante da un minimo del 23% ad un massimo del 46% a seconda dell’obiettivo utilizzato nell’analisi come indice di progressione dell’insufficienza renale. Resta da stabilire l’efficacia su endpoint veri quali insufficienza renale terminale (necessità di dialisi o trapianto di rene), patologie non-renali ADPKD-correlate e mortalità. Infine, i risultati dello studio non supportano il modello ipotetico secondo il quale gli
55 effetti di un trattamento sull’albuminuria siano un affidabile
endpoint surrogato per prevedere gli effetti di quel trattamento rispetto ad un endpoint vero come la progressione dell’insufficienza renale. I dati principali relativi alla sicurezza del tolvaptan nell’ADPKD derivano dallo stesso studio sopra descritto per l’efficacia. I più comuni effetti indesiderati 38 del
trattamento con tolvaptan erano i disturbi urinari legati all’azione acquaretica del farmaco. Poliuria, nicturia, pollachiuria e sete si osservano in almeno il 20% dei pazienti e spesso provocano l’abbandono del trattamento. Un effetto più raro dell’azione acquaretica è la ritenzione urinaria acuta che può presentarsi in caso di patologie ostruttive della via urinaria. In caso di introito di liquidi inferiore alle necessità, un effetto indesiderato più importante è la disidratazione con possibile secondario peggioramento della funzione renale, di solito reversibile. In tali casi è necessario aumentare l’introito di liquidi e/o ridurre o interrompere il trattamento. Per la disidratazione e le sue conseguenze sono a rischio elevato i pazienti con malattie che compromettono l’assunzione di liquidi o che comportano la perdita di liquidi (sudorazione profusa, vomito, diarrea, ecc.). Sintomi quali bocca secca, vertigini, svenimenti, palpitazioni, confusione, debolezza, deambulazione difficoltosa, iper-reflessia, convulsioni ed ottundimento sono suggestivi di rischio o presenza di disidratazione. I risultati del trial TEMPO 3: 4 hanno portato all'approvazione di tolvaptan da parte dell'EMA come primo trattamento per ritardare la progressione dell'ADPKD ed è già disponibile sul mercato in diversi paesi europei, in Giappone e in Canada. Nel febbraio 2015 la EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMA) ha reso pubblica la notizia che il Committee for Medicinal Products for Human Use ha approvato l’uso del tolvaptan come terapia per l’ADPKD. Tolvaptan è il primo farmaco specifico disponibile sul mercato a ritardare la progressione dell'ADPKD per quei pazienti con (o una prevista) rapida progressione della malattia. Tuttavia, nonostante questi
56 risultati positivi, rimangono molte domande. Lo studio TEMPO
3: 4 comprendeva pazienti di età compresa tra 18 e 50 anni nelle prime fasi della malattia (stadi CKD 1-3). La mancanza di dati sulle fasi successive o il beneficio oltre i 50 anni rende incerta l'estrapolazione dei risultati dello studio. È in corso un'altra sperimentazione (studio REPRISE 44) che verifica l'efficacia del tolvaptan negli stadi avanzati della malattia (stadi CKD 3 e 4). Infine, la durata dello studio (3 anni) è troppo breve per determinare se il trattamento ha ritardato la dialisi o il trapianto renale. Solo un follow-up a lungo termine dei primi pazienti trattati permetterà di vedere se i risultati iniziali sono mantenuti nel tempo.
TEMPO 4: 4 trial
I risultati del follow-up sono stati recentemente pubblicati nella prova TEMPO 4: 4 33, che è una prova di estensione in aperto di 2 anni dopo TEMPO 3: 4. Un totale del 60% dei pazienti coinvolti in TEMPO 3: 4 ha partecipato a TEMPO 4: 4. I pazienti trattati con tolvaptan in TEMPO 3: 4 hanno continuato il tolvaptan e hanno formato il " early treatment group"; i pazienti trattati con placebo in TEMPO 3: 4 sono stati proposti per iniziare il tolvaptan e hanno formato il " late treatment group". Lo scopo di TEMPO 4: 4 era di valutare l'effetto a lungo termine di tolvaptan sulla TKV e sulla funzionalità renale. Alla fine di ≥5 anni di follow-up, le variazioni di TKV tra i risultati di TEMPO 3: 4 e TEMPO 4:4 non erano statisticamente differenti (+ 29,9% nel precedente tolvaptan rispetto a + 31,6% nel precedente placebo). Due fattori principali possono spiegare l'assenza di effetti complessivi di tolvaptan sul volume renale: 1) un effetto maggiore di tolvaptan durante il primo anno, cioè una riduzione acuta del volume della cisti dovuta all'effetto antisecretorio di tolvaptan, con meno effetto negli anni successivi e 2) uno squilibrio tra i bracci dello studio a causa della perdita di randomizzazione all'inizio di TEMPO 4: 4, con in particolare
57 un'ampia prevalenza di maschi nel braccio tolvaptan precoce (è
noto che i maschi hanno un più veloce crescita di TKV). Infatti, dopo aggiustamento per caratteristiche di base squilibrate e altri fattori confondenti, le differenze di TKV sono aumentate dall'1,7% al 4,15% a favore del gruppo di trattamento precoce e hanno raggiunto significatività statistica. In termini di funzionalità renale, è stata mantenuta la differenza assoluta di eGFR tra gruppi di trattamento precoce e tardivo, che ha raggiunto 3,15 ml / min / 1,73 m 2 (con significatività statistica) alla fine di TEMPO 4: 4. Tuttavia, alla fine dello studio di estensione, l'ipotesi di un graduale declino del beneficio di tolvaptan nel tempo non può essere del tutto esclusa.
Effetti collaterali e precauzioni per l'uso
Ad oggi, le modalità previste dall’EMA prevedono per il tolvaptan una prescrivibilità controllata ed un monitoraggio aggiuntivo centrato sulla necessità di acquisire ulteriori informazioni relative alla sicurezza del farmaco. Il dosaggio 38
giornaliero totale dovrà essere 60-120 mg/dì refratti in due dosi diseguali: ad esempio 45 e 15 mg, oppure 60 e 30 mg, oppure 90 e 30 mg. La prima dose, più abbondante, andrà presa al mattino almeno 30 min prima di colazione; la seconda dose, meno abbondante, andrà presa con o senza cibo circa 8 ore dopo la dose del mattino. Il trattamento dovrà essere iniziato partendo dalla dose più bassa, cioè i 60 mg/dì (somministrati come 45+15 mg) e poi, se tollerato, titolato con intervalli almeno settimanali prima alla dose intermedia di 90 mg/dì (60+30 mg) e poi alla dose massima permessa di 120 mg/dì (90+30 mg). La titolazione alla dose maggiore andrà effettuata con cautela cercando di mantenere il paziente in trattamento con la dose più alta possibile ma, al tempo stesso, informando i pazienti sulla possibilità di ridurre il dosaggio in base alla tollerabilità del trattamento. Nello studio TEMPO 3: 4, i pazienti trattati con tolvaptan hanno riportato alti tassi di eventi avversi correlati: sete, poliuria (38% versus 17%),
58 nicturia e polidipsia. La proporzione di pazienti che hanno
interrotto l'assunzione del farmaco per questi sintomi è stata dell'8,3%. In assenza di altri effetti indesiderati, gli effetti acquaretici del tolvaptan hanno un ruolo chiave nel ricercare e definire la tollerabilità del trattamento. Gli effetti acquaretici del farmaco, inoltre, impongono che i pazienti trattati aumentino sostanzialmente l’introito di liquidi. La disidratazione è una conseguenza inevitabile del trattamento efficace con tolvaptan se l’introito di liquidi non è aumentato in misura adeguata a compensare gli effetti acquaretici del farmaco. Il monitoraggio di peso, sodiemia ed osmolalità plasmatica, sia misurata che stimata, dà informazioni utili per valutare il rischio di disidratazione. Una riduzione nel peso corporeo e/o un aumento di sodiemia o osmolalità plasmatica vanno considerati come indici di rischio o presenza di disidratazione. Il trattamento va ridotto o sospeso se si sospetta che il paziente non assuma la necessaria quantità di liquidi. Il monitoraggio dell’osmolalità urinaria, e in particolare l’evidenza di bassa osmolalità urinaria, dà invece informazioni utili alla valutazione dell’adeguatezza della dose utilizzata per antagonizzare gli effetti renali dell’ADH. Nello studio TEMPO 3: 4, è emerso che la percentuale di pazienti con ALT> 3 33 volte il limite superiore della norma era più alta nei pazienti trattati con tolvaptan. È stata evidenziata la possibilità di danno epatico idiosincrasico in corso di trattamento con tolvaptan. Tale danno si evidenzia come ipertransaminasemia e, più raramente, iperbilirubinemia totale. Ipertransaminasemia con valori almeno tre volte superiori al limite superiore normale è stata osservata nel 4% circa dei pazienti trattati con tolvaptan rispetto all’1% circa del gruppo placebo. Se compare ipertransaminasemia severa e/o iperbilirubinemia severa, il trattamento va subito interrotto. Se compare ipertransaminasemia non severa e/o iperbilirubinemia non severa, il trattamento può essere continuato ma la frequenza delle analisi di controllo deve essere maggiore di quella su indicata per verificare la
59 normalizzazione dei valori. Il trattamento va poi interrotto se se
ipertransaminasemia e/o iperbilirubinemia persistono o peggiorano. L'EMA ha stimato che il numero di pazienti attualmente esposti è insufficiente per escludere tossicità epatica rara ma grave e che il tolvaptan potrebbe potenzialmente causare un'epatite grave in 1 su 4.000 pazienti. Con tolvaptan non sono possibili né gravidanze né allattamento al seno. Tolvaptan è un substrato del CYP3A 38. Poiché il tolvaptan è intensamente metabolizzato dal sistema CYP3A, le sue concentrazioni plasmatiche in corso di trattamento sono aumentate dall’uso contemporaneo di inibitori del citocromo P450 e viceversa diminuite dall’uso contemporaneo di induttori del citocromo P450. Pertanto, la dose di tolvaptan va ridotta in caso di uso di inibitori del citocromo P450 ed aumentata in caso di uso di induttori del citocromo P450 (rifampicina) Identica interazione