Tyrimo schema ir grafikas

Susipažinus ir sutikus dalyvauti tyrime bei pasirašius informuoto asmens sutikimo formą, ligoniai yra skryninguojami. Surenkama ligos ir gyvenimo anamnezė, registruojamos persirgtos ligos, gretutinė patologija, vartojami medikamentai.

Priešoperacinio ištyrimo metu, daugiausiai per 4 savaites laiko, naviko išp-litimo įvertinimui ir stadijos nustatymui atliekami šie tyrimai ir procedūros:

1. klinikinis rektalinis tyrimas – jei galima įvertinamas naviko dydis, paslankumas, atstumas nuo dantytosis linijos;

2. rektosigmoidoskopija, kolonoskopija – paimama biopsija, nustato-mas atstunustato-mas nuo dantytosios linijos iki naviko, įvertinama ar nėra kito auglio;

3. krūtinės ląstos rentgenografija – įvertinama ar nėra metastazių; 4. pilvo ultragarsinis tyrimas – įvertinamas galimas naviko išplitimas; 5. dubens KT ar MRT – nustatomas naviko dydis, įvertinama limf-mazgių būklė, nustatoma T ir N stadija, planuojama spindulinė te-rapija;

6. endorektinis ultragarsinis tyrimas – nustatomas naviko dydis, inva-zija į tiesiosios žarnos sienelę, nustatoma T ir N stadija.

7. klinikinis kraujo tyrimas;

8. biocheminiai kraujo plazmos tyrimai – K, Na, urea, kreatininas, bili-rubinas, kepenų fermentai, GOT, GPT, ŠF, b. baltymas, albuminas. Intraoperacinė diagnostika – intraoperacinis stadijos nustatymas, tolimųjų metastazių nustatymas.

Pathistologinis ištyrimas – tiriamųjų pacientų pašalinti tiesiosios žarnos preparatai ištirti KMUK patologinės anatomijos skyriuje patologo D. Pranio

pagal įprastą metodiką. Tyrimo metu nustatomas pašalinto preparato ilgis, TNM stadija, diferencijacijos laipsnis, pašalintų limfmazgių skaičius, R klasifikacija, proksimalinė, distalinė ir cirkumferencinė rezekcinė riba, TME efektyvumo nustatymas.

Ligonių ištyrimas vykdomas KMUK Konsultacinėje poliklinikoje, kur pirmiausia atliekamas rektalinis tyrimas, rektoskopija ir kolonoskopija su biopsija, pilvo ultagarsinis tyrimas, , krūtinės ląstos rentgenologinis tyrimas, bendras ir biocheminis kraujo tyrimas, endorektinis ultragarsinis tyrimas ir dubens KT ar MRT. Bendras kraujo tyrimas kartojamas gydymo metu kas 2 savaites ir prieš operacinį gydymą.

Stadija nustatoma vertinant endorektinio ultragarso, dubens KT ir MRT tyrimus. Endorektinis ultragarsinis tyrimas atliekamas BK Medical, Pro Focus 2202 (Bruel and Kjaer, Danija) aparatu (2.2.1.1 pav.). Visi tyrime dalyvavaujantys ligoniai tirti tos pačios tyrėjų komandos dalyvaujant chirurgui (gyd. T. Latkauskas) ir radiologui (gyd. I. Gineikienė). Dubens KT ir MRT tyrimai atlikti tos pačios radiologės (gyd. I. Gineikienė). Atlikus minėtus tyrimus nustatoma T ir N stadija, navikinė sienelės infiltracija. Diagnozavus II-os (T3, T4 N0) ar III-ios (N+) stadijos tiesiosios žarnos vėžį ligonis randomizuojamas į vieną iš dviejų tiriamųjų grupių. Endorektinio ultragarso tyrimas ir dubens KT ir MRT tyrimai tiriamosiose grupėse karto-jami praėjus maždaug 6 savaitėm po gydymo, t. y. prieš planuojamą ope-raciją. kartotinai atliekamas ERUG, dubens KT ir MRT tyrimai, vertinama dinamikoje kaip pasikeitė T, N stadija, navikinė sienelės infiltracija.

2.2.1.1 pav. BK Medical, Pro Focus 2202 (Bruel and Kjaer, Danija)

aparatas ir endorektinis daviklis 30

2.2.1.2 pav. Endorektinio ultragarso metu nustatoma T,N stadija ir navikinė

sienelės infiltracija (šiame pavyzdyje pavaizduota T2N0 stadija)

2.2.1.3 pav. Endorektinio ultragarso metu nustatoma T,N stadija ir

navikinė sienelės infiltracija (pavaizduota T3 ir T4N1 stadija)

Tyrimo ir pooperaciniame laikotarpyje gali būti atlikti ir kiti reikalingi papildomi tyrimai (krūtinės ląstos rentgenografija, KT ar MRT ir kt.) arba minėti tyrimai gali būti atliekami dažniau, jei gydantis gydytojas mano, kad tai tikslinga. Visi minėti tyrimai ir medicininės procedūros nustatyta tvarka

registruojamos paciento gydymo stacionare istorijoje ar poliklinikinėje ligos istrorijoje.

2.2.2. Randomizacija (atsitiktinė atranka) ir uždavinių sprendimas

Atrankos metu nustatoma ar tiriamasis atitinka įtraukimo ir atmetimo kriterijus.

Nustačius, kad ligonis tinkamas tyrimui atsitiktinės atrankos metu ligonis randomizuojamas į vieną iš 2 tiriamųjų grupių:

1. Smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos (50 Gy) ir chemoterapijos 5-Fu/Lv (po 6–7 sav. operacinis gydymas).

2. Stambiafrakcijinės spindulinės terapijos (25 Gy, po 6–7 sav. Opera-cija).

Nuo klinikinio tyrimo pradžios 2007 m. tirti 145 ligoniai su histologiškai patvirtintu tiesiosios žarnos vėžiu. Atlikus minėtus tyrimus iki 2010 m. pradžios randomizuoti ir analizuoti 83 ligonių duomenys. 46 ligoniai pateko į smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos su chemoterapija grupę ir 37 ligoniai pateko į stambiafrakcijinės spindulinės terapijos grupę. Į tyrimą nepateko 29 ligoniai, kuriems nustatyta I stadijos tiesiosios žarnos vėžys ir taikytas chirurginis gydymas be priešoperacinio onkologinio gydymo. Taip pat buvo atmesti 17 ligonių su IV ligos stadija, 16 ligonių buvo atmesti dubens KT ir MRT tyrimais nustačius nerezektabilų naviką, šiems ligo-niams taikytas priešoperacinis chemospindulinis gydymas, po to sprendžiant dėl operacinio gydymo galimybės (2.2.2.1 pav.)

Tyrimas šiuo metu tęsiamas, įtraukiami vis nauji ligoniai.

Taipogi į klinikinę studiją nebuvo traukiami ligoniai dėl vyresnio amžiaus (>80 m.), gretutinių ligų, piktybinių susirgimų praeityje ar labai išplitusios onkologinės ligos. Šiems ligoniams ištyrimo ir gydymo taktika buvo spren-džiama individualiai.

2.2.2.1 pav. Ligonių patekimo į tyrimą schema

145 ligoniai pateko į tyrimą (t. y. atlikta FKS+histologija, plaučių rentge-no tyrimas, VPAE, ERUG, dubens KT ir MRT), 83 ligoniai tiko klinikinei studijai ir buvo randomizuoti.

Atlikus minėtus tyrimus ir ligoniui patekus į vieną iš tiriamųjų grupių, tolimesnis gydymas taikomas KMUK Onkologijos skyriaus stacionare arba dienos stacionare. Po gydymo praėjus šešioms savaitėms paskiriama opera-cijos data. Ligoniui prieš operaciją kartojami stadiją nustatantys tyrimai (ERUG, KT, BMR), kartotinai nustatant T, N stadiją, navikinę sienelės infiltraciją. Tokiu būdu vertinamas priešoperacinio gydymo poveikis vieti-niam auglio išplitimui (5 uždavinys).

Chirurginis gydymas taikomas KMU Chirurgijos klinikoje. Operacijas atlieka chirurgai koloproktologai pagal standartinę visiško tiesiosios žarnos pasaito pašalinimo metodiką (TME). Operacijos metu įvertinamas lokalus auglio išplitimas ir tolimosios metastazės, galimybė atlikti sfinkterį išsau-gančią operaciją (atliekama rankinė ar automatinė siūlė). Mokslinio darbo metu vertinome taikyto priešoperacinio gydymo įtaką chirurginiams rezulta-tams – operacijos radikalumui, sfinkterį išsaugančių operacijų skaičiui ir pooperacinių komplikacijų skaičiui (2, 3, 4 uždavinys).

Pašalintas tiesiosios žarnos preparatas nudažomas audinių dažais, fiksuo-jamas formalinu ir siunčiamas pathistologiniam ištyrimui. Pathistologinio tyrimas atliekamas patologinės anatomijos klinikoje pagal standartinę meto-diką. Tyrimo metu išmatuojamas auglio dydis, nustatoma ligos stadija, pa-kartotinai įvertinama pasirinkto priešoperacinio gydymo įtaka „pilno pasvei-kimo“ dažniui, stadijos sumažėjimui, operacijos radikalumui (2,5 uždavi-nys). Lyginamos proksimalinė, distalinė ir cirkumferencinė rezekcinės ribos

grupėse, įvertinama taikyto onkologinio gydymo įtaka bendram limfmazgių skaičiui preparate ir metastatinių limfmazgių skaičiui preparate (6 už-davinys).

2.2.3. Gydymas

Neoadjuvantinė terapija buvo atliekama tiesiniu greitintuvu 15 MV ener-gijos fotonų srautu, 4 laukų erdvine „box“ technika. Nuotolinės spindulinės terapijos tūrį kaip įprasta sudaro tiesioji žarna su pirminiu augliu, para-rektiniai audiniai su aplinkiniais limfmazgiais ir presakralinis tarpas. Spin-duliavimo tūris prasideda nuo kryžkaulio viršutinės dalies ir baigiasi 5 cm žemiau auglio, lateraliai apimant dubens šonines sienas ir klubinių arterijų limfmazgius. Presakraliniai limfmazgiai apimami užpakalinėje plokštumoje priekinėje plokštumoje riba apima auglį, jei reikia ir užpakalinę makšties sienelę. 

Smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos ir 5-FU grupės gydymas:

Ligoniai gydomi neoadjuvantine chomospinduline terapija, po 6-8 sav. taikomas radikalus operacinis gydymas – tiesiosios žarnos rezekcija ar ekstirpacija.

Neoadjuvantinis chemospindulinis gydymas tai nuotolinė dubens srities spindulinė terapija (50 Gy per 5 savaites, švitinant po 1,8–2 Gy 5 kartus per savaitę) kartu su chemoterapija 5-Fu/Lv. 400 mg/m² 5-Fluouracilo skiriama kartu 20 mg/m² Leukovorino 4 dienas pirmąją ir penktąją chemoterapijos savaitę. Po šio neoadjuvantinio spindulinio gydymo praėjus 6-8 sav. (šis lai-kas reikalingas, kad praeitų ankstyvos apšvitintų audinių spindulinės reakci-jos ir atsistatytų kraujo rodikliai) atliekama radikali tiesiosios žarnos rezek-cija ar ekstirparezek-cija. 

Stambiafrakcijinės spindulinės terapijos grupės gydymas:

Ligoniai gydomi neoadjuvantine spinduline terapija, po 6–8 sav. Taiko-mas radikalus operacinis gydyTaiko-mas – tiesiosios žarnos rezekcija ar ekstirpa-cija.

Neoadjuvantinis spindulinis gydymas tai nuotolinė dubens srities spindu-linė terapija (25 Gy per 5 d., švitinant po 5 Gy per dieną).

Po šio neoadjuvantinio spindulinio gydymo praėjus 6–8 sav. atliekama radikali tiesiosios žarnos rezekcija ar ekstirpacija.

2.3.Tyrimo nutraukimo kriterijai