KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Tadas Latkauskas
SERGANČIŲJŲ II–III STADIJOS
TIESIOSIOS ŽARNOS VĖŽIU
CHIRURGINIO GYDYMO REZULTATŲ
ĮVERTINIMAS PO PRIEŠOPERACINIO
SPINDULINIO IR
CHEMOSPINDULINIO GYDYMO
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Kaunas, 2010
Disertacija rengta 2005–2009 metais Kauno medicinos universitete.
Mokslinis vadovas
prof. dr. Dainius Pavalkis (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
SANTRUMPOS... 5
ĮVADAS ... 6
Darbo tikslas ir uždaviniai... 7
Darbo mokslinis naujumas, praktinė reikšmė... 8
1. LITERATŪROS APŽVALGA... 9
1.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija ... 9
1.2. Tiesiosios žarnos vėžio chirurginis gydymas... 10
1.2.1. Onkologiniai principai ir funkcijos išsaugojimas arba raukus išsaugančios operacijos ... 11
1.2.2. Pathistologinis ištyrimas ... 13
1.3. Tiesiosios žarnos vėžio spindulinis gydymas ir chemoterapija .. 15
1.3.1. Pooperacinė terapija... 15
1.3.2. Priešoperacinė terapija... 16
2. DARBO METODIKA ... 28
2.1. Tyrimo objektas ... 28
2.2. Tyrimo schema ir grafikas ... 29
2.2.1. Atranka, tyrimai ir jų grafikas... 29
2.2.2. Randomizacija (atsitiktinė atranka) ir uždavinių sprendimas ... 33
2.2.3. Gydymas ... 35
2.3. Tyrimo nutraukimo kriterijai... 36
2.3.1. Chemoterapijos nutraukimo kriterijai... 36
2.3.2. Spindulinės terapijos nutraukimo kriterijai... 36
2.3.3. Klinikinio tyrimo nutraukimas... 36
2.4. Statistinė duomenų analizė... 37
3. DARBO REZULTATAI ... 38
3.1. Stambiafrakcijinės ir smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos su chemoterapija palyginimas ... 38
3.2. Tiriamųjų grupių palyginimas...41
3.2.1. Tyrime dalyvavusių pacientų charakteristika ...41
3.2.2. Digitalinis tyrimas...42
3.2.3. Radiologinis ištyrimas...42
3.2.4. Operacinis gydymas...47
3.2.5. Pathistologinis atsakymas ...50
4. REZULTATŲ APTARIMAS ...56
4.1. Sisteminės literatūros apžvalgos gautų duomenų ir atlikto metematinio grupių palyginimo aptarimas...56
4.2. Chirurginio gydymo rezultatų aptarimas...59
4.2.1. Radikalių operacijų dažnis ir rezekcinės ribos...59
4.2.2. Sfinkterį išsaugančios operacijos ...61
4.2.3. Komplikacijos ...66
4.3. Histologinis „pilnas pasveikimas“ ir stadijos sumažėjimas ...66
4.4. Limfmazgių skaičius preparate ir metastatinių limfmazgių skaičius preparate ...69 IŠVADOS ...73 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...74 BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ...75 PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ...85 PRIEDAI...89 1 priedas...89 2 priedas...92 4
SANTRUMPOS
SŽV − storosios žarnos vėžys TŽV − tiesiosios žarnos vėžys
TME – visiška tiesiosios žarnos pasaito ekscizija (angl. total
mesorec-tal excision)
ST − spindulinės terapijos gydymas
tST – stambiafrakcijinės spindulinės terapijos gydymas, „trumpalai-kis“ spindulinis gydymas (angl. „short-term“ radiotherapy) chST – smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos ir chemoterapijos
gydymas
CRM – šoninės tiesiosios žarnos rezekcijos ribos (angl.
circumferen-tial resectional margin)
R0 – radikali tiesiosios žarnos vėžio rezekcija R+ – neradikali tiesiosios žarnos vėžio rezekcija PI – pasikliovimo intervalas
ŠS – šansų santykis (angl. odds ratio)
ĮVADAS
Vėžinėmis ligomis sergančių žmonių skaičius Lietuvoje didėja metai iš metų. Nepaisant to, kad atsiranda naujos navikinių ligų atrankinės patikros programos, ankstyvos diagnostikos galimybės, mūsų šalies, o tuo labiau kitų išsivysčiusių Europos ir pasaulio valstybių, žmonių populiacija sensta, tuo pačiu didėja rizika susirgti vėžinėms ligomis. 1990 m. Europos Sąjungoje užregistruota 1 351 083 naujų vėžio atvejų, iš jų 188 221 storosios žarnos vėžio (14 proc.) [1]. Storosios žarnos vėžys (SŽV) pagal dažnį užima antrą vietą Europoje tiek tarp vyrų, tiek ir tarp moterų. JAV kasmet užregistruo-jama apie 130 000 naujų atvejų. Vėžys yra antroji dažniausia mirties prie-žąstis po kardiovaskulinių ligų tiek Europoje, tiek ir JAV. Europos Sąjun-goje dėl šios priežąsties kasmet miršta apie 100 000 žmonių, JAV – 75 000. Pastebėta SŽV dažnio geografinė priklausomybė. Išsivysčiusiose šalyse liga kone dvigubai dažnesnė, nei besivystančiose, o tam įtakos turi mitybos ypatumai. Lietuvoje šiuo metu vykstantys „vakarėjimo“ procesai turi reikš-mės ir ši problema tampa vis aktualesnė.
Tiesiosios žarnos vėžys (TŽV) sudaro 30–40 proc. visų diagnozuotų storosios žarnos piktybinių navikų [2]. TŽV gydymo „kertiniai akmenys“ – chirurginis gydymas, spindulinė terapija ir chemoterapija. Tiesioji žarna nusakoma, kaip storosios žarnos dalis, esanti mažąjame dubenyje, kurios du trečdaliai yra žemiau mažojo dubens pilvaplėvės linkio. Šios srities vėžys gydomas kitaip nei gaubtinės žarnos piktybiniai navikai dėl savo anatominių ypatumų bei santykio su aplinkiniais organais. Du trečdaliai tiesiosios žar-nos nepadengti pilvaplėve ir yra labai arti mažojo dubens struktūrų, kurios negali būti pašalintos kartu su augliu. Dėl šių aplinkybių gydant tiesiosios žarnos vėžį yra didelė vietinio recidyvo rizika [3]. Kadangi operacija yra pagrindinis gydymo metodas, vietinio atkryčio profilaktikai labai dažnai taikoma chemoterapija, spindulinė terapija arba įvairios jų kombinacijos. Šiuolaikinėmis technologijomisi tiksliau nustatoma vėžio stadija prieš operaciją ir tai atveria galimybes geriau taikyti neoadjuvantinį gydymą ir tiksliau ištirti jo poveikį tolimesnei ligos eigai.
Neoadjuvantinė spindulinė terapija buvo pradėta taikyti pacientams nere-zektabilių navikų atvejais. Ilgainiui paaiškėjo, kad jonizuojanti spinduliuotė ne tik sumažina naviko tūrį, kas ne tik įgalina atlikti radikalias operacijas arba išsaugoti sfinkterinę tiesiosios žarnos sritį, nenusižengiant onkologijos principams, bet ir sumažina vietinių recidyvų skaičių [4]. Vėliau būtent šis neoadjuvantinio gydymo aspektas sudomino tyrėjus. Viena iš pirmųjų sėk-mingų studijų buvo atlikta Švedijoje. Šiuo tyrimu nustatytas teigiamas trum-palaikio spindulinio neoadjuvantinio gydymo (stambiafrakcijinės
nės terapijos) poveikis tiek vietiniam atkryčiui, tiek bendram išgyvenamu-mui [5].
Siekiant geresnių rezultatų buvo tobulinama ir operacijos technika, su-kurta tiesiosios žarnos šalinimo metodika aštriu būdu, kuri ilgainiui pakeitė buką tiesiosios žarnos disekciją. Ši metodika pavadinta visiška tiesiosios žarnos pasaito ekscizija (total mesorectal excision) – TME. Jos esmė – paša-linti visą tiesiosios žarnos pasaitą, apsuptą pasaito fascija, disekuojant audi-nius aštriu būdu [4]. Atlikus tyrimus nustatyta, kad taikant šią metodiką reikšmingai sumažėja vietinių recidyvų skaičius, o taikant ir neoadjuvantinę radioterapiją rezultatai tampa dar geresni [6]. Tačiau, net ir gydant komplek-siškai, išgyvenamumas ir prognozė labai priklauso nuo stadijos, naviko pa-šalinimo radikalumo, jo diferenciacijos laipsnio. Spindulinis neoadjuvanti-nis gydymas gerina berecidyvį laikotarpį, tačiau sukelia ir nepageidaujamų reiškinių [7]. Derinant neoadjuvantinį spindulinį gydymą su chemoterapija gerėja berecidyvio ir šiek tiek bendro išgyvenamumo rezultatai, tačiau didė-ja ir šalutinis poveikis [8, 9]. Šiuo metu tiek JAV, tiek ir Europos Sąjungos šalyse naudojamos įvairios priešoperacinio tiesiosios žarnos vėžio gydymo schemos, išlieka klausimas, kuris gydymas yra geriausias, taip pat ir kokiam pacientui skirti tokį gydymą [10]. Tikslu surasti optimaliausią priešoperaci-nio gydymo taktiką pradėtas randomizuotas multidisciplininis klinikinis ty-rimas lyginant stambiafrakcijinę spindulinę terapiją (tST) su suderintu che-mospinduliniu gydymu (chST). Šis mokslinis darbas, tai dalis klinikinio tyrimo apjungiančio radiologines, onkologines, chirurgines ir patologines tiesiosios žarnos vėžio diagnostikos ir gydymo problemas.
Darbo tikslas ir uždaviniai
Šio mokslinio darbo tikslas – palyginti II–III stadijos rezektabilaus tiesio-sios žarnos vėžio chirurginio gydymo rezultatus po dvejų skirtingų priešope-racinio gydymo metodų: suderinto chemospindulinio gydymo (chST) ar stambiafrakcijinės spindulinės terapijos (tST).
Darbo uždaviniai:
1. Atlikti sisteminės literatūros apžvalgos metu gautų duomenų mate-matinę analizę, tikslu palyginti smulkiafrakcijinės spindulinės tera-pijos su chemoterapija ir stambiafrakcijinės spindulinės teratera-pijos poveikį ir galimus skirtumus, formuluojant uždavinius atstiktinių imčių klinikinei studijai.
2. Prospektyviai nustatyti ir palyginti radikalių operacijų dažnį sude-rinto chemospindulinio ir stambiafrakcijinės spindulinės terapijos grupėse.
3. Įvertinti ar chemospindulinis gydymas padidina sfinkterį išsaugan-čių operacijų dažnį lyginant su stambiafrakcijine spinduline terapija ir atidėtu chirurginiu gydymu.
4. Nustatyti kaip taikytas priešoperacinis gydymas įtakojo artimuosius pooperacinius rezultatus, palyginti komplikacijų dažnį tiriamosiose grupėse.
5. Nustatyti ir palyginti histologinio „pilno atsako“ ir „stadijos suma-žėjimo“ (angl. „downstaging“) dažnį abejose grupėse.
6. Įvertinti priešoperacinio chemospindulinio gydymo ir stambiafrak-cijinės spindulinės terapijos įtaką bendram limfmazgių skaičiui ir metastatinių limfmazgių skaičiui randamų pašalintame tiesiosios žarnos vėžio preparate.
Darbo mokslinis naujumas, praktinė reikšmė
Tai pirmasis prospektyvinis atsitiktinių imčių tyrimas Lietuvoje ir vienas pirmųjų Europoje, lyginantis priešoperacinio tiesiosios žarnos vėžio gydy-mo metodus – stambiafrakcijinės spindulinės terapijos su atidėta chirurgija ir suderinto chemospindulinio gydymo su po to sekančiu operaciniu gydy-mu. Pagal nusistovėjusią praktiką, tiesiosios žarnos vėžio operacija atlieka-ma 5–6 d. po stambiafrakcijinės spindulinės terapijos. Šiame tyrime tiesio-sios žarnos vėžio operacija atidėta, t. y. atliekama 5–6 savaitės po gydymo. Tai leido įvertinti, kokią įtaką stambiafrakcijinė spindulinė terapija turi navi-ko sumažėjimui ir rezektabilumo pagerinimui.
Panaši studija pradėta vykdyti ir Švedijoje (Stockholm III studija), kur ly-ginama skirtingo laiko intervalo įtaka tiesiosios žarnos vėžio gydymo rezultatams (po stambiafrakcijinės spindulinės terapijos iki operacijos).
Sistemiškai surinkta literatūros apžvalga ir atlikta duomenų meta-analizė lygina priešoperacinio tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodus, ypatingas dėmesys atkreiptinas į stambiafrakcijinę spindulinę terapiją lyginant su che-mospinduliniu gydymu.
Taikant priešoperacines tiesiosios žarnos vėžio gydymo schemas didelis dėmesys skiriamas priešoperacinei diagnostikai ir stadijos nustatymui, mūsų tyrimas padės efektyviau ištirti ligonius sergančius tiesiosios žarnos vėžiu, parenkant individualizuotą gydymą. Literatūroje trūksta duomenų vertinant ERUG, dubens KT ir MRT tyrimus prieš ir po taikyto spindulinio ar chemo-spindulinio gydymo, t. y. objektyviai vertinant priešoperacinio gydymo po-veikį navikui, stadijos pasikeitimui, o taip pat ir gydymo popo-veikį pačio tyri-mo tikslumui.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
Literatūros apžvalgoje apžvelgsime tiesiosios žarnos vėžio epidemiolo-giją, chirurginio ir onkologinio gydymo aspektus.
1.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija
Šalyse, kur vyrauja vakarietiškas gyvenimo būdas, 28,6 proc. mirčių nu-lemta kardiovaskulinių ligų ir 26,2 proc. – vėžio. Pasaulyje kasmet diagno-zuojama apie 10 mln. naujų vėžio atvejų [11]. Storosios žarnos vėžys pagal paplitimą Europos Sąjungoje yra trečioje vietoje po prostatos ir krūties vė-žio. 2006 metais Europos Sąjungoje storosios žarnos vėžys buvo nustatytas 163 100 vyrams ir 134 100 moterims, kas sudarė 13 proc. visų vėžio atvejų [12]. Tiesiosios žarnos ir gaubtinės žarnos vėžio epidemiologiniai duomenys panašūs ir dažnai pateikiami kartu.
Lietuvoje, onkologinio registro duomenimis, 2008 metais storosios žar-nos vėžys nustatytas 39 vyrams ir 36 moterims 100 000 gyventojų. Išsivys-čiusiose valstybėse SŽV dažnis tarp vyrų apie 40, tarp moterų apie 30–35 atvejai 100 000 gyventojų, tuo tarpu Afrikoje, Azijoje – 5–10 atvejų iš 100 000 gyventojų. Tai vyresnio amžiaus žmonių liga. Daugiau nei penkias-dešimt procentų sergančių SŽV yra vyresni nei 70 metų [13, 14].
Tiesiosios žarnos vėžys sudaro 35–40 proc. visų storosios žarnos vėžio atvejų [15]. Pagal Ragnhammar ir kt., storosios žarnos vėžio lokalizacija yra tokia: aklosios ir kylančios gaubtinės žarnos dalies – 25 proc., skersinės žarnos – 8 proc., nusileidžiančios storosios žarnos – 3 proc., riestinės žar-nos – 15 proc., tiesiosios žaržar-nos – 36 proc., neapibrėžta – 13 proc.
Naujų vėžio atvejų skaičius gana sparčiai pradėjo augti nuo 1975 m. (tada buvo 500 000 atv./per metus) [16, 17]. 1990 m. pasaulyje diagnozuota 783 000 naujų atvejų, tuo tarpu 2000 m. jau net 944 717, tarp jų: 498 754 nauji atvejai tarp vyrų ir 445 963 – moterų. Tokios pat tendencijos stebimos ir Lietuvoje: 1978 m. registruoti 654 atvejai, o 1997 m. – jau 1 117 nauji SŽV atvejai [18]. 1980–1996 m. taip pat padidėjo ir metinis sergamumas tiesiosios žarnos vėžiu: vyrų – 2,9 proc., o moterų 0,8 proc.
JAV ir Vakarų Europoje storosios žarnos vėžys yra antroje vietoje pagal mirčių nuo piktybinių navikų skaičių [19]. Nepaisant didelių mirties dažnių nuo kitų piktybinių navikų svyravimų, mirties dažnis nuo SŽV jau 40–50 metų išlieka nekintamas, nors turi tendenciją mažėti [20]. Storosios žarnos vėžio naujų atvejų nustatytų 1995–1999 m. ir stebėtų iki 2003 metų bendras išgyvenamumas buvo 53,5 proc., 1990–1994 m. laikotarpiu 49,3 proc. [21].
Šios ligos išgyvenamumo rodikliai skiriasi ir priklauso nuo šalies, že-miausi rodikliai stebimi Lenkijoje (38,8 proc.) ir Čekijoje (43,2 proc.), aukš-čiausi Šveicarijoj (59,7 proc.), Norvegijoj ir Švedijoj (58,3 proc.), vidutiniai rodikliai Ispanijoj (52,5 proc.) ir Didžiojoj Britanijoj (50,6–51,8 proc.). Skir-tumus daugiausiai nulemia naujai nustatytos ligos vėlyvesnė stadija. Gaubtinės storosios žarnos ir tiesiosios žarnos vėžio išgyvenamumo rodik-liai panašūs, tačiau šalyse, kuriose taikoma centralizuota chirurginė pagalba .iai problemai spręsti (Norvegija, Švedija), tiesiosios žarnos vėžio prognozė kiek geresnė [3].
JAV storosios žarnos vėžys yra pirmoje vietoje tarp 75 m. ir vyresnių žmo-nių piktybižmo-nių navikų [22]. SŽV išsivysto dažniausiai 60–69 m. amžiuje, su amžiumi šios lokalizacijos vėžio išsivystymo tikimybė didėja [23]. SŽV išsivysto 2–4 proc. atvejų 20–40 m. amžiuje, jaunesnio amžiaus grupėje pa-sitaiko pavienių atvejų.
1.2. Tiesiosios žarnos vėžio chirurginis gydymas
XX amžiaus pradžioje TŽV chirurgija buvo atliekama labai retai, su di-deliu mirštamumu ir beveik 100 proc. recidyvų dažniu [24]. Pirmoji pastan-ga pagerinti šiuos rezultatus buvo 1908 m. Miles aprašyta tiesiosios žarnos ekstirpacija (angl. abdomino perineal excision – APR) [25]. Jis atliko šią operaciją pašalindamas tiesiosios žarnos pasaitą, bei „naviko plitimo į viršų sritį“. Operaciją jis atliko dviem etapais: laparotominiu ir tarpvietiniu. Ope-racija sumažino lokalių recidyvų dažnį iki 29,5 proc. ir 1930 m. ji jau buvo įprastinė standartinė operacija Anglijoje ir JAV. Procedūra išliko „auksiniu standartu“ gydant tiesiosios žarnos vėžį ir apatinės dalies riestinės žarnos vėžį didžiąją XX a. dalį.
Pradedant 1950 m. pradėta taikyti tiesiosios žarnos rezekcija per laparo-tominį pjūvį, dar vadinama priekine tiesiosios žarnos rezekcija. Priekine siosios žarnos rezekcija vadinta, kad atskirti terminu nuo „užpakalinės tie-siosios žarnos rezekcijos“, atliekamos per šalia kryžkaulio daromą (užpaka-linį) pjūvį. Didžiausia dalimi prie naujo operacijos metodo išpopuliarinimo prisidėjo Dixon [26]. Jis pirmasis atliko tiesiosios žarnos rezekciją sufor-muodamas jungtį. 1948 m. jo paskelbti rezultatai: iš 400 pacientų mirštamu-mas buvo tik 2,6 proc., o 5 m. išgyvenamumirštamu-mas – 64 proc.
Tiesiosios žarnos rezekcija pradėta atlikti vis drąsiau įrodžius, kad navi-kai labai retai plinta žarnos sienele (intramuraliai) toliau nei 1,5–2 cm nuo naviko makroskopinio krašto distalyn, ir tyrimams patvirtinus kad distalinis rezekcinis kraštas didesnis nei 2 cm neturi įtakos išgyvenimo trukmei ir lo-kalių recidyvų dažniui [27, 28, 29]. Vėlesni Phill Quirke ir kolegų atlikti
darbai, įrodė ne tik distalinės rezekcinės ribos, bet ir cirkuliarios rezekcinės ribos svarbą, t. y. ryšį tarp cirkuliaraus rezekcinio krašto navikinės infiltraci-jos ir lokalių recidyvų dažnio [30, 31].
Pati žemiausia jungtis, kurią galima atlikti dar išsaugant tiesiosios žarnos raukus yra proktektomija ir koloanalinė jungtis. Pirmą proktektomiją su koloanaline anastomoze presakraliniu pjūviu atliko Kraske 1875 m. [32].
Vėliau kurį laiką panašios operacijos nebuvo populiarios dėl didelio komplikacijų skaičiaus ir blogų funkcinių rezultatų. 1982 m. Parks ir Perey, Londono Šv. Marko ligoninėje, atliko koloanalinę anastomozę pacientui su tiesiosios žarnos vėžiu, kartu suformuojant apsauginę enterostomą [33]. Po-operaciniai rezultatai buvo geri. Atlikę eilę tokių operacijų autoriai paskelbė jog jų duomenimis po tokių operacijų komplikacijų ir recidyvų skaičius panašus į komplikacijų ir recidyvų skaičių po tiesiosios žarnos ekstirpacijos. Taigi šis istoriškai chronologiškai pateiktas tiesiosios žarnos vėžio opera-cinio gydymo progresas pakeitė proporcijas tarp sfinkterį neišsaugojančių (tiesiosios žarnos ekstirpacijų) ir tiesiosios žarnos funkciją ir sfinkterius išsaugojančių operacijų. Šiuo metu kalbant apie tiesiosios žarnos chirurginį gydymą svarbu vertinti tiek onkologinius rezultatus, tiek atsižvelgti ir į funkcijos išsaugojimą ir sfinkterį saugančių operacijų dažnį.
1.2.1. Onkologiniai principai ir funkcijos išsaugojimas arba raukus išsaugančios operacijos
Prieš daugiau nei 20 metų Heald [34] aprašyta pilna tiesiosios žarnos pa-saito pašalinimo operacija (angl. total mesorectal excision – TME) nepraran-da savo svarbos chirurgiškai gynepraran-dant tiesiosios žarnos vėžį ir gerinant šio gydymo rezultatus [34, 4, 35]. Reiktų prisiminti, kad Heald paskelbus tiesio-sios žarnos vėžio rezultatus jie atrodė tiek geri, kad buvo pareikalauta nepri-klausomo audito rezultatų patikrinimo [35].
TME technika numato tiesiosios žarnos ir jos pasaito išdalinimą aštriu būdu, dažniausiai naudojant arba tiesų elektropeilį arba elektrines žirkles [34]. Tai leidžia pašalinti visą tiesiąją žarną, jos pasaitą, pasaito kraujagysles ir limfmazgius [36].
TME kartu su paskelbtais Phil Quirke darbais [37] įrodė, kad tiesiosios žarnos rezultatus recidyvų ir išgyvenamumo prasme nulemia tai ar buvo pil-nai pašalintas vėžys ar ne, tiriant šonines tiesiosios žarnos rezekcijos ribas (angl. circumferential resectional margin – CRM). Ši riba yra pašalintos tie-siosios žarnos šoninės, priekinė sienelė ir pasaitinė dalis. Panašią į Healdo operaciją kiek anksčiau siūlė Woren Enker [38] vadindamas ją dubens auto-nominius nervus išsaugojančia operacija, bet iš esmės siūlė atlikti tiesiosios žarnos išdalinimą aštriu būdu, tarpfascijiniais tarpais, matant nervus ir
linant tiesiosios žarnos pasaitą pilnai cirkuliariai. Išsaugojami autonominių nervų kamienai – n. Hypogastricus superior, S2, S3 ir/arba S4 kryžkaulio rezginio šaknelės ir mažojo dubens autonominis nervinis rezginys, supantis vidurinę tiesiosios žarnos arteriją (a. rectalis media). Tiesiosios žarnos mo-bilizacija atliekama tarp parietalinės ir visceralinės fascijos lapelių palie-kant visą purų jungiamąjį audinį sulipusį su tiesiosios žarnos pasaitu. Taip pagerinamas operacijos radikalumas.
Tiesiosios žarnos vėžio gydymo rezultatai onkologine prasme yra apibū-dinami lokalių recidyvų skaičiumi ir 5 metų išgyvenamumu. Chirurgijos ko-kybę labiausiai atspindi lokalūs recidyvai, kurių dažnis literatūros duomeni-mis svyruoja nuo 6 iki 50 proc., ir priklauso nuo gydymo centrų ir chirurgų [4, 36, 38, 39].
Pilna tiesiosios žarnos pasaito pašalinimo operacija nereiškia viso, iki du-bens dugno tiesiosios žarnos pasaito (tada ir žarnos) pašalinimo. Daugelis autorių laikosi nuostatos, kad 2 cm distalinė riba yra pilnai pakankama [29, 40, 41]. Pilno tiesiosios žarnos pasaito pašalinimo operacijos tikslas turėtų būti koncentruotas į tą zoną ar į tą vietą kur yra vėžys, o ne į žemiau jo esantį pasaitą [42], nes kiekvienas tiesiosios žarnos paliktas centimetras gerina funkcinius pooperacinius rezultatus [43].
„Problematiškiausia“ ligonių grupė – apatinio tiesiosios žarnos trečdalio navikai (4–5 cm nuo išangės krašto). Šioje srityje sudėtinga išlaikyti TME principus, nes ten paprasčiausiai nėra pasaito. Tai veda prie didesnio „nešvarių“, neradikalių (CRM<1 mm) rezekcijų ir didesnio vietinių atkryčių skaičiaus. Norvegų populiacinėje studijoje buvo parodyta, kad didžiąja dalimi blogi apatinio trečdalio tiesiosios žarnos vėžio gydymo rezultatai yra sąlygoti didesnės T stadijos ir dažnesnių R+ rezekcijų, teigiama CRM buvo 12 proc. ligonių atliekant ekstirpaciją, palyginti su 5 proc. – atliekant tiesio-sios žarnos rezekciją [39]. Šiame tyrime rasta, kad atliekant tietiesio-siosios žarnos ekstirpaciją žarna prakiuro 16 procentų, palyginti su 4 proc. atliekant tiesio-sios žarnos rezekciją. Šiems rezultatams be abejo turėjo įtakos vėžio aukštis nuo analinio kanalo. Taip atsitinka dėl to, kad mobilizuojant tiesiąją žarną natūraliai sekant tiesiosios žarnos pasaitą yra priartėjama prie pat žarnos sienelės būtent toje vietoje kur yra navikas (angl. coning), todėl kai kurių autorių nuomone, rezultatus gali pagerinti tik didesnės operacijos dalies padarymas per tarpvietę, iš kur labai aiškiai matomi išangės pakeliamieji raumenys (m. levator ani) ir nenuklystama link žarnos sienelės ir auglio.
Kita autorių grupė didesnį dėmesį atkreipia į funkcinius rezultatus ir išangės raukų išsaugojimą. Atsiradus mechaniniams siuvimo aparatams bei pripažinus, kad 2 cm distalinis kraštas yra saugus, žema priekinė rezekcija kai kuriuose centruose po truputį pradėjo išstumti tiesiosios žarnos ekstirpa-ciją. Netgi kai lieka per mažas rezekcinis kraštas, yra alternatyva atlikti
rankinę koloanalinę jungtį. Navikams kurie vis dėlto yra per žemai, kad ga-lima būtų atlikti šias operacijas, kai techniškai negaga-lima atlikti jungties dėl siauro dubens ir didelio naviko, kai yra išmatų nelaikymo reiškiniai prieš operaciją, kai navikas peraugęs raukus, išangės keliamąjį raumenį yra atlie-kama tiesiosios žarnos ekstirpacija [44, 45].
Pagrindą atlikti labai žemas tiesiosios žarnos rezekcijas davė dubens ana-tomijos ir patologijos tyrimai. Išangė ir tiesioji žarna vystosi iš endodermos, o analinis kanalas – iš ektodermos [46]. Jie susilieja dantytosios linijos srity-je. Naviko peraugimas anapus šios linijos rezektabiliais atvejais mažai tikė-tinas.
Pagrindiniai veiksniai lemiantys raukus išsaugančių operacijų parinkimą: gerai funkcionuojantis ir be navikinės invazijos išangės raukas [47]. Pacien-tams, kuriems jau buvę išmatų nelaikymo epizodų, tikslinga atlikti papildo-mus tyripapildo-mus (endorektinį ultragarsinį tyrimą, tiesiosios žarnos išangės ma-nometrinį tyrimą) [23].
Apibendrinant literatūros duomenis chirurginio gydymo prasme, galima teigti, kad visuotinai pripažintas standartas gydant tiesiosios žarnos vėžį - pilna tiesiosios žarnos pasaito pašalinimo operacija (TME). Problematiš-kiausia ligonių grupė, žemi navikai (0–5 cm). Vieni autoriai pasisako už „plačią“ tiesiosios žarnos ekstirpaciją teigdami, kad ši operacija radikalesnė onkologine prasme, kiti gi siūlo dažniau atlikti sfinkterį išsaugančias operacijas teigdami, kad onkologiniai rezultatai nuo to nebus prastesni. Kiek plačiau šį probleminį klausimą aptarsime diskusijų skyriuje aptardami ir mūsų tyrimo rezultatus.
1.2.2. Pathistologinis ištyrimas
Svarbūs patologiniai kriterijai, kurie leidžia vertinti tiesiosios žarnos vė-žio chirurginio pašalinimo kokybę – ligos stadija, proksimalinės, distalinės ir cirkuliarios rezekcinės ribos nustatymas, pašalintos tiesiosios žarnos ir jos pasaito vertinimas apžiūrint, pašalintų limfmazgių skaičius preparate. Pagal paskutines Europos onkologų chemoterapeutų draugijos (European Society
for Medical Oncology – ESMO) 2008 m. rekomendacijas, histologinis
atsa-kymas turi apibūdinti proksimalinę, distalinę ir cirkumferencinę rezekcinę ribas, T ir N stadiją, ištiriant ne mažiau 12 limfmazgių [48].
Proksimalinė rezekcinė riba, tai atstumas nuo vėžio iki proksimalinio re-zekcinio krašto, distalinė rezekcinė riba – atstumas iki distalinio rere-zekcinio krašto, cirkuliari rezekcijos riba (CRM) – šoninė rezekcijos riba, tai atstu-mas nuo vėžio iki pašalinto preparato (tiesiosios žarnos ir jos pasaito) šonų. Kaip taisyklė didžiausias plotas yra užpakalinėje tiesiosios žarnos dalyje esančio pasaito, o visa 360 laipsnių riba aiškiai gali būti matoma tik žemiau
dubeninės pilvaplėvės. CRM vertinimas atliekamas ir histologiškai iš vietų, kur tumoras arčiausiai prieina prie rezekcinės šoninės ribos. Histologinis CRM peraugimas vėžiu yra lydimas statistiškai patikimai didesnio lokalių atkryčių skaičiaus ir blogesnio išgyvenamumo [37, 49, 50]. Kai kurie auto-riai pažymi blogus onkologinius rezultatus jei vėžinis audinys prieina prie rezekcinės CRM ribos per 2 mm [51], bet dauguma autorių riba nuo kurios ryškiai blogėja rezultatai laiko 1 mm [37, 49, 50], todėl histologams atsa-kius, kad CRM<1 mm, laikoma, kad rezekcija neradikali (R+).
Pirminėje CRM studijoje, atliktoje dar 1986 m. Quirke naudojant stan-dartinę, ne TME chirurgiją, CRM peraugimas vėžiniais audiniais buvo ras-tas net 25 proc. radikaliai operuotų ligonių [37]. Tačiau šie procentai page-rėja mokantis pilno tiesiosios žarnos pasaito pašalinimo technikos. Norvegi-joje, kur tiesiosios žarnos vėžio chirurginio gydymo standartas buvo prastas, pradėjus diskutuoti apie TME teigiamas CRM rastas tik 9,4 proc. [50]. Pana-šios tendencijos stebėtos didelėje Olandų studijoje, kur pasiektas 18,3 proc., o Didžiosios Britanijos keliose klinikinėse studijose 13 proc. ar 14 proc. [52].
Antras patologinio rezekcijos kokybės vertinimo būdas yra apžiūra, ski-riant tris grupes: pilnos rezekcijos, kada tiesiosios žarnos pasaitas neįplyšęs, lygus, blizgantis; dalinės rezekcijos, kada yra pasaitas pažeistas, ir nepilnos rezekcijos kada yra ir žarnos ir pasaito pašalinimo defektai. Pirmas kliniki-nis tyrimas kuriame įdiegta ši vertinimo sistema buvo minėta olandų studija lyginusi TME su TME plius stambiafrakcinė spindulinė terapija [53]. Reiktų pažymėti, kad tik 57 proc. operacijų buvo pilnos ekscizijos, net 24 proc. rezekcijų po preparato apžiūros įvertintos kaip nepilnos. Operacijos pilnumo įvertinimas tiesiogiai buvo susijęs su CRM ribos pažeidimo radimo dažniu. Apžiūrint įvertinus pašalintą preparatą kaip pilno pašalinimo, CRM buvo teigiamas 27 proc., o esant nepilnam pašalinimui – net 44 proc. ligonių.
Patologinio tyrimo metu nustatyta ligos stadija – vienas svarbiausių tiesiosios žarnos vėžio prognostinių veiksnių. Paskutiniu metu naudojama visuotinai pripažinta TNM klasifikacija. Daugelis tyrėjų sutinka, kad T ir N stadija yra svarbios tolimiesiems rezultatams [54]. Savo ruožtu, limfmazgių skaičius preparate svarbus nustatant N stadiją. Pagal šiuolaikinius UICC (International Union Against Cancer) ir Britų patologų (Royal College of
the Pathologists, UK) reikalavimus turi būti rasta mažiausiai 12 limfmazgių
preparate, kad tiksliai nustatyti N stadiją. Lyginant T3N0 stadijos ligonius, nustatytas prastesnis 5 metų išgyvenamumas tiems, kuriems buvo rasta mažiau negu 12 limfmazgių pašalintame preparate. Tai galima paaiškinti tuo, kad tiriant mažiau limfmazgių atsiranda didesnė tikimybė nerasti meta-statinių limfmazgių, o tuo pačiu netiksliai nustatyti ligos stadiją. Ši proble-ma ypatingai opi ligoniams, kuriems yra taikyta priešoperacinė spindulinė ar chemospindulinė terapija, kadangi neoadjuvantinis gydymas statistiškai
tikimai sumažina randamų limfmazgių skaičių pašalintame preparate [55]. Radus mažiau nei 12 limfmazgių preparare iškyla klausimas dėl nustatytos patologinės stadijos tikslumo, kas yra svarbu planuojant pooperacinę gydy-mo taktiką.
1.3. Tiesiosios žarnos vėžio spindulinis gydymas ir chemoterapija 1.3.1. Pooperacinė terapija
Ligoniams sergantiems II (T3/4 N0) ir III (T1–4 N1/2) stadijos tiesiosios žarnos vėžiu, adjuvantinė (pooperacinė) smulkiafrakcijinė spindulinė terapi-ja su chemoterapiterapi-ja ilgą laiką buvo naudoterapi-jama kaip gydymo standartas. Adjuvantinio chST nauda buvo įrodyta klinikiniais prospektyviniais rando-mizuotais tyrimais (GITSG; the Gastrintestinal Tumor Study Group,
Proto-col 7175 , NSABP; the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ject R-01, NCCTG; the Mayo/North Cantral Cancer Treatment Goup, Pro-tocol 79–47–51) [56, 57, 58]. Klinikiniai tyrimai įrodė, kad pooperacinis
chST sumažina lokalių recidyvų skaičių, pailgina berecidyvinį ir bendrą iš-gyvenamumą. Pagal minėtus rezultatus Nacionalinis vėžio institutas 1990 m. pripažino adjuvantinį chST kaip standartinį gydymą, ligoniams sergantiems II ir III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu [59]. Pooperacinis gydymo metodas leidžia, gavus pathistologinį atsakymą, tiksliai nustatyti ligos stadiją ir pagal tai skirti papildomą gydymą. Tyrimai taipogi parodė, kad spindulinė terapija, nors ir sumažina lokalių recidyvų dažnį, nepagerina ligonių išgyvenamumo, kai tuo tarpu derinyje su chemoterapija pailgina ligonių išgyvenamumą [56, 58]. Dar vienas panašus tyrimas buvo atliktas norvegų Tveit at al [60]. 144 ligoniai randomizuoti į tik chirurginio gydymo ir po-operacinio chemospindulinio gydymo grupes. Geresnis išgyvenamumas ir mažiau lokalių recidyvų rasta adjuvantinio gydymo grupėje.
Tiesa, 2000 m. atliktas NSABP R-02 (the National Surgical Breast an
Bowel Project) tyrimas iškėlė klausimą – ar visiems II stadijos ligoniams
reikalingas pooperacinis gydymas? Retrospektyviniai tyrimo duomenys pa-rodė, kad ligoniams su T3N0 (gerai ar vidutiniškai diferencijuotas auglys, ne >2 mm invazija į perirektinius audinius ir L0,V0) stadija adjuvantinė terapija gali būti nereikalinga [61].
Kita vykstančių klinikinių tyrimų kryptis – optimalaus chemoterapijos re-žimo paieškos. O‘Connell ir kt. paskelbtame tyrime palygintas 5-FU bolus ir 5-FU pastovios infuzijos efektyvumas, gavo 10 proc. geresnius išgyvenamu-mo rodiklius pastovios infuzijos grupėje [62]. Tačiau Intergroup 0144 tyri-mo autoriai 2003 m. paskelbė savo rezultatus kasmetiniame Amerikos onko-logų asociacijos susirinkime: žymesnio berecidyvinio (68 proc. vs. 69 proc.;
p = 0,45) ir bendro išgyvenamumo (81 proc. vs. 83 proc.; p = 0,21) skirtumo nerasta, tik kiek mažesnis hematotoksinis poveikis nustatytas pastovios infu-zijos grupėje [63]. Apibendrinant literatūroje minimus tyrimus, galima teig-ti, kad klinikinėje praktikoje taikant pooperacinį gydymą II ir III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems ligoniams galima pasirinkti tiek pastovią infuziją, tiek ir bolus 5-FU terapiją kartu su 45–54 Gy spinduline terapija.
Paskutiniu metu atsirado patraukli alternatyva intraveniniams 5-FU paratams, tai peroraliniai fluoropirimidino preparatai. Vienas naujausių pre-paratų kapecitabinas – fluoropirimidino karbamatas. Šis vaistas rezorbuoja-mas virškinamajame trakte, po to metabolizuojarezorbuoja-mas kepenyse ir auglio ląstelėse, kadangi šiose yra specifinių, šį vaistą metabolizuojančių fermentų. Tokiu būdu preparatas daugiau veikia auglio ląsteles, o ne sveikus audinius. Literatūroje aprašoma I, II ir III fazės tyrimų, naudojant kapecitabiną poope-racinėse ir priešopepoope-racinėse gydymo schemose.
1.3.2 Priešoperacinė terapija
Priešoperacinė (neoadjuvantinė) terapija daugelyje klinikų iki šiol naudo-jama tik lokaliai išplitusiam vėžiui gydyti (T4), su tikslu sumažinti naviko masę ir atlikti radikalią operaciją. Ši taktika paskutiniu metu ėmė keistis, kadangi atsiranda vis daugiau duomenų, kad priešoperacinė chST ar ST gali būti naudinga visiems ligoniams sergantiems II ir III stadijos tiesiosios žar-nos vėžiu, pagerindama lokalų atsaką, sumažindama lokalių recidyvų skai-čių, taip pat ir pailginant išgyvenamumą.
Šiuo metu visuotinai pripažintos ir naudojamos dvi priešoperacinio gydy-mo metodikos:
1. Stambiafrakcijinė (trumpalaikė) spindulinė terapija – 5 dienos po 5 Gy (5×5Gy), operacinis gydymas planuojamas iškart po spinduli-nės terapijos, t. y. po 5–6 d.;
2. Smulkiafrakcijinė (ilgalaikė) spindulinė terapija be ar su chemote-rapija (25×2Gy + 5-FU arba kapecitabinas), operacinis gydymas pla-nuojamas po ~6–8 sav.
Tyrimai įrodantys stambiafrakcijinės spindulinės terapijos (tST) efektyvumą:
Stokholmo I (Stockholm I) palygino 849 ligonius su rezektabiliu
tie-siosios žarnos vėžiu 1980–1987 m. laikotarpiu gydytus tik chirurgiškai arba prieš tai dar taikant tST (424 ligoniai). Skirtumo nerasta lyginant bendrą išgyvenamumą ar tolimųjų metastazių atsiradimo dažnį. Lokalių recidyvų dažnis buvo statistiškai patikimai žemesnis ligoniams, kuriems buvo taikyta spindulinė terapija prieš operaciją. Pooperacinis mirštamumas buvo 8 proc.
spindulinės terapijos grupėje ir 2 proc. – tik chirurginio gydymo grupėje (p=0,01) [64].
Stokholmo II (Stockholm II) studija įtraukė 557 ligonius (272 iš jų
gy-dyti tST) 1987–1993 metų laikotarpiu. Lokalių recidyvų dažnis 12 proc. Spindulinės terapijos grupėje lyginant su 25 proc. tik chirurginio gydymo grupėje. Bendras išgyvenamumas buvo 46 proc. vs. 39 proc., atitinkamai, ligoniams po radikalių operacijų ir 39 proc. vs. 36 proc. visų ligonių. Poope-racinis mirštamumas statistiškai patikimai nesiskyrė, bet išliko dažnesnis priešoperacinio spindulinio gydymo grupėje (2 proc. vs. 1 proc.) [65].
Švedų Tiesiosios Žarnos Vėžio Tyrimas (Swedish Rectal Cancer Trial)
randomizavo 1168 ligonius su kliniškai rezektabiliu T1–T3 stadijos ligonius į chirurgijos ir priešoperacinio spindulinio gydymo (5×5Gy) su po to sekan-čia chirurgine operacija (583 ligoniai), grupes. [5]. Po 5 metų sekimo gauti rezultatai rodo, kad priešoperacinio gydymo grupėje buvo mažesnis recidy-vų skaičius (11 proc. vs. 27 proc., p <0,001) ir geresnis 5-erių metų išgyve-namumas (58 proc. vs. 48 proc., p = 0,004).
Olandų tyrimas (Dutch CKVO 95-04 trial) lygino identiškas grupes,
kaip ir švedų RCT tyrimas, TME buvo privalomas šioje studijoje. Ši studija nerado išgyvenamumo skirtumo, bet lokalių recidyvų buvo ženkliai mažiau priešoperacinės trumpalaikės spindulinės terapijos grupėje (8,2 proc. vs. 2,4 proc. po 2 metų sekimo ir 12 proc. vs. 6 proc. po 5 metų sekimo), 2 metų iš-gyvenamumas (81,8 proc. vs. 82 proc.; p = 0,84) [6].
Didžiojoje Britanijoje atliktas Golberg ir kt. (Goldberg et al.) tyrimas [66] taip pat nerodė išgyvenamumo skirtumo, o lokalių recidyvų dažnis bu-vo žymiai mažesnis priešoperacinių „trumpų“ spindulių grupėje, periopera-cinis mirštamumas buvo taipogi didesnis toje grupėje. Keletas vėlesnių tyri-mų atliktų tų pačių švedų ir olandų, įrodė priešoperacės spindulinės terapijos ir ekonominę naudą, kadangi sumažinant recidyvų dažnį ligoniai išvengia pakartotinų stacionarizavimų, brangių tyrimo ir gydymo paslaugų [67, 68].
Dar vienas tyrimas atliktas Uppsala Universitete (Uppsala trial) įtraukė 471 ligonius su rezektabiliu tiesiosios žarnos vėžiu į priešoperacinės tST grupę ir pooperacinės smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos (II–III stadi-jos ligoniai) grupę. Lokalių recidyvų dažnis buvo statistiškai patikimai ma-žesnis taikant priešoperacinį gydymą (13 proc. vs. 22 proc., p=0,02). Bendro išgyvenamumo skirtumo nerasta. Autoriai daro išvadą, kad priešoperacinė stambiafrakcijine spindulinė terapija efektyviai mažina lokalių recidyvų skaičių, lyginant su įprasta pooperacine terapija, tuo pačiu nedidindama pooperacinių artimųjų ar tolimųjų komplikacijų skaičiaus [69].
Tyrimai, įrodantys smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos ir chemoterapijos (chST) efektyvumą:
Vienas dažniausiai cituojamų ir naujausių tyrimų – 2005 m. vokiečių ty-rėjų grupės (German Rectal Cancer Group; CAO/ARO/AIO-94) atliktas tyrimas lyginant priešoperacinę ir pooperacinę chemospindulinę terapiją. Šio tyrimo metu ištirti 799 ligoniai. Nors išgyvenamuo skirtumo tarp grupių negauta, neoadjuvantinio gydymo grupėje buvo užfiksuota daugiau sfinkterį išaugančių operacijų (39 proc. vs. 19 proc.; p = 0,004), mažesnis recidyvų skaičius dubenyje (6 proc. vs. 13 proc.; p = 0,006), mažesnis toksiškumas [7].
NSABP R-03 (National Surgical Breast and Bowel Project) ištyrė 267
ligonius, taipogi lygindami priešoperacinę ir pooperacinę chemospindulinę terapiją. Priešoperacinis gydymas turėjo 10 proc. sfinkterį išsaugančių ope-racijų pranašumą, bet ir didesnį 4 ir 5 laipsnio toksiškumo dažnį. Klinikinis atsakas buvo 23 proc. priešoperacinėje grupėje, visiškas patologinis pasvei-kimas 10 proc. 1-erių metų išgyvenamumas buvo 83 proc. versus 78 proc. prieš ir pooperacinio gydymo atitinkamai [70].
Taigi remiantis mūsų aptartomis studijomis ir kitais „mokslu pagrįstais įrodymais“ 2008 m. paskelbtose Europos onkologų chemoterapeutų draugi-jos (European Society for Medical Oncology – ESMO) klinikinėse rekomen-dacijose siūloma:
1. Esant ankstyvoms tiesiosios žarnos vėžio stadijoms (T1-2, anksty-vos T3, N0) taikytinas tik chirurginis gydymas. Tinkamai parink-tiems ligoniams (T1, N0) galima atlikti lokalią eksciziją, galimai ir transanalinę endoskopinę mikrochirurgiją (TEM). Kitais atvejais atliekama tradicinė tiesiosios žarnos rezekcija su pilnu pasaito pa-šalinimu (TME).
2. Esant labiau lokaliai pažengusiai ligai [daugelis T3-3b,c pagal BMR, rezektabilūs T4 (tik makšties ar pilvaplėvės peraugimas), N+], rekomenduojamas priešoperacinis spindulinis gydymas, su po to sekančiu chirurginiu gydymu (TME), kadangi tai sumažina loka-lių recidyvų dažnį. Rekomenduojama stambiafrakcijinė spindulinė terapija, kaip įprastas, paprastas ir mažai toksiškas gydymas. Kiek ilgesnis variantas – smulkiafrakcijinė spindulinė terapija su ar be chemoterapijos. Priešoperacinis gydymas rekomenduojamas nes yra efektyvesnis ir mažiau toksiškas gydymo metodas nei pooperacinis gydymas.
3. Esant labai lokaliai išplitusiai ligai [T3 (CRM+), nerezektabilūs T4 (peraugę gretimi organai)] rekomenduojama smulkiafrakcijinė spin-dulinė terapija su chemoterapija, po to planuojant radikalią chirur-ginę operaciją.
Tik pooperacinė chST pagal 2008 metų ESMO klinikines rekomendaci-jas nerekomenduojama. Pooperacinis gydymas skiriamas tik esant didelei vietinio recidyvo rizikai (tumoro perforacija operacijos metu, teigiama cir-kumferencinė riba), jei nebuvo skirtas priešoperacinis spindulinis gydymas [48].
Taigi šiuolaikinio tiesiosios žarnos vėžio gydymas prasideda nuo tikslios diagnozės ir ligos stadijos nustatymo. Tiesiosios žarnos vėžio diagnozė visų pirma nustatoma klinikinio ištyrimo metu, kuriame svarbią vietą užima digitalinis tyrimas ir endoskopinis tyrimas su tumoro biopsija ir histologiniu ištyrimu. Navikas iki 15 cm nuo dantytosios linijos klasifikuojamas kaip tiesiosios žarnos. Plaučių rentgenograma (arba KT), pilvo ultragarsinis tyri-mas (arba KT), atliekami, kad nustatyti galityri-mas tolityri-masias metastazes. Tie-siosios žarnos vėžio T ir N stadijai nustatyti naudojami endorektinio ultra-garso, dubens KT ir BMR tyrimai. Ankstyvosioms stadijoms (T1,T2) ge-riausiai tinka endorektinio ultragarso tyrimas, tuo tarpu dubens KT ir MRT tyrimai tikslesni vertinant vėlyvesnes (T4) stadijas, cirkumferencinės rezek-cinės ribos peraugimą. N stadijos nustatymas išlieka diagnostinė problema daugelio autorių nuomone, minėtų tyrimų tikslumas varijuoja priklausomai nuo autoriaus [3].
Vertinant 2008 m. ESMO klinikines rekomendacijas, o taip pat ir 2009 m. 2-os Europos tiesiosios žarnos vėžio sutarimo konferencijos išvadas (EURECA-CC2) šiuo metu nėra pilnai aišku, kuris priešoperacinis gydymas pranašesnis ligoniams sergantiems rezektabiliu II–III stadijos tiesiosios
žarnos vėžiu [3].
Norėdami atsakyti į šį klausimą atlikome sisteminę literatūros apžvalgą ieškodami studijų, kurios lygintų priešoperacinę spindulinę (smulkiafrak-cijinę arba stambiafrak(smulkiafrak-cijinę) ir chemospindulinę terapiją, ligoniams sergantiems tiesiosios žarnos vėžiu. Buvo naudoti raktiniai žodžiai: „rectal
neoplasm“, „rectal cancer“, „radiotherapy“, „chemoradiotherapy“, „drug therapy“. Paieška vykdyta PubMed, Ovid ir Cochrane duomenų bazėse.
Elektroninė paieška buvo vykdyta naudojant MeSH sistemą: „Rectal
Neoplasm“ [MeSH] and „Radiotherapy“ [MeSh] and „Drug Therapy“
[MeSH]. Straipsniai paskelbti 1960–2007 m. buvo įtraukti į paiešką. Įtraukti ir analizuoti tik tie atsitiktinių imčių tyrimai kur ligoniai sergantys II ir III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu buvo gydomi spinduline ir chemospinduline terapija. Įtrauktų studijų kokybė buvo vertinta naudojant 5 balų skalę pagal Jadad. Studijų duomenys vėliau buvo panaudoti matematinei duomenų ana-lizei – meta-anaana-lizei. Duomenys buvo palyginti pagal šiuos kriterijus – išgy-venamumas, recidyvų dažnis, pooperacinių komplikacijų dažnis ir miršta-mumas, rezektabilumas, R0 rezektabilumas, sfinkterį išsaugančių operacijų dažnis, patologinio pilno pasveikimo dažnis.
Rastos 1017 studijų taikant elektroninėje paieškos sistemoje. 242 studijos vertintos kaip klinikinės, 65 iš jų buvo atsitiktinių imčių. Tik penkios stu-dijos lygino priešoperacinę spindulinę terapiją ir chST, ir tik viena iš jų lygino stambiafrakcijinę spindulinę terapiją su chST (1.3.2.1 pav.).
1.3.2.1 pav. Studijų atranka matematinei analizei – meta-analizei
Boulis-Wasif (1984) palygino ligonius, kuriems taikyta spindulinė
tera-pija (34,5 Gy per 15 frakcijų) su tokia pačia spinduline teratera-pija pridedant
chemoterapiją 5-FU. 339 ligoniai buvo įtraukti, 92 ligoniai pašalinti iš studi-jos, analizuoti 247 ligoniai [71]. Bendras 5 m. išgyvenamumas buvo geres-nis spindulinės terapijos grupėje: 59 proc. vs. 46 proc. (p<0,05). Nebuvo rasta skirtumo recidyvų (15 proc. vs. 15 proc.), resektabilumo prasme (91 proc. vs. 91 proc.). Patologinis pilnas pasveikimas buvo geresnis chemo-spindulinio gydymo grupėje, bet statistinio skirtumo nebuvo 2,7 proc. (3 li-goniai) vs. 5,2 proc. (6 lili-goniai) (p>0,05).
Gerard (2005) palygino priešoperacinę spindulinę terapiją 45 Gy per 25
frakcijas su tokia pačia radioterapija pridedant 5-FU. Ši studija įtraukė 742 ligonius. Visiems ligoniams taip pat taikyta ir pooperacinė chemoterapija. [72]. Bendras 5 m. išgyvenamumas buvo 67,9 proc. vs. 67,4 proc., (p=0,684), išgyvenamumas be ligos 55,5 proc. and 59,4 proc., (p>0,05), atitinkamai. Vietinio recidyvo dažnis 16,5 proc. vs. 8,1 proc. (p=0,004). R0 resectabilu-mas 93,3 proc. vs. 94,2 proc., p=0,791, o sfinkterį išsaugančių operacijų dažnis 55 proc. abejose grupėse. Pooperacinių komplikacijų dažnis 26,9 proc. vs. 20,9 proc., be žymesnio mirštamumo skirtumo – 2 proc. abejose grupėse. Pilnas pasveikimas buvo geresnis chemospindulinio gydymo grupėje: 3,6 proc. vs. 11,4 proc. (p<0,0001). Ūmus toksiškumas taip pat dažnesnis chemospindulinio gydymo grupėje 2,7 proc. vs. 14,6 proc., (p<0,0001).
Bosset (2004) palygino 4 grupes: 1-oji grupė – priešoperacinė spindulinė
terapija 45 Gy per 25 frakcijas, 2-oji grupė – ta pati spindulinė terapija su 5-FU, 3-ioji ranka – priešoperacinė spindulinė terapija ir pooperacinė che-moterpija ir 4-oji grupė – priešoperacinė chemospindulinis gydymas su po-operacine chemoterpija. Ši studija įtraukė 1011 ligonių [9]. Bendras 5 m. iš-gyvenamumas priešoperacinės spindulinės terapijos grupėje buvo 64,8 proc. lyginant su 65,8 proc. priešoperacinio chemospindulinio gydymo grupėje, p=0,84, išgyvenamumas be ligos 54,4 proc. vs. 56,1 proc. p=0,54 (grupės 1+3 and 2+4, atitinkamai). Lokalaus recidyvo dažnis buvo didesnis 1-oje grupėje, 17,1 proc. lyginant su 8,7 proc., 9,6 proc., ir 7,6 proc. atinkamai 2, 3 ir 4, grupėse (p<0,05). R0 resektabilumo dažnis nesiskyrė (95,6 proc. vs. 97,8 proc.), sfinkterį išsaugančių operacijų dažnis (50,5 proc. vs. 52,8 proc.), pooperacinių komplikacijų (23,3 proc. vs. 22,8 proc.), toksiškumas (7,4 proc. vs. 13,9 proc.). Patologinis pilnas pasveikimas buvo dažnesnis chemo-spindulinio gydymo grupėje, 5,3 proc. vs. 13,7 proc. p<0,001 (grupė 1+3 ir 2+4, atitinkamai).
Bujko (2004) palygino priešoperacinę stambiafrakcijinę spindulinę
terapiją (5 Gy per 5 frakcijas) su chemospinduliniu gydymu (50 Gy in 25 fr + 5-F. Ši studija įtraukė 312 ligonių [73, 74]. Bendras išgyvenamumas buvo 67,2 proc. „trumpų“ spindulių grupėje versus 66,2 proc. chemospindulinio gydymo grupėje (p=0,960) išgyvenamumas „be ligos“ – 58,4 proc. vs. 55,6 proc. (p=0,82) atitinkamai. Lokalių recidyvų dažnis buvo 9,0 proc. „trumpų“
spindulių grupėje vs. 14,2 proc. chemospindulinio gydymo grupėje (p=0,17). R0 resektabilumo dažnis 87 proc. vs. 96 proc., atitinkamai. Sfinkterį išsaugančių operacijų dažnis tarp grupių nesiskyrė 61,2 proc. ir 58,0 proc., (p=0,57). Pilnas patologinis atsakas buvo geresnis priešoperacinio chemo-spindulinio gydymo grupėje 2 proc. vs. 13 proc. (p<0,001). Toksiškumas taip pat buvo panašus abejose grupėse 10,1 proc. ir 7,1 proc. (p=0,36).
Rouanet (2006) palygino priešoperacinę „aukštesnės dozės“ spindulinę
terapiją 45 Gy + 18 Gy su įprastiniu priešoperaciniu chemospinduliniu gy-dymu 45 Gy su 5-Fu ligoniams sergantiems labai žema tiesiosios žarnos karcinoma (<2 cm nuo dantytosios linijos). Skirtumo tarp šių grupių nerasta lyginant patologinį pilną pasveikimą (7 proc. vs. 12,5 proc., p=0,29) ir pooperacines komplikacijas (15 proc. abejose grupėse) [75].
Naudodami atsitiktinių imčių modelį (random-effects model) atlikome meta-analizę. Meta-analizę sudarė dvi dalys: atrinktos randomizuotos studi-jos lyginančios priešoperacinę spindulinę terapiją ir chemospindulinį gydy-mą, rastos 5 studijos: Boulis-Wasiff ir kt. (1984), Bosset ir kt. (2004), Bujko ir kt. (2004), Gerard ir kt. (2005), Rouanet ir kt. (2006). Antrasis tikslas buvo palyginti priešoperacinę stambiafrakcijinę spindulinę terapiją su prieš-operaciniu chemospinduliniu gydymu, tai lygino tik viena randomizuota studija (Bujko 2004). Todėl duomenys iš aukščiau minėtų randomizuotų studijų buvo ištraukti ir jų pagrindiniai rezultatai susumuoti suformuojant eksperimentinę (empyrinę) chemospindulinio gydymo grupę. Ši grupė buvo panaudota palyginti su priešoperacinio stambiafrakcijinės spindulinės tera-pijos gydymo grupe, t. y. empyrinės grupės rezultatai buvo palyginti su to-kiais pačiais priešoperacinės stambiafrakcijinės spindulinės terapijos grupės rezultatais paimtais iš gerai žinomų, jau minėtų, studijų, kurios lygino prieš-operacinę stambiafrakcijinę spindulinę terapiją su tik chirurginiu gydymu arba su priešoperaciniu chemospinduliniu gydymu ir po to sekančia chirur-gija (Dutch CKVO 95–04 trial, 2001; Stockholm I, 1995; Stockholm II, 1996; Swedish RCT 1997 and Bujko ir kt. study 2004). Antrosios meta-ana-lizės dalies – matematinio chST ir tST palyginimo rezultatai pateikiami dar-bo rezultatų skyriuje.
Iš pradžių buvo įvertintas studijų tendencingumas ir kokybė. Visos 5 stu-dijos buvo randomizuotos, grupės buvo adekvačios, nerasta skirtumų tarp grupių randomizacijos ar atrankos atžvilgiu.
Studijų kokybė įvertinta laikantis trijų klausimų – 5 balų metodikos pagal Jadad [76]. Visos penkios studijos buvo randomizuotos, aprašyti ligoniai nepatekę į studiją (Boulis-Wassif 1984, Bosset 2004, Bujko 2004, Gerard 2005, Rouanet 2006), nors nei viena iš jų nebuvo dvigubai akla. Viena stu-dija neaprašė randomizacijos metodo dėl to balas buvo atimtas
23
Wassif 1984). Dėl to Boulis-Wassif studija buvo įvertinta 1 balu, Bosset, Bujko, Gerard, Rouanet – 2 balais.
Meta-analizės rezultatai
Visų ligonių duomenys surinkti ir pavaizduoti 1.3.2.1 lentelėje.
Duomenys iš 4 studijų (Gerard + Bosset + Boulis-Wasiff + Bujko, 2312 ligoniai) neparodė statistiškai patikimo skirtumo tarp grupių vertinant bend-rą išgyvenamumą, šansų santykis 1,0744 (PI 95 proc. 0,87–1,30), p=0,4647. Skirtumai taip pat nebuvo rasti ir vertinant išgyvenamumą be ligos (3 stu-dijos, šansų santykis (odds ratio, OR) 1,0436, p=0,6309), lokalių recidyvų dažnį (4 studijos, ŠS 0,6988, p=0,2447), rezektabilumą (5 studijos, ŠS 1,404, p=0,1756), radikalių rezekcijų dažnį (4 studijos, ŠS 0,9256, p=0,5546), sfinkterį išsaugančių operacijų dažnį (3 studijos, ŠS 1,0075, p=0,9324), pooperacinį mirštamumą (4 studijos, ŠS 1,4548, p=0,2184), pooperacinių komplikacijų skaičių (4 studijos, ŠS 1,2284, p=0,0662).
Pathistologinis pilnas atsakas buvo dažnesnis priešoperacinio chemospin-dulinio gydymo grupe lyginant su tik spinduliniu gydymu, (ŠS 3,0296, CI 1,9449–4,7192), p<0,0001 (5 studijos: Gerard, Bosset, Boulis-Wasiff, Rouanet, Bujko). Tačiau toksiniai gydymo reiškiniai šioje grupėje taip pat buvo daž-nesni (ŠS 3,9939, PI 1,7364–9,1867), p=0,0011 (3 studijos: Gerard, Bosset, Bujko) (1.3.2.2–1.3.2.3 pav.).
1.3.2.1 lentelė Spindulinis gydymas (ST) vs. Chemospindulinis gydymas (ChST). Lentelėje pateikiami susumuoti duo-menys iš klinikinių randomizuotų tyrimų. N(n) = N – ligonių skaičius, n – ligonių proc.
N Išgyvena-mumas mumas be Išgyvena-ligos
Lokalūs
recidyvai Rezekta-bil.
Ro resekta-bil. Sfinkterį sauganč. op. Kompl.
Miršta-mumas Toksiš-kumas atsakas“„Pilnas ST ST ch ST ST ch ST ST ch ST ST ch ST ST ch ST ST ch ST ST ch ST ST ch ST STch ST ST ch ST ST ch Gerard ir kt., 2005 367 375 249 (68) (67)252 (55)204 (59)223 (16)59 (8)29 (98)360 (95)356 (93)336 (94)335 (55)198 (55)196 (27)97 (21)74 (2)7 (2)7 (3)11 (15)56 (4)13 (11)41 Bosset ir kt., 2004 505 506 (65) 327 (66)333 (54)273 (56)283 (17)81 (9)41 (94)476 (93)473 (96)455 (98)463 (50)240 (53)250 (23)111 (23)108 (1)6 (2)11 (7)37 (14)70 (5)25 (14)65 Bujko ir kt., 2004 155 157 (67) 104 (66)104 (59)91 (62)98 (9)13 (14)19 (95)148 (88)138 (82)121 (94)130 (61)90 (58)80 (22)34 (13)21 – – (7)10 (10)15 (2)3 (13)18 Boulis Wasif ir kt., 1984 121 126 71 (59) (46)58 – – (15)16 (15)17 (91)110 (91)115 – – – – – – (5)6 (9)10 – – (3)3 (5)6 Rouanet ir kt., 2006 106 101 – – – – – – 88 (83) 87 (86) 79 (90) 78 (90) – – 13 (15) 13 (15) 0 (0) 0 (0) – – 6 (7) 11 (12) 24
1.3.2.2 pav. Meta-analizės rezultatai spindulinis gydymas
vs. chemospindulinis gydymas: „pilnas atsakas“
1.3.2.3 pav. Meta-analizės rezultatai spindulinis gydymas
vs. chemospindulinis gydymas: toksiškumas
Apibendrinant literatūros apžvalgą galima teigti, kad tik vienas randomi-zuotas tyrimas lygino priešoperacinę stambiafrakcijinę spindulinę terapiją ir chemospindulinį gydymą (Bujko).
Viena didžiausių problemų atliekant onkologinius tyrimus, o taip pat ir lyginant šias dvi gydymo metodikas, laiko klausimas. Atlikti kokybišką on-kologinį tyrimą užtrunka ilgiau nei 10 metų. Minėtas Gerard (EORTC 22921) tyrimas užtruko net 14 metų. Šiuo metu pagrindiniai rezultatai pagal kuriuos galima palyginti onkologinio gydymo metodus tai lokalūs recidyvai,
namumas be ligos ir bendras išgyvenamumas. Kad sulaukti šių rezultatų rei-kia išlaukti bent 3 ar net 5 metus. Kadangi skirtumai tarp grupių nėra dideli (kitu atveju tyrimas būtų neetiškas), norint nustatyti statistiškai patikimus skirtumus tarp grupių jos turi būti pakankamai didelės, o jas surinkti vėlgi reikalauja nemažai laiko. Onkologinis tyrimas reikalauja ir multidisciplini-nio požiūrio, t. y. adekvataus radiologimultidisciplini-nio ištyrimo ir stadijos nustatymo, onkologinio, chirurginio gydymo ir patologinio ištyrimo, o tai vėlgi atima laiko. Kai kurie autoriai ieško alternatyvių („surogatinių“) rezultatų lyginant tiesiosios žarnos vėžio onkologinio gydymo metodus. Svarstoma ar patolo-ginis pilnas atsakas, radiolopatolo-ginis ir klinikinis stadijos sumažėjimas, naviko dydžio sumažėjimas, metastatinių limfmazgių skaičius preparate, tumoro regresijos laipsnio matavimas, radikalių (R0) rezekcijų dažnis, cirkumferen-cinė rezekcirkumferen-cinė riba galėtų būti alternatyvūs tyrimų rezultatai, lyginant gydy-mo metodų efektyvumą. Didžiausia šių, alternatyvių klinikinių, rezultatų problema standartizavimo nebuvimas. T. y. nėra stadartinių metodų, verti-nant šiuos rezultatus, tokiu būdu ekskliuduoti variacijas tiek pačio tyrėjo tiek ir tarp tyrėjų. Taip pat nėra ir standartinių metodų ir tyrimų rezultatų įrodančių šių rezultatų įtaką tolimiesiems rezultatams – bendram išgyvena-mumui, išgyvenamumui be ligos ir lokalių recidyvų skaičiui. Kelios studijos įrodė ryšį tarp cirkumferencinės rezekcinės ribos > 1 mm ir lokalių recidyvų skaičiaus ir bendro išgyvenamumo ir tai galėtų būti vienas iš objektyviausių „antrinių“ rezultatų vertinant gydymo kokybę [77].
Kitas svarbus rezultatas galėtų būti sfinkterį išsaugančių operacijų skai-čius, nes kuo geresnis atsakas į priešoperacinį gydymą tuo didesnė tikimybė atlikti sfinkterį išsaugančią operaciją ir išvengti stomos. Šis vertinimo rezul-tatas susijęs jau ne su išgyvenamumu, o su ligonio gyvenimo kokybe. Vis dėlto šis rezultatas problematiškas kadangi priklauso nuo chirurgo, jo kva-lifikacijos, įgūdžių, o taip pat ir jo „filosofijos“ kaip elgtis su augliais po neoadjuvantinio gydymo. Ar chirurgas atliks sfinkterį išsaugančią operaciją priklausys nuo tumoro dydžio, lokalizacijos, taip pat ir jo supratimo kaip operuoti ligonį, kuriam prieš gydymą reikėjo atlikti tiesiosios žarnos ekstir-paciją, o po gydymo jau galima ir sfinkterį išsauganti operacija. T. y. ar gali rezekcinė riba turėtų eiti per buvusio auglio vietą? [78].
Dar viena problema lyginant priešoperacinę stambiafrakcijinę spindulinę terapiją ir chemospindulinį gydymą yra skirtingas operacijos laikas tai-komas po šių metodų. Po stambiafrakcijinės spindulinės terapijos operacija standartiškai planuojama per 5–6 d. kai tuo tarpu po chemospindulinio gy-dymo operuojama po 6 savaičių. T. y. jei stambiafrakcijinės spindulinės te-rapijos metu suspinduliuota zona pašalinama, o gydymo tikslas pagerinti tolimuosius rezultatus, tai chST metu tikimasi ne tik pagerinti tolimuosius rezultatus, bet ir sumažinti auglį, sumažinti jo stadiją, tokiu būdu įgalinant
atlikti daugiau sfinkterį išsaugančių operacijų, pasiekti geresnes rezekcines ribas. Taigi sąlyčio taškų lyginant šiuos du gydymo metodus nėra daug, o ir jų sulaukti reikia laiko. Viena iš dabartinių mokslinių tyrinėjimų krypčių, stambiafrakcijinės spindulinės terapijos ir atidėtos operacijos (po 6 savaičių) derinys. Tumoro sumažėjimas, ligos stadijos sumažėjimas labai priklauso nuo laiko [79]. Todėl taikant ST ir operuojant po 5–6 dienų, nesitikima ypa-tingo naviko stadijos ir dydžio sumažėjimo. Vis dėlto buvo pastebėta kad šis gydymo metodas gali veikti panašiai kaip ir chST. Radu savo retrospektyvi-nėje studijoje pateikia duomenis, kad taikant ST ligoniams su nerezektabi-liais tiesiosios žarnos navikais ir operacinį gydymą po 6-8 savaičių, rezekci-nių operacijų skaičius, radikalių rezekcijų su „švariu“ rezekciniu kraštu skai-čius, patologinio pilno pasveikimo dažnis buvo panašus kaip ir po chemo-spindulinio gydymo [80]. Wider taip pat pažymi, gerą atsaką į priešopera-cinę stambiafrakcijinę spindulinę terapiją. Pateikiami dviejų ligonių duome-nys sergančių rezektabiliu tiesiosios žarnos vėžiu ir gydytų priešoperacine tST. Ankstyvasis toksiškumas buvo priimtinas ir abejais atvejais užfiksuotas pilnas patologinis atsakas, kas rodo, kad stambiafrakcijinės spindulinės tera-pijos poveikis panašus į chST [81]. Taikant šį naująjį tST ir atidėtos chirur-gijos gydymo metodą atsiranda galimybė lyginti ne tik tolimuosius rezul-tatus, bet ir artimuosius rezulrezul-tatus, pirminiu atskaitos tašku imant operaciją, t. y. lyginant sfinkterį išsaugančių operacijų skaičių, patologinio pašalintos medžiagos ištyrimo metu vertinamas gydymo poveikis naviko dydžiui, ligos stadijai, pašalintų limfmazgių ir metastatinių limfmazgių skaičiui.
Reziumuojant galima teigti, kad daugiausiai neaiškumų kyla diskutuojant apie II–III stadijos rezektabilaus tiesiosios žarnos vėžo diagnostiką ir gydy-mą. Kaip jau minėta taikomos dvi labai skirtingos gydymo metodikos: priešoperacinė stambiafrakcijinė spindulinė terapija arba smulkiafrakcijinė spindulinė terapija su chemoterapija. Šios gydymo metodikos skirtingos tiek medicininiu, tiek organizaciniu ir ekonominiu požiūriu.
Mūsų nuomone išlieka atviras klausimas – kuris gydymo metodas (chST ar tST) efektyvesnis? Tuo tikslu buvo pradėtas didelės apimties klinikinis ty-rimas, kurio metu analizuojame radiologinius, onkologinius, chirurginius ir patologinius duomenis. T. Latkausko disertacinis mokslinis darbas yra dalis šio klinikinio tyrimo, vertinama priešoperacinės stambiafrakcijinės spindu-linės terapijos ir atidėtos chirurgijos poveikis tiesiosios žarnos vėžio stadijai, lyginami artimieji chirurginio gydymo rezultatai, patologinio tyrimo radiniai. Mokslinio darbo metu tikimės nustatyti stambiafrakcijinės spindulinės terapijos ir atidėtos chirurgijos vaidmenį šiuolaikinėse gydymo schemose, t. y. ar šis metodas gali lygiavertiškai pakeisti priešoperacinį chemospindulinį gydymą. Šis gydymo metodas galėtų būti patogesnis ir priimtinesnis ligoniui ir naudingas ligoninei ekonominiu požiūriu (nes trunka tik 5 d.).
2. DARBO METODIKA
2.1 Tyrimo objektas
Prospektyvinis tyrimas atliekamas Kauno medicinos universiteto Chirur-gijos, RadioloChirur-gijos, Onkologijos ir Patologijos klinikose 2007–2009 metų laikotarpiu. Šis tyrimas vis dar įtraukia naujus ligonius.
Tyrimas etiniais, medicininiais ir juridiniais klausimais apsvarstytas no regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto posėdyje. Gautas Kau-no regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas (protokolo Nr. 137/2006), tyrimas užregistruotas klinikinių tyrimų tarptautinėje duomenų bazėje ClinicalTrials.gov., identifikacinis numeris: NCT005973117.
Visi asmenys kreipėsi savarankiškai arba buvo atsiųsti iš kitų gydymo įstaigų. Tiriamieji supažindinti su tyrimo esme, patvirtinant parašu savo sutikimą dalyvauti tyrime (1 priedas).
Įtraukimo kriterijai:
1. Ligoniai sergantys II–III stadijos rezektabiliu tiesiosios žarnos vėžiu, patvirtintu histologiškai, ne toliau kaip 15 cm nuo anokutaninės linijos;
2. >18 metų, <80 metų.
3. negydyti nuo piktybinių susirgimų praeityje;
4. kompensuotos terapinės būklės ligoniai (pagal WHO/ECOG funk-cinės būklės kriterijus atitinkančios 0,1 ir 2 balus;
5. normali kaulų čiulpų funkcija: leukocitų kiekis kraujyje >3,5x10/l, neutrofilų >1,5×10/l, trombocitų >100×10/l;
6. normali inkstų funkcija: kreatininas neviršija 1,5 X normos;
7. normali kepenų funkcija: bilirubino kiekis kraujyje neviršija 1,5 X normos, GOT, GPT ir ŠF kiekiai neviršija 2,5 karto viršutinės ribos; 8. Ligoniai, kurie sutinka dalyvauti tyrime, susipažinę su protokolu ir
pasirašę sutikimo formą;
Neįtraukimo kriterijai:
1. ligoniai, kuriems nustatytas kitų stadijų tiesiosios žarnos vėžys; 2. kai negalima tiksliai nustatyti klinikinės ligos stadijos;
3. ligoniai 5 metų laikotarpyje sirgę ar sergantys kitos lokalizacijos piktybiniais navikais;
4. ligoniai, kuriems prieš tai dėl įvairių priežasčių buvo taikyta che-moterapija ar spindulinė terapija;
5. ligoniai sergantys nekontroliuojamais terapiniais ar psichiniais su-sirgimais:
• kardiologiniais (MI per paskutinius 6 mėn., nestabili KA ir t.t.), • neurologiniai ar psichiniai sunkūs susirgimai,
• nekontroliuojama infekcija ar sepsis,
• lėtinė diarėja ar uždegiminės žarnų ligos susijusios su sutri-kusiu vaistų pasisavinimu iš žarnyno.
6. nėščios ar maitinančios pacientės;
7. ligoniai, kurie dėl įvairių aplinkybių negalės baigti gydymo ar kurių po gydymo negalima bus sekti;
8. ligoniai dalyvaujantys kitame klinikiniame tyrime.
2.2. Tyrimo schema ir grafikas 2.2.1 Atranka, tyrimai ir jų grafikas
Susipažinus ir sutikus dalyvauti tyrime bei pasirašius informuoto asmens sutikimo formą, ligoniai yra skryninguojami. Surenkama ligos ir gyvenimo anamnezė, registruojamos persirgtos ligos, gretutinė patologija, vartojami medikamentai.
Priešoperacinio ištyrimo metu, daugiausiai per 4 savaites laiko, naviko išp-litimo įvertinimui ir stadijos nustatymui atliekami šie tyrimai ir procedūros:
1. klinikinis rektalinis tyrimas – jei galima įvertinamas naviko dydis, paslankumas, atstumas nuo dantytosis linijos;
2. rektosigmoidoskopija, kolonoskopija – paimama biopsija, nustato-mas atstunustato-mas nuo dantytosios linijos iki naviko, įvertinama ar nėra kito auglio;
3. krūtinės ląstos rentgenografija – įvertinama ar nėra metastazių; 4. pilvo ultragarsinis tyrimas – įvertinamas galimas naviko išplitimas; 5. dubens KT ar MRT – nustatomas naviko dydis, įvertinama limf-mazgių būklė, nustatoma T ir N stadija, planuojama spindulinė te-rapija;
6. endorektinis ultragarsinis tyrimas – nustatomas naviko dydis, inva-zija į tiesiosios žarnos sienelę, nustatoma T ir N stadija.
7. klinikinis kraujo tyrimas;
8. biocheminiai kraujo plazmos tyrimai – K, Na, urea, kreatininas, bili-rubinas, kepenų fermentai, GOT, GPT, ŠF, b. baltymas, albuminas. Intraoperacinė diagnostika – intraoperacinis stadijos nustatymas, tolimųjų metastazių nustatymas.
Pathistologinis ištyrimas – tiriamųjų pacientų pašalinti tiesiosios žarnos preparatai ištirti KMUK patologinės anatomijos skyriuje patologo D. Pranio
pagal įprastą metodiką. Tyrimo metu nustatomas pašalinto preparato ilgis, TNM stadija, diferencijacijos laipsnis, pašalintų limfmazgių skaičius, R klasifikacija, proksimalinė, distalinė ir cirkumferencinė rezekcinė riba, TME efektyvumo nustatymas.
Ligonių ištyrimas vykdomas KMUK Konsultacinėje poliklinikoje, kur pirmiausia atliekamas rektalinis tyrimas, rektoskopija ir kolonoskopija su biopsija, pilvo ultagarsinis tyrimas, , krūtinės ląstos rentgenologinis tyrimas, bendras ir biocheminis kraujo tyrimas, endorektinis ultragarsinis tyrimas ir dubens KT ar MRT. Bendras kraujo tyrimas kartojamas gydymo metu kas 2 savaites ir prieš operacinį gydymą.
Stadija nustatoma vertinant endorektinio ultragarso, dubens KT ir MRT tyrimus. Endorektinis ultragarsinis tyrimas atliekamas BK Medical, Pro Focus 2202 (Bruel and Kjaer, Danija) aparatu (2.2.1.1 pav.). Visi tyrime dalyvavaujantys ligoniai tirti tos pačios tyrėjų komandos dalyvaujant chirurgui (gyd. T. Latkauskas) ir radiologui (gyd. I. Gineikienė). Dubens KT ir MRT tyrimai atlikti tos pačios radiologės (gyd. I. Gineikienė). Atlikus minėtus tyrimus nustatoma T ir N stadija, navikinė sienelės infiltracija. Diagnozavus II-os (T3, T4 N0) ar III-ios (N+) stadijos tiesiosios žarnos vėžį ligonis randomizuojamas į vieną iš dviejų tiriamųjų grupių. Endorektinio ultragarso tyrimas ir dubens KT ir MRT tyrimai tiriamosiose grupėse karto-jami praėjus maždaug 6 savaitėm po gydymo, t. y. prieš planuojamą ope-raciją. kartotinai atliekamas ERUG, dubens KT ir MRT tyrimai, vertinama dinamikoje kaip pasikeitė T, N stadija, navikinė sienelės infiltracija.
2.2.1.1 pav. BK Medical, Pro Focus 2202 (Bruel and Kjaer, Danija)
aparatas ir endorektinis daviklis 30
2.2.1.2 pav. Endorektinio ultragarso metu nustatoma T,N stadija ir navikinė
sienelės infiltracija (šiame pavyzdyje pavaizduota T2N0 stadija)
2.2.1.3 pav. Endorektinio ultragarso metu nustatoma T,N stadija ir
navikinė sienelės infiltracija (pavaizduota T3 ir T4N1 stadija)
Tyrimo ir pooperaciniame laikotarpyje gali būti atlikti ir kiti reikalingi papildomi tyrimai (krūtinės ląstos rentgenografija, KT ar MRT ir kt.) arba minėti tyrimai gali būti atliekami dažniau, jei gydantis gydytojas mano, kad tai tikslinga. Visi minėti tyrimai ir medicininės procedūros nustatyta tvarka
registruojamos paciento gydymo stacionare istorijoje ar poliklinikinėje ligos istrorijoje.
2.2.2. Randomizacija (atsitiktinė atranka) ir uždavinių sprendimas
Atrankos metu nustatoma ar tiriamasis atitinka įtraukimo ir atmetimo kriterijus.
Nustačius, kad ligonis tinkamas tyrimui atsitiktinės atrankos metu ligonis randomizuojamas į vieną iš 2 tiriamųjų grupių:
1. Smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos (50 Gy) ir chemoterapijos 5-Fu/Lv (po 6–7 sav. operacinis gydymas).
2. Stambiafrakcijinės spindulinės terapijos (25 Gy, po 6–7 sav. Opera-cija).
Nuo klinikinio tyrimo pradžios 2007 m. tirti 145 ligoniai su histologiškai patvirtintu tiesiosios žarnos vėžiu. Atlikus minėtus tyrimus iki 2010 m. pradžios randomizuoti ir analizuoti 83 ligonių duomenys. 46 ligoniai pateko į smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos su chemoterapija grupę ir 37 ligoniai pateko į stambiafrakcijinės spindulinės terapijos grupę. Į tyrimą nepateko 29 ligoniai, kuriems nustatyta I stadijos tiesiosios žarnos vėžys ir taikytas chirurginis gydymas be priešoperacinio onkologinio gydymo. Taip pat buvo atmesti 17 ligonių su IV ligos stadija, 16 ligonių buvo atmesti dubens KT ir MRT tyrimais nustačius nerezektabilų naviką, šiems ligo-niams taikytas priešoperacinis chemospindulinis gydymas, po to sprendžiant dėl operacinio gydymo galimybės (2.2.2.1 pav.)
Tyrimas šiuo metu tęsiamas, įtraukiami vis nauji ligoniai.
Taipogi į klinikinę studiją nebuvo traukiami ligoniai dėl vyresnio amžiaus (>80 m.), gretutinių ligų, piktybinių susirgimų praeityje ar labai išplitusios onkologinės ligos. Šiems ligoniams ištyrimo ir gydymo taktika buvo spren-džiama individualiai.
2.2.2.1 pav. Ligonių patekimo į tyrimą schema
145 ligoniai pateko į tyrimą (t. y. atlikta FKS+histologija, plaučių rentge-no tyrimas, VPAE, ERUG, dubens KT ir MRT), 83 ligoniai tiko klinikinei studijai ir buvo randomizuoti.
Atlikus minėtus tyrimus ir ligoniui patekus į vieną iš tiriamųjų grupių, tolimesnis gydymas taikomas KMUK Onkologijos skyriaus stacionare arba dienos stacionare. Po gydymo praėjus šešioms savaitėms paskiriama opera-cijos data. Ligoniui prieš operaciją kartojami stadiją nustatantys tyrimai (ERUG, KT, BMR), kartotinai nustatant T, N stadiją, navikinę sienelės infiltraciją. Tokiu būdu vertinamas priešoperacinio gydymo poveikis vieti-niam auglio išplitimui (5 uždavinys).
Chirurginis gydymas taikomas KMU Chirurgijos klinikoje. Operacijas atlieka chirurgai koloproktologai pagal standartinę visiško tiesiosios žarnos pasaito pašalinimo metodiką (TME). Operacijos metu įvertinamas lokalus auglio išplitimas ir tolimosios metastazės, galimybė atlikti sfinkterį išsau-gančią operaciją (atliekama rankinė ar automatinė siūlė). Mokslinio darbo metu vertinome taikyto priešoperacinio gydymo įtaką chirurginiams rezulta-tams – operacijos radikalumui, sfinkterį išsaugančių operacijų skaičiui ir pooperacinių komplikacijų skaičiui (2, 3, 4 uždavinys).
Pašalintas tiesiosios žarnos preparatas nudažomas audinių dažais, fiksuo-jamas formalinu ir siunčiamas pathistologiniam ištyrimui. Pathistologinio tyrimas atliekamas patologinės anatomijos klinikoje pagal standartinę meto-diką. Tyrimo metu išmatuojamas auglio dydis, nustatoma ligos stadija, pa-kartotinai įvertinama pasirinkto priešoperacinio gydymo įtaka „pilno pasvei-kimo“ dažniui, stadijos sumažėjimui, operacijos radikalumui (2,5 uždavi-nys). Lyginamos proksimalinė, distalinė ir cirkumferencinė rezekcinės ribos
grupėse, įvertinama taikyto onkologinio gydymo įtaka bendram limfmazgių skaičiui preparate ir metastatinių limfmazgių skaičiui preparate (6 už-davinys).
2.2.3. Gydymas
Neoadjuvantinė terapija buvo atliekama tiesiniu greitintuvu 15 MV ener-gijos fotonų srautu, 4 laukų erdvine „box“ technika. Nuotolinės spindulinės terapijos tūrį kaip įprasta sudaro tiesioji žarna su pirminiu augliu, para-rektiniai audiniai su aplinkiniais limfmazgiais ir presakralinis tarpas. Spin-duliavimo tūris prasideda nuo kryžkaulio viršutinės dalies ir baigiasi 5 cm žemiau auglio, lateraliai apimant dubens šonines sienas ir klubinių arterijų limfmazgius. Presakraliniai limfmazgiai apimami užpakalinėje plokštumoje priekinėje plokštumoje riba apima auglį, jei reikia ir užpakalinę makšties sienelę.
Smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos ir 5-FU grupės gydymas:
Ligoniai gydomi neoadjuvantine chomospinduline terapija, po 6-8 sav. taikomas radikalus operacinis gydymas – tiesiosios žarnos rezekcija ar ekstirpacija.
Neoadjuvantinis chemospindulinis gydymas tai nuotolinė dubens srities spindulinė terapija (50 Gy per 5 savaites, švitinant po 1,8–2 Gy 5 kartus per savaitę) kartu su chemoterapija 5-Fu/Lv. 400 mg/m² 5-Fluouracilo skiriama kartu 20 mg/m² Leukovorino 4 dienas pirmąją ir penktąją chemoterapijos savaitę. Po šio neoadjuvantinio spindulinio gydymo praėjus 6-8 sav. (šis lai-kas reikalingas, kad praeitų ankstyvos apšvitintų audinių spindulinės reakci-jos ir atsistatytų kraujo rodikliai) atliekama radikali tiesiosios žarnos rezek-cija ar ekstirparezek-cija.
Stambiafrakcijinės spindulinės terapijos grupės gydymas:
Ligoniai gydomi neoadjuvantine spinduline terapija, po 6–8 sav. Taiko-mas radikalus operacinis gydyTaiko-mas – tiesiosios žarnos rezekcija ar ekstirpa-cija.
Neoadjuvantinis spindulinis gydymas tai nuotolinė dubens srities spindu-linė terapija (25 Gy per 5 d., švitinant po 5 Gy per dieną).
Po šio neoadjuvantinio spindulinio gydymo praėjus 6–8 sav. atliekama radikali tiesiosios žarnos rezekcija ar ekstirpacija.
