Antitrombotici

(1)

World Rank Order of Disease Burden

Lower resp infection Diarrhoeal diseases Perinatal

Major depression

Isch heart disease

Cerebrovasc diseas TB Measles Traffic accidents Cong anomalies Malaria COPD Falls Fe-def anaemia Prot-energy malnut

1 Isch heart disease

2 Major depression 3 Traffic accidents

4 Cerebrovasc disease 5 COPD

6 Lower resp infection 7 TB 8 War 9 Diarrhoeal diseases 10 HIV 11 Perinatal 12 Violence 13 Cong anomalies 14 Self-inflicted injuries 15 Bronchial and lung CA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1990 2020

(2)

(3)

Trombosi Arteriosa :

Adesione delle piastrine alla parete vascolare

danneggiata - White in colour - Spesso associata

con MI, stroke and iscemia cerebrale

Trombosi Venosa :

Sono il risultato di un rallentamento di flusso del sangue e ad attivazione della coagulazione - Red in color - Red in color

Spesso associata con Interventi Chirurgici, Patologia Tumorale, Patologia cardiovascolare

Trombosi

(4)

• Fase Vascolare

(disfunzione endoteliale)

• Fase Piastrinica

(adesione, attivazione e aggregazione)

• Fase Coagulativa

(attivazione)

Generazione di un trombo

(5)



Le piastrine sono cellule anucleate che derivano dai megacariociti



L’integrità vascolare (endotelio)ne previene l’adesione e la attivazione



Dopo danno vascolare (meccanico o chimico) le piastrine aderiscono al sottoendotelio o all’endotelio



Subiscono quindi un cambiamento di forma (shape change), il rilascio del contenuto degli alpha-granuli

Fase piastrinica

(6)

Ruolo delle piastrine nella

formazione di un trombo

EC Sottoendotelio Flusso EC Sottoendotelio GPIb GPVI vWF COL LESIONE VASCOLARE LESIONE VASCOLARE 1) Adesione CONDIZIONI FISIOLOGICHE CONDIZIONI FISIOLOGICHE Flusso EC

(7)

EC Sottoendotelio GPIb GPVI vWF COL GPIIbIIIa ADP TXA2 vWF 2) Attivazione 3) Aggregazione EC Flusso GPIb GPVI vWF COL GPIIbIIIa ADP TXA₂ vWF TXA₂ Flusso

(8)

GP Ib

Platelet adhesion, ….

Dysfunctional endothelium Platelet GPIIb Platelet EC GPIIIa

Adhere to Collagen and Collagen von

von Willebrand Willebrandfactorfactor

via GP Ib in the subendothelium

…

…..

activation and

degranulation

GP IIb/IIIa Fibrinogen Fibrinogen Fibrinogen Fibrinogen

Adhere to CollagenCollagen and

von

von Willebrand Willebrand factor viafactor GPIb

GPIb in the subendothelium

Platelet …

…

and aggregation

Fibrinogen

(9)

L L

Meccanismi di attivazione

ADP Collagene TXA2 Trombina Forza di taglio GPIIb-IIIa Legame al Fibrinogeno

(10)

Principali farmaci antiaggreganti

ADP TICLOPIDINA CLOPIDOGREL Collagene TXA2 Trombina Forza di taglio ASPIRINA GPIIb-IIIa ANTAGONISTI GPIIb-IIIa

(11)

L’Aspirina: meccanismo

Collagene vWF, Fn Vn, Tsp PDGF, ßTG, PF₄

TXA

₂ Acetilazione irreversibile della cicloossigenasi-1 biosintesi piastrinica di TXA₂ Blocco dell'amplificazione della aggregazione piastrinica da TXA₂ e da endoperossidi ciclici

(12)

Aspirina: Dosi Antitrombotiche

Patologia Dose minima efficace

pro die (mg)

Angina Stabile

75 Angina Instabile

75 Infarto Miocardico Acuto 160

TIA o Minor Stroke

50

(13)

0 250 500 750 1000 1250 1 2 3 4 1) analgesica 2) antiinfiammatoria 3) antipiretica 4) antitrombotica

Aspirina: Quali Dosi ?

(14)

Farmaci antiaggreganti:

aspirina



Aspirina - meccanismo

– Acetila in modo irreversibile la cicloossigenasi

– Inibizione permane per ~10 giorni (emivita piastrinica)



Aspirina - limiti

– Non inibisce l’aggregazione indotta da agenti che non utilizzano il metabolismo dell’AA (Thr, ADP)

– Ipersensibilità e “resistenza” – Sanguinamenti gastrointestinali

(15)

Aspirino-Resistenza

• Identifica l’incapacità dell’aspirina di inibire

l’aggregazione piastrinica o di proteggere un individuo da complicanze trombotiche

• Possibili meccanismi: ridotta biodisponibilità,

indeguato metabolismo, ridotta inibizione del trombossano, fattori genetici……

(16)

Struttura Composti Tienopiridinici

(17)

• Inibizione irreversibile e selettiva del

Inibizione irreversibile e selettiva del

legame dell ’ADP al suo recettore

Clopidogrel e Ticlopidina

Ridotto legame al fibrinogeno

ADP

ADP ADPADP

(18)

A2P5P A3P5p A3P5PS P2Y₁ ADP Metaboliti delle Tienopiridine P2Y₁₂ ADP AR-C66096 PLC Gaq Ca++ AC Gai2 ATP cAMP -Fasi iniziali (shape change) AGGREGAZIONE PIASTRINICA Amplificazione POTENZIAMENTO DELLA SECREZIONE PIASTRINICA

Recettori P2Y nelle Piastrine

(19)



Tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel)

_{Tienopiridine}

– Inibiscono in modo irreversibile e selettivo il P2Y, recettore piastrinico per l’ADP

– Sono profarmaci

Effetti collaterali:

– Reazioni cutanee, disordini gastrointestinali, e di carattere emorragico

– Per la sola Ticlopidina: alterazioni della crasi ematica

Farmaci antiaggreganti:

tienopiridinici

(20)

Riduzione del rischio relativo 20% Follow-up (mesi) 0 6 12 CLOPIDOGREL+ASA PLACEBO+ASA 0.00 0.14 0.08 0.02 0.04 0.06 0.10 0.12 P u n te g g io d i r is c h io g lo b a le

Studio CURE: Risultati

(21)

Attivazione piastrinica

ADP TICLOPIDINA CLOPIDOGREL Collagene TXA2 Trombina Forza di taglio ASPIRINA GPIIb-IIIa Legame al Fibrinogeno

(22)

Complesso glicoproteico GP IIb-IIIa e

aggregazione piastrinica

Pazienti con trombastenia di Glanzmann mostrano deficit congeniti o alterazioni funzionali del GP IIb-IIIIa

Tali alterazioni si accompagnano ad un ridotto o assente legame del fibrinogeno alle piastrine

Carenza o mancata funzione del GP IIb-IIIa si accommpagna a un difetto globale di

(23)

1.

1. Abciximab: forma chimerica dell’anticorpo

Abciximab

monoclonale murino c7E3 Fab

(parenterale) diretto contro il complesso

glicoproteico GP IIbIIIa

2.

2. Eptifibatide: Antagonista peptidico della

Eptifibatide:

sequenza RGD del fibrinogeno (parenterale)

3.

3. Fibani: Composti peptidomimetici che

Fibani

inibiscono in modo competitivo il complesso

Antagonisti complesso

(24)

Indicazioni terapeutiche degli

anti GPIIb-IIIa

In aggiunta ad aspirina ed eparina nella

prevenzione di complicanze ischemiche

su base trombotica

• Interventi di rivascolarizzazione

_{Interventi di rivascolarizzazione}

(25)

Effetto paradosso degli inibitori del complesso glicoproteico IIb/IIIa. In alcune situazioni e sottodosati, gli inibitori del complesso glicoproteico IIb/IIIa possono provocare aumento del rischio trombotico a causa di

(26)

Fibrina

VIIa

Via estrinseca _{Via intrinseca}

FIX FX Protrombina Trombina Fibrinogeno FIXa FIXa FVIIIa FXa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Tissue Factor Factor Ca++ Fosfolipidi Ca++ Fosfolipidi Ca++ Fosfolipidi

(27)

Anticoagulanti orali

Farmaci Anticoagulanti

Eparine ad alto e basso peso

molecolare

Inibitori diretti del FXa

Antitrombinici

(28)

Meccanismo d’azione

Gli anticoagulanti orali (warfarina e acenocumarolo)

inibiscono la carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina-K dipendenti:

fattori II, VII, IX, and X

_{Dicumarolo è stato il primo isolato da trifoglio dolce}

- causava emorragia nel bestiame

_{Sintesi di composti cumarinici}

W

isconsin

A

lumni

R

esearch

F

oundation coum

ARIN

Anticoagulanti orali

(29)

L’ossidazione della vitamina K si accompagnata con la

-carbossilazione dei residui di acido glutamico, necessari per chelare il Ca2+

La Warfarina blocca la vit K La Warfarina blocca la vit K

epossido-reduttasi e quindi la epossido-reduttasi e quindi la

disponibilità di vit K nella forma disponibilità di vit K nella forma ridotta, substrato della reazione ridotta, substrato della reazione La Warfarina blocca la vit K

La Warfarina blocca la vit K

epossido-reduttasi e quindi la

disponibilità di vit K nella forma

ridotta, substrato della reazione

(30)

Fibrina

VIIa

FX Protrombina Trombina Fibrinogeno FIXa FIXa FVIIIa FXa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Tissue Factor Factor

AO

(31)

 Assorbimento veloce e completo dopo assunzione orale

 Elevato legame alle proteine plasmatiche (>99%)  Biodisponibilità del 100%

 Emivita media particolarmente lunga (36 - 42 ore)  Attraversano la barriera placentare (teratogeni)  La clearance è funzione CY2C9* e CYP2C19

* Lento metabolismo in portatori di una mutazione allelica

spiega perché in ~10% dei pazienti si raggiunge un range

Anticoagulanti orali

(32)

Questa osservazione suggerisce:

• un “controllo genetico” della anticoagulazione • l’identificazione di gruppi che sono “iper-

responsivi” alla terapia con warfarin

Infatti in soggetti portatori di tali alleli (21% della

popolazione generale) la dose iniziale di W può essere ridotta di circa 4 volte

Mentre in soggetti a rischio (anziani) si può usare un altro AO che non utilizza in CYP2C9

Association of polymorphisms in the cytochrome Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and

risk of bleeding complications risk of bleeding complications

(33)

Monitoring Warfarin Therapy is a Balancing Act!

(34)

 International Normalized Ratio (INR)

– Monitoraggi frequenti per somministrare la giusta

dose non consente un facile uso degli anticoagulanti orali  Centri Specializzati

Anticoagulanti orali

Monitoraggio

QuickTime™ e un decompressore TIFF (LZW)

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QuickTime™ e un decompressore TIFF (LZW)

(35)

Anticoagulanti orali

Problemi

 Finestra terapeutica molto stretta  Variabilità di risposta

 Controllo di laboratorio frequente  Non aderenza alla terapia

 Emorragia dose-dipendente

(36)

Anticoagulanti orali

Emoraggia

 Sospensione del farmaco

 Somministrazione Vitamina K (fitonadione)  Trasfusione plasma fresco o congelato

(37)

Anticoagulanti orali

Indicazioni

 Prevenzione primaria e secondaria tromboembolia venosa ed embolia polmonare

 Prevenzione tromboembolismo in pazienti con

fibrillazione atriale o in portatori di protesi valvolari  Prevenzione primaria in soggetti ad alto rischio di

infarto

(38)

Eparine ad alto e basso

peso molecolare

(39)

•

Appartengono ad una famiglia eterogenea di polisaccaridi lineari: i glicosaminoglicani

•

Sintetizzati dai mastociti ed isolati e purificati da mucosa

intestinale porcina

•

Si legano alle cellule endoteliali, ai macrofagi ed a

proteine plasmatiche e piastriniche

Eparine

(40)

UFH = mean 50 saccharide units LMWH = mean 18 saccharide units

Which Heparin?

Unfractionated and LMW

Heparin

(41)

L’attività anticoagulante

dell’eparina è mediata da:

• presenza di antitrombina (AT

III) nel sangue

• sequenza pentasaccaridica

nelle molecole di eparina

LMWH UFH

Eparine:

meccanismo d’azione

L’ATIII inibisce alcuni fattori della coagulazione attivati Il legame eparina-ATIII ne

accelera la attività inibitoria di almeno 1.000 volte

(42)

Which Heparin?

LMWHs also of Differing Chain

Length

(43)

VIIa

FIX FX Protrombina FIXa FIXa FVIIIa FXa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Tissue Factor Factor Trombina Trombina EPARINE EPARINE ATIII ATIII

(44)

Somministrazione

sottocute o endovena per infusione continua

Distribuzione

volume ematico, legame specifico e non a proteine plasmatiche ed a membrane cellulari.

10-20% biodisponibile dopo s.c.

Eliminazione

eliminazione rapida ad opera del sistema reticolo endoteliale e dai mastociti

Monitoraggio

continuo con tempo di coagulazione

Eparina non frazionata

(45)

• Migliore biodisponibilità (s.c.)

• Emivita più lunga

• Eliminazione dose-indipendente

• Minori effetti collaterali

Eparine a basso peso molecolare

(46)

SANGUINAMENTO

PIASTRINOPENIA

Osteoporosi Necrosi cutanee Reazioni di ipersensibilità Ipoaldosteronismo

Eparine:

(47)

Sospendere la somministrazione

oppure

Somministrare

Solfato di Protamina

in

infusione lenta endovenosa (1 mg/100 IU

di eparina stimate)

Il solfato di protamina può dare reazioni allergiche

Eparina:

(48)

•

La piastrinopenia è associata alla comparsa di immunocomplessi IgG/eparina

•

L’incidenza di piastrinopenia è variabile (0.1 -1%) e dipende dalla preparazione dell’eparina e dalla

patologia

•

La piastrinopenia si associa a trombosi venosa o arteriosa (incidenza 0.4%) come conseguenza di una attivazione piastrinica e della coagulazione

Eparine:

(49)

Eparina: uso clinico

• Profilassi in interventi chirurgici al basso

addome e di cardiochirurgia

• Trombosi venosa profonda

• Embolia Polmonare

• Angina ed infarto del miocardio

•

Ristenosi dopo angioplastica

(50)

Inibitori diretti del FXa

(51)

•

FondaparinuxFondaparinux: pentasaccaride di sintesi

•

Analogo alla sequenza che lega l’ATIII nelle eparine ad alto e

basso peso molecolare

•

Inibisce selettivamente il FXa

Inibitori diretti del FXa

Antitrombina III Pentasaccaride

(52)

Emivita

12 -18 ore dopo somministrazione 12 -18 ore dopo somministrazione sc sc e di e di 3- 3-5 ore

5 ore dopo somministrazionedopo somministrazione ev ev

Biodisponibilità

del 100%del 100% (non si lega a proteine

plasmatiche o cellulari)

Attività anticoagulante

prevedibile, non prevedibile, non necessità di monitoraggio

necessità di monitoraggio

Volume di distribuzione

bassobasso

Eliminazione

renale del farmaco immodificatorenale del farmaco immodificato

F

(53)

Vantaggi

:

• Una sola somministrazione giornaliera

• Basso rischio di sanguinamento

• Nessuna interazione con le piastrine

• Nessuna interazione farmacologica

• Risposta terapeutica prevedibile

Problemi

Problemi:antidoto

Effetto non antagonizzato dal solfato di

protamina

Possibile uso di fattori della coagulazione

F

(54)

F

ondaparinux

_ondaparinux

•

Appprovato dalla FDA per la profilassi del

tromboembolismo venoso in pazienti con frattura d’anca, e interventi di chirurgia ortopedica maggiore all’anca ed al ginocchio

(55)

VIIa

FIX FX Protrombina FIXa FIXa FVIIIa FXa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Tissue Factor Factor Trombina Trombina ANTITROMBINICI ANTITROMBINICI

(56)

Inibitori della Trombina

• Lepirudina

• Argatroban

• Bivalirudina

• Ximelagatran / Melagatran*

Ximelagatran / Melagatran*

(57)

Inibitori diretti della trombina

 Thrombin is the central effector

of coagulation and amplifies its own production, it is a natural target for pharmacologic

intervention.

 Target sites on the thrombin

molecule responsible for substrate recognition and/or cleavage.

 By blocking either the active site

alone or both the active site and exosite I, DTIs specifically inhibit thrombin activity.