Università degli studi di Pisa
DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA CHIRURGICA, MEDICA, MOLECOLARE E DELL'AREA CRITICA
DIPARTIMENTO DI RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia
Tesi di laurea:
“Morfee cervico-facciali e sindrome di Parry Romberg nell’adulto,
evoluzione e complicanze”
CANDIDATO
RELATORI
Chiara Ghelli
Prof. Stefano Taddei
Dott. Antoine Petit
Ad Annamaria Agoni, perché ne sarebbe stata molto felice.
SOMMARIO
1. ABSTRACT ... 1
1.1 Introduzione ... 1
1.2 Obiettivi ... 1
1.3 Popolazione clinica e metodi ... 2
1.4 Risultati ... 2
1.5 Discussione ... 3
1.6 Conclusione ... 4
2. INTRODUZIONE ... 5
2.1 Considerazioni generali sulla morfea ... 5
2.1.1 Definizione di morfea ... 5
2.1.2 Storia della morfea ... 6
2.1.3 Distinguere la morfea dalla sclerodermia sistemica ... 6
2.1.4 Epidemiologia delle morfee ... 8
2.1.5 Fattori di rischio delle morfee ... 9
2.1.6 Fisiopatologia delle morfee ... 10
2.1.7 Classificazione delle morfee ... 12
2.1.8 Diagnosi ... 15
2.1.9 Presentazione clinica delle morfee ... 16
2.1.10 Anatomia patologica ... 20
2.2 Morfee lineari cervico-‐facciali ... 22
2.2.1 La morfea lineare a colpo di sciabola ... 22
2.3 Associazione delle morfee a colpo di sciabola e sindrome di Parry Romberg .. 25
2.3.1 Sindrome di Parry Romberg ... 25
2.3.2 Associazione morfee a colpo di sciabola e sindrome di Parry Romberg ... 26
2.4.1 La morfea è una malattia di sistema? ... 27
2.4.2 Interessamento neurologico ... 28
2.4.3 Interessamento oculare ... 29
2.4.4 Interessamento stomatologico e altre manifestazioni ... 29
2.5 Terapia della morfea nell’adulto ... 30
2.5.1 Terapia delle morfee ... 31
2.5.2 Terapia della sindrome di Parry Romberg ... 32
3. DESCRIZIONE DELLO STUDIO ... 33
3.1 Obiettivi ... 33
3.2 Materiali e metodi ... 34
3.2.1 Popolazione dello studio ... 34
3.2.2 Metodi ... 35
3.2.3 Analisi statistica ... 35
4. RISULTATI ... 36
4.1 Caratteristiche demografiche della popolazione oggetto di studio ... 36
4.2 Caratteristiche cliniche delle morfee nello studio ... 37
4.3 Caratteristiche immunologiche delle morfee nello studio ... 40
4.4 Manifestazioni viscerali associate alla morfea ... 41
4.5 Terapia della morfea ... 46
4.6 Associazione della sindrome di Parry Romberg e morfee cervico-‐facciali ... 46
4.7 Bilancio proponibile per le morfee cervico-‐facciali dell’adulto ... 47
4.8 Limiti dello studio ... 47
5. DISCUSSIONE ... 48
6. CONCLUSIONI ... 51
1 1. ABSTRACT
1.1 Introduzione
L’atrofia emifacciale progressiva, o sindrome di Parry Romberg, può essere associata a delle morfee, in particolare alle morfee lineari della regione cranica, spesso denominate « sclerodermie a colpo di sciabola ». La sindrome di Parry Romberg, le morfee cervico-facciali e l’associazione di questi due tipi di lesioni sono studiate soprattutto nel bambino. Nell’adulto, le morfee cervico-facciali, la loro associazione con la sindrome di Parry Romberg, la loro progressione, le loro complicanze e il loro trattamento sono invece poco conosciute.
La ricerca presentata in questa tesi si propone di studiare in particolare il significato che potrebbe avere la scoperta di un’asimmetria facciale, anche discreta, in un adulto che viene visitato per una morfea cervico-facciale ad insorgenza recente. Ci si interroga se questa asimmetria facciale sia una sindrome di Parry Romberg precedentemente insorta ma manifestatasi tardivamente, se ulteriori esami clinico-diagnostici siano necessari per diagnosticare eventuali anomalie associate, e infine che trattamento sia possibile proporre.
1.2 Obiettivi
Gli obiettivi dello studio sono la descrizione delle caratteristiche cliniche e di laboratorio delle morfee cervico-facciali dell’adulto, la loro progressione, il loro trattamento, la loro possibile associazione con la sindrome di Parry Romberg e le loro eventuali anomalie associate.
1.3 Popolazione clinica e metodi
Studio retrospettivo monocentrico che includeva 52 pazienti adulti, affetti da morfea cervico-facciale e/o sindrome di Parry Romberg, visitati presso il reparto di Dermatologia dell’Ospedale Saint Louis di Parigi, nel periodo di 10 anni dal 2004-2014. Le cartelle cliniche dei pazienti sono state selezionate tramite l’archivio fotografico del reparto.
1.4 Risultati
Tra i 52 pazienti adulti con morfee cervico-facciali, 18 pazienti (34,6%) presentavano una morfea lineare del viso (« a colpo di sciabola ») senza sindrome di Parry Romberg, 5 pazienti (9,6%) presentavano una sindrome di Parry Romberg isolata, 9 (17,3%) presentavano una morfea lineare del viso associata a sindrome di Parry Romberg, 5 (9,6%) avevano una morfea di altro tipo, associata a un Parry Romberg, e infine 15 (28,8%) avevano una morfea lineare di altro tipo isolata.
La ricerca degli anticorpi antinucleari circolanti era positiva per gli anticorpi antinucleo in 21 pazienti (40,4%), era negativa in 19 pazienti (36,5%), e non è stato possibile determinare lo stato immunologico in 12 pazienti (23%), a causa della carenza di dati nelle cartelle cliniche.
L’età media di esordio della morfea cervico-facciale nella popolazione in studio era di 22,9 anni, in un range compreso dai 4 ai 57 anni. Il tempo medio tra l’apparizione dei primi sintomi e la diagnosi era di 5 anni e variava tra 0 e 22 anni.
Le prime lesioni erano apparse nell’infanzia in 11 pazienti (21,1%), e nell’età adulta in 41 pazienti (78,8%).
12 pazienti (23%) presentavano complicanze neurologiche, 10 pazienti (19,2%) presentavano complicanze oculari, e 10 pazienti (19,2%) complicanze stomatologiche.
Una corticoterapia generale era stata prescritta in 23 pazienti (44,2%) di cui: 7 trattati con sola corticoterapia generale, 10 trattati con corticoterapia e metotrexato, 4 con
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corticoterapia generale e idrossiclorochina (Plaquenil®), 2 con corticoterapia e chirurgia, e 1 paziente trattato con corticoterapia generale, Plaquenil® e chirurgia.
La terapia dei restanti pazienti si suddivideva in 4 pazienti (7,6%) trattati unicamente con idrossiclorochina (Plaquenil®), 3 pazienti (5,7%) trattati con Tacrolimus topico, associato a chirurgia, o colchicina o da solo, 3 pazienti (5,7%) trattati con interventi correttivi a scopo riempitivo, di tipo lipofilling. 19 pazienti (36,5%) non avevano ricevuto alcun trattamento specifico.
Un’atrofia emifacciale di Parry Romberg era presente in 19 pazienit (36,5%) di cui 5 senza morfea associata, 9 con morfea lineare facciale « a colpo di sciabola » e 5 con un altro tipo di morfea. L’età media di esordio della sindrome di Parry Romberg nella popolazione in studio era di 18,6 anni (in un range dai 4 ai 46 anni).
1.5 Discussione
Questo studio realizzato in una popolazione adulta conferma i dati degli studi precedenti, in gran parte su popolazione pediatrica, per ciò che riguarda la frequenza dell’associazione tra morfee cervico-facciali e sindrome di Parry Romberg, la possibilità di anomalie oculari, neurologiche e stomatologiche associate a queste due malattie e il loro ritardo diagnostico, spesso molto lungo.
Si evidenzia anche che le morfee associate alla sindrome di Parry Romberg sono di vario tipo, non limitandosi solamente alle classiche forme lineari « a colpo di sciabola ».
I risultati mostrano che queste lesioni possono anche non esordire in età adulta, bensì essere presenti dall’infanzia, e pazienti adulti con morfea o sindrome di Parry Romberg esordita nell’infanzia possono presentare delle fasi di riattivazione, anche dopo lunghi periodi di remissione. In molti pazienti rimane impossibile precisare l’inizio di una atrofia emifacciale minima scoperta occasionalmente durante una visita per morfea apparsa in età adulta.
Infine, la diversità degli schemi terapeutici proposti ai paziente riflette senza dubbio l’eterogeneità delle lesioni, in termini di gravità ed evoluzione, ma anche di assenza di consenso sul trattamento della sindrome di Parry Romberg e le difficoltà di valutazione della sua progressione nell’adulto.
1.6 Conclusione
Le morfee cervico-facciali e l’atrofia emifacciale di Parry Romberg possono essere associate nell’adulto come nel bambino.
Queste malattie hanno una storia naturale caratterizzata da alternanza tra fasi di remissione e di malattia attiva, esse possono esordire nell’adulto ma può accadere che lesioni apparse nell’infanzia subiscano delle fasi di riattivazione in età adulta, in seguito a periodi di remissione più o meno prolungati.
Come nell’infanzia possono essere associate delle anomalie neurologiche, oculari o stomatologiche, inducenti a realizzare sistematicamente degli esami di imaging del cranio e dell’encefalo.
5 2. INTRODUZIONE
2.1 Considerazioni generali sulla morfea
2.1.1 Definizione di morfea
La morfea, conosciuta anche sotto la denominazione di sclerodermia localizzata (o slcerodermia circoscritta), è una sclerosi cutanea primitiva circoscritta, rara, di eziologia sconosciuta (1). Essa forma tipicamente una più chiazze di taglia e forma variabile, caratterizzate da una zona centrale ispessita, eventualmente circondata da un anello periferico infiammatorio mal limitato. La sclerosi è situata nel derma, non è sempre palpabile. Essa può estendersi all’ipoderma (e più in profondità all’aponevrosi, causando una fascite, o sino al muscolo) si parla in tal caso di morfea profonda.
Le morfee profonde adottano spesso (ma non sempre) delle forme lineari che si sviluppano su un arto o un segmento dell’arto, dove possono determinare delle retrazioni limitanti l’articolazione, più frequentemente nel bambino. In altre localizzazioni le morfee profonde possono anche essere responsabili di deformazioni, per esempio facciali o mammarie. Nella regione cervico-facciale la morfea lineare prende a volte l’aspetto di una depressione cutanea profonda e stretta che si estende verticalmente sulla fronte, paragonata da Wilson ad un « colpo di sciabola ».
La descrizione delle diverse forme di morfea sarà approfondita nei paragrafi successivi.
2.1.2 Storia della morfea
Il termine morfea, dal greco « µορφη », significante « forma », era utilizzato sin dal Medioevo per definire diverse malattie cutanee manifestantesi tramite macchie chiare o scure.
Due medici hanno rivendicato la scoperta della morfea, alla fine del XIXesimo secolo.
Nel 1875 Erasmus Wilson dichiara di averla descritta per primo sotto il nome di «cheloide d’Addison», e aver pubblicato nel 1868 un’analisi di 25 casi di morfea nel suo Journal of Cutaneous Medecine.
2.1.3 Distinguere la morfea dalla sclerodermia sistemica
La morfea, o sclerodermia localizzata, si differenzia della sclerodermia sistemica, perché non si accompagna a sclerodattilia, fenomeno di Raynaud, o modificazioni del letto capillare. Inoltre l’interessamento viscerale è eccezionale (2) descritto in alcuni case reports (3, 4).
La sclerodermia sistemica esiste sotto due forme diverse, limitata e diffusa.
§ La sclerodermia sistemica limitata si manifesta con un interessamento delle estremità distali che porta a sclerodattilia, preceduta da fenomeno di Raynaud, teleangectasie, interessamento gastro-intestinale. E inoltre associata ad un rischio di ipertensione arteriosa polmonare isolata.
§ La sclerodermia sistemica diffusa si manifesta come un interessamento dei segmenti prossimali, al di sopra del ginocchio e dei gomiti, sotto forma di un ispessimento cutaneo. Può condurre, come la forma localizzata, ad una sclerodattilia, preceduta da un fenomeno di Raynaud invalidante e a esordio «esplosivo», da teleangectasie e da interessamento gastro-intestinale. Sono
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ugualmente possibili una fibrosi interstiziale polmonare e lo sviluppo di una insufficienza renale (2).
Queste due malattie, morfea (sclerodermia localizzata) e sclerodermia sistemica, sono attualmente raggruppate sotto la denominazione comune di «sclerodermia». L’utilizzo del termine «sclerodermia» e l’ispessimento cutaneo caratteristico delle due malattie hanno spesso fatto confondere la patologia sistemica e quella localizzata, nonostante siano due malattie distinte, con la propria morbidità e la propria prognosi (2), e l’evoluzione da una forma all’altra sia eccezionale. È quindi preferibile, secondo vari dermatologi, usare il termine «morfea» piuttosto che «sclerodermia localizzata» (5).
2.1.4 Epidemiologia delle morfee
La morfea è una patologia rara, con un’incidenza dello 0,4 a 2,7 per 100,000 persone (2, 6, 7). Il rapporto donna: uomo è valutato nel range tra 2.4:1 a 4.2:1 (8) (9).
Vari studi retrospettivi sono stati portati a termine per descrivere l’epidemiologia di questa malattia (5, 8) tra cui una review di 245 pazienti affetti da morfea (adulti e bambini) che ha permesso di stimare la prevalenza delle manifestazioni extra cutanee e autoimmuni di questa malattia (9).
La patologia sembra distribuirsi diversamente tra le diverse etnie, con una predominanza tra i caucasici (5, 9), anche se non è di fatto possibile affermare con certezza questa predominanza, a causa di limiti interni agli stessi studi. In più, una pigmentazione cutanea può essere mascherata in un soggetto di fototipo dal 4 al 6 (5), portando a una probabile sovra-estimazione della patologia nel soggetto caucasico. È quindi necessario fare altri studi su popolazioni comprendenti diverse etnie.
L’età media di esordio della morfea nei bambini è attorno ai 10 anni (2, 5, 8, 9), e l’età media di esordio nell’adulto è stata valutata attorno ai 40 anni (2, 9-11). Il tipo di morfea più frequentemente diagnosticato nel bambino è la morfea lineare, mentre nell’adulto è la morfea in chiazze (2, 6, 9, 10). È stata inoltre evocata una relazione tra la storia familiare di autoimmunità e la morfea. In uno studio pubblicato nel 2009, tra i soggetti affetti da morfee, il 24% dei bambini e l’11% degli adulti avevano degli antecedenti familiari di malattie autoimmuni. Questa differenza tra bambini e adulti è probabilmente dovuta, secondo gli autori, a una differenza al momento della raccolta dei dati, e ad un’anamnesi più approfondita nel paziente pediatrico (9). Questa associazione con antecedenti familiari di autoimmunità è stata ugualmente descritta nella morfea generalizzata (8).
9 2.1.5 Fattori di rischio delle morfee
L’eziologia delle morfee non è conosciuta. Si tratta probabilmente di una patologia multifattoriale.
I differenti fattori favorenti l’insorgenza di questa malattia menzionati nella letteratura sono:
§ i traumatismi: alcuni studi retrospettivi hanno evocato l’associazione tra trauma e apparizione di morfea, soprattutto per la forma a colpo di sciabola (2, 5);
§ l’irradiazione: sono state descritte morfee manifestatesi dopo una radioterapia per cancro al seno (2);
§ i farmaci: molti farmaci sono sospettati, tra cui il bisoprololo, bleomycina, peplomycina, D-penicillamina e balicatib (2, 12);
§ le infezioni: la review di Prinz et al. (13) ha analizzato l’età di esordio delle morfee, il titolo degli AAN, e le serologie di Borrelia, concludendo che Borrelia potrebbe essere inclusa tra i fattori eziologici di morfea nei pazienti di meno di 26 anni (2); § gli antecedenti familiari di auto-immunità: alcuni studi hanno descritto la
coesistenza delle morfee e di altre patologie autoimmuni tra cui lupus eritematoso, vitiligo, cirrosi primaria biliare, epatiti autoimmuni, tiroidite di Hashimoto, e miastenia gravis (9). Uno studio retrospettivo su 750 pazienti affetti da morfea (bambini e adulti) ha mostrato una prevalenza importante di malattia auto-immune tra gli antecedenti familiari (8, 9, 14). Un altro studio ha descritto questa associazione in 50 pazienti adulti (15). L’autoimmunità è quindi sospettata di avere un ruolo nella patogenesi della morfea (2);
§ gli autoanticorpi e la loro citotossicità: i pazienti affetti da morfea posseggono frequentemente auto-anticorpi positivi. La prevalenza riportata dei titoli di AAN tra i pazienti con morfea varia tra il 20 e 80% (2). La review de Takehara ha mostrato
un’alta prevalenza di AAN, autoanticorpi a singolo filamenti, anticorpi antistone, e di fattore reumatoide (16). Gli anticorpi antistone sono maggiormente presenti nelle morfee ad esordio nell’infanzia, rispetto a quelle ad esordio in età adulta (2). Il titolo di anticorpi non sembra correlato alla progressione o alla gravità di malattia (2). Un nuovo anticorpo, anti-topoisomerasi II alfa è stato descritto nel 76% di tutte le morfee. Questo anticorpo sembra più frequente nelle morfee rispetto ad altre malattie auto-immuni, poiché si ritrova solo nel 24% dei casi di sclerodermia sistemica, 8% dei casi di lupus eritematoso, e nel 10% dei casi di diabete mellito (2). Un basso titolo di anticorpi anti-U1RNP e anti-U3RNP è stato ugualmente descritto nelle morfee (2). Il ruolo patogenetico degli autoanticorpi è forse dovuto alla loro citotossicità o all’attivazione del complemento;
§ il micro-chimerismo: le cellule chimeriche sono cellule non-self trasferite dal feto alla madre durante la gravidanza. Alcuni studi che hanno utilizzato la PCR hanno trovato cellule chimeriche nei pazienti con morfea e sclerodermia con caratteristiche diverse da quelle presenti nei soggetti non affetti (2).
2.1.6 Fisiopatologia delle morfee
La morfea e la sclerodermia sistemica hanno una base fisiopatologica comune rappresentata dalla eccessiva produzione di collagene nel derma e la deposizione di matrice extracellulare (2) dovuta ad un processo da disregolazione del sistema immunitario descritto in diversi studi (16).
I meccanismi alla base della sclerodermia sistemica non sono ancora noti con precisione. Il "primum movens" si sospetta essere un interessamento vascolare causato da infezione, esposizione ambientale, o anticorpi anti-endoteliali (2).
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La teoria vascolare è supportata dalla diminuzione della densità capillare nel derma coinvolto, dall'infiammazione peri-vascolare, e dall'aumento dei fibroblasti attivati in regione peri-vascolare nelle fasi iniziali delle lesioni da morfea (2).
L'eccessiva produzione di collagene nella morfea deriva da una disregolazione dei fibroblasti attivati (17).
Lo studio di Takehara mostra che i linfociti T, le cellule di Langerhans, e cellule NK hanno anch’essi un importante ruolo nella patogenesi della morfea (18).
Il processo che porta alla fibrosi della morfea comincia da un danno vascolare (19), seguito da una produzione di citochine che determinano l'aumento di VCAM, ICAM ed E-selectina, che reclutano i linfociti T. I linfociti T producono citochine pro-fibrotiche come IL4 IL6 e TGFβ (2, 20). IL4, IL6 e TGFβ reclutano gli eosinofili, i linfociti CD4, ed i macrofagi, che sono probabilmente le cellule responsabili della produzione degli auto anticorpi, grazie alla capacità di presentare antigeni che fanno parte del « self» (2).
Il TGFβ contribuisce alla produzione eccessiva di collagene attraverso la produzione di fibroblasti (20, 21) che producono collagene, fibronectina e proteoglicani (2).
TGFβ è inoltre la citochina responsabile della diminuzione delle proteasi, responsabili della distruzione della matrice, oltre che dell'aumento degli inibitori proteasici (2).
L'effetto finale di questa cascata è finalmente quello di un aumento del collagene e di una diminuzione delle metallo proteinasi della matrice (MMP) (22), responsabili del deterioramento del collagene in eccesso (2). I pazienti affetti da morfea e da sclerodermia sistemica producono autoanticorpi capaci di inibire l'attività delle MMP1 collagenasi (2, 23).
Secondo lo studio Tomimura del 2008 questi anticorpi antiMMP1 presenti nella morfea potrebbero essere sclerosi-specifici, e non sono state trovati nei pazienti sani e nei pazienti con SLE o dermatomyosites (2, 23).
La molecola GTPase Rac1, responsabile del traffico e della migrazione cellulare, può essere la chiave per spiegare la persistenza dei miofibroblasti nelle lesioni di morfea (2).
Le cellule della risposta immune, come i linfociti T, le cellule di Langerhans ed i linfociti naturale killer sono sospettate di essere implicate anch’esse nella patogenesi della morfea. In uno studio del 2008 il tasso di CD1a+, CD3+, CD4+, CD8+, e CD57+ nella sclerodermia localizzata era significativamente più alto che nella cute normale (P 0.05) (18).
2.1.7 Classificazione delle morfee
La diversità delle classificazioni proposte dalla letteratura è legata alla difficoltà di stabilire il tipo prevalente di morfea di cui è affetto ogni paziente, poiché la sovrapposizione delle varie forme è frequente (24).
Nel 1995 Peterson et al. (6) hanno proposto una classificazione che descrive cinque tipi di morfea: la morfea in chiazze, generalizzata, bollosa, lineare e profonda (tabella I). In questa classificazione Peterson e al. avevano incluso molte malattie il cui legame con la morfea può essere discusso. Nel gruppo della morfea in chiazze avevano incluso l’atrofodermia di Pasini-Pierini ed il lichen scleroso ed atrofico. Nel gruppo della morfea lineare era inclusa la sindrome di Parry-Romberg. Nel gruppo della morfea profonda, era inclusa la fascite eosinofilica (2). Il principio alla base della classificazione di Peterson e al. era la possibile coesistenza di molte forme di morfea nello stesso paziente, e dunque la necessità di utilizzare categorie non restrittive. (Bilas Mariol 2013).
Nel 2004, la Pediatric Rheumatology European Society ha proposto a Padova una nuova classificazione della sclerodermia localizzata, escludendo l’atrofoderma di Pasini e Pierini, il lichen sclerosus, e la fascite eosinofilica. Questa classificazione distingue le
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morfee circoscritte, lineari, generalizzate, pansclerotiche e miste (2, 8, 25). È questa la classificazione attualmente più utilizzata (tabella II).
Quest'ultima classificazione non sembra porre fine alle discussioni, poiché non è adatta a descrivere l'ampia morfologia delle morfee. Esiste attualmente una sovrapposizione importante tra la fascite eosinofila e la morfea profonda, ed anche tra il lichene scleroso e la morfea lineare. Esistono infine forme chiamate atrofodermie di Pasini-Pierini, che si presentano sotto forma di macule iper-pigmentate e rappresentano un tipo di morfea abortiva (26).
Tabella I -‐ classificazione delle morfee secondo Peterson et al. 1997 (2, 6)
Morfea in chiazze
Morfea in placcaMorfea guttata
Atrofodermia di Pasini-‐Pierini
Morfea cheloidea
Morfea nodulare, Lichen sclerosus e atrophicus
Morfea generalizzata
Morfea bollosa
Morfea lineare Morfee lineari (sclerodermia lineare)
Morfea a colpo di sciabola (en coup de sabre)
Emiatrofia facciale progressiva di Parry Romberg Morfea profonda Morfea profonda Morfea sotto-‐cutanea Fascite eosinofilica
Tabella II-‐ classificazione delle morfee secondo Laxer e Zulian (2) Morfea circoscritta Forme superficiali Forme profonde
Zona ovalare d’ispessimento limitato a derma ed epidermide
Zona ovalare d’ispessimento profondo che coinvolge il tessuto sottocutaneo (fascia e muscolo) e la pelle sovrastante può non essere alterata
Morfea lineare
Coinvolgimento di tronco/arti
Coinvolgimento della testa
Morfea a colpo di sciabola Parry Romberg
Ispessimento lineare del derma e sottomucosa (può includere muscolo e osso)
Ispessimento lineare qui coinvolge il derma del viso e cuoio capelluto (con possibile
interessamento del muscolo sottostante, osso, sistema nervoso centrale)
Perdita del derma, sottomucosa, muscolo, osso dell’emifaccia Morfea generalizzata
4 o più chiazze ispessite di > 3cm di diametro, coinvolgenti > 2 su 7 regioni (tra la testa-‐collo, ciascun arto, torace, dorso)
Morfea pan sclerotica
Interessamento di forma circonferenziale degli
arti, con interessamento dell’epidermide, derma, sottomucosa, muscolo, osso e può interessare le altre regioni con sclerosi a tutto spessore
15 2.1.8 Diagnosi
La diagnosi di morfea è clinica, associata se necessario alla biopsia cutanea.
I segni clinici di morfea sono: eritema rosa lillà, impallidimento centrale, addensamento ed indurimento cutaneo, «lilac ring», dolore e prurito possibili, ammorbidimento e assottigliamento spontanei con il passare degli anni, con iper-pigmentazione residua. Nel 1875 Wilson aveva descritto le 3 fasi di malattia:
• una fase iniziale infiammatoria segnata dall'eruzione di chiazze eritematose di colore rosa o liliaceo (2),
§ una seconda fase che corrisponde alla comparsa di una zona biancastra centrale, con dispersione dell'eritema liliacea verso la periferia della lesione, che corrisponde «lilac ring» caratteristico della malattia (Fig 1b). Da notare che il confronto vegetale, con il colore liliaceo non è adeguato poiché esistono in realtà differenti colori di fiori di lillà. È preferibile parlare di bordo violaceo. L’impallidimento è legato alla proliferazione di tessuto fibroso bianco che invade lo spessore vascolare della pelle.
§ La terza fase di Wilson corrisponde alla fase post-infiammatoria. (Letture si dermatology by Erasmus Wilson, FRCS London 1875). Questa fase è caratterizzata da una produzione eccessiva di collageno, che conduce alla distruzione dei follicoli piliferi e strutture annessiali, e conduce a chiazze alopeciche ed anidrotiche (2).
2.1.9 Presentazione clinica delle morfee
Nella classificazione di Zulian e Laxer di distinguono le morfee circoscritte, lineari, generalizzate, pansclerotiche e miste (2, 8, 25).
La morfea circoscritta o a placca (Fig. 1a) è il tipo più comune riscontrato e si presenta con meno di 4 chiazze ispessite, generalmente sul tronco (2). La forma superficiale, limitata all'epidermide ed al derma, è la forma più frequente ed è caratterizzata dal bordo violaceo o « lilac ring ». La forma profonda di morfea in chiazze, la vecchia « morfea profonda », resta di solito limitata al derma e tessuto sottocutaneo, e si espande di rado verso la fascia ed il muscolo (2). La classica alterazione della morfologia della regione anatomica affetta deriva dal legame tra la cute sovrastante, che può apparire normale o atrofica o ispessito, con il tessuto profondo alterato dalla malattia, conducendo infine ad un evidente restringimento (2). Gli adulti con morfea in chiazze sviluppano spesso, analogamente ad un vero fenomeno di Koebner, delle chiazze nei punti di appoggio, sui fianchi, intorno alla vita, e nella zona del reggiseno per le donne. L'evoluzione della morfea in chiazze non trattata esita in risoluzione spontanea in 3-5 anni, spesso seguita da un lungo periodo di remissione e da una possibile riattivazione dell'infiammazione con addensamento e perdita di tessuto (2, 5).
La morfea lineare è la forma la più frequente nel bambino. Può essere bilaterale nel 5-25% dei casi (8), e si associa generalmente ad un’atrofia del tessuto sovrastante, manifestandosi in regione cervico-facciale in 3 forme distinte: morfea lineare a colpo di sciabola, atrofia emifacciale progressiva e morfea lineare degli arti (2). La morfea lineare che interessa gli arti può giungere ad un’atrofia del muscolo, retrazioni articolari e disparità nella lunghezza degli arti (2, 5) (Fig. 3).
17
La morfea generalizzata (Fig. 4) è definita dalla presenza di più di quattro chiazze, di misura superiore ai 3 cm di diametro, oppure interessanti almeno due regioni del corpo, risparmianti il viso e le mani (2). La forma generalizzata raggiunge il derma e di rado il tessuto sottocutaneo, è una forma rara di morfea che rappresenta soltanto i 7-9% di tutte le morfee. La morfea generalizzata può rivelarsi difficile da differenziare dalla sclerodermia localizzata, poiché può presentare anch’essa una sierologia positiva per gli anticorpi antinucleari e spesso manifestazioni extracutanee come mialgie, artralgie ed astenia, pur sempre associate all'assenza di fenomeno di Raynaud, sclerodattilia, o alterazioni del letto capillare ungueale (2).
La morfea pansclerotica è la forma più severa che si associa a grave morbidità attraverso l’interessamento del tessuto sottocutaneo, fino all’osso, con atrofia muscolare, contratture articolari e ulcere difficilmente guaribili (2). Da uno studio pubblicato nel 2007, includente 30 pazienti con morfea pan sclerotica, sembra esistere un rischio aumentato di carcinoma cutaneo squamocellulare nei soggetti affetti da questo tipo di morfea, con una incidenza del 6,7% (ovvero due pazienti nello studio) (27).
La morfea mista è definita dalla presenza di due o più tipi di morfea precedentemente descritti e rappresenta il 15% dei casi di morfea (2).
Fig. 1A: morfea in chiazze superficiale classica Fig. 1B: morfea in chiazze classica con « lilac ring » o « violaceous ring » (Reparto di dermatologia, Hôpital Saint-Louis, Paris, France)
19 Fig. 3: Christen-Zaech (5) morfea lineare degli arti
Fig. 4: Fett and Werth (2) morfea generalizzata
La biopsia non è obbligatoria alla diagnosi di morfea, ma può essere prevista nei casi incerti o prima di intraprendere una terapia generale.
Lo studio radiologico è importante nello studio della morfea profonda, e nel caso dell’atrofia da sindrome di Parry Romberg.
2.1.10 Anatomia patologica
Dal punto di vista istologico non è possibile distinguere la morfea dalla sclerodermia sistemica (2).
Nelle fasi iniziali di entrambe le malattie, appare nella parte profonda del derma reticolare un infiltrato peri-vascolare, costituito principalmente da linfociti ed alcuni plasmociti ed eosinofili (Fig. 5). Le cellule endoteliali possono apparire rigonfiate ed i fasci di collagene ispessiti (2).
Nelle fasi avanzate di malattia l’infiltrato infiammatorio tende a scomparire, ma i fasci di collagene del derma reticolare si trasformano diventando ispessiti ed eosinofili. Il collagene ipertrofico finisce per circondare le ghiandole esocrine, che diventano atrofiche, e comporta una perdita dei vasi. Il grasso sottocutaneo appare come « intrappolato » nel derma a causa dell'estensione del collagene nel tessuto sottocutaneo (2).
L'elemento che potrebbe permettere di distinguere la morfea dalla sclerodermia sistemica sarebbe l’infiltrato di cellule mononucleari, più generalmente osservato nella morfea e meno spesso nella sclerodermia sistemica (18).
21
22 2.2 Morfee lineari cervico-facciali
La morfea della testa e del collo nell'adulto possono manifestarsi come morfee lineari (Fig. 7), atrofia emifacciale progressiva di Parry Romberg (Fig. 9), o anche morfee lineari a colpo di sciabola (Fig. 6).
2.2.1 La morfea lineare a colpo di sciabola
La morfea lineare a colpo di sciabola è una lesione lineare, localizzata spesso nella scissura fronto-parietale e/o nella regione paramediana della fronte, spesso simile ad una cicatrice da colpo di sciabola (coup de sabre) (6, 29, 30) e si manifesta attraverso una o più chiazze lineari sclerose (31, 32). La bilateralità delle lesioni a colpo di sciabola è rara, esistono alcuni case report nella letteratura (28, 29, 33, 34).
Le lesioni di morfea a colpo di sciabola possono estendersi al naso, alle guance, al mento e al collo (19, 35) e l’alopecia è frequente, rappresentando inizialmente il principale elemento di preoccupazione del paziente (19).
Esistono diversi studi retrospettivi sulle morfee a colpo di sciabola nel bambino, e qualche studio sul bambino e adulto (29), mostrando che l’età media di inizio della malattia è di 13 anni (2, 19) ed esiste una predominanza femminile con un rapporto di 2 :1 (29).
Si conosce molto poco sulle morfee lineari a colpo di sciabola nell’adulto (31). La diagnosi è clinica, non esistono dei test di laboratorio diagnostici. Una patogenesi d'origine auto-immunitaria è anche sospettata in questa forma di morfea, dove il 37-50% dei pazienti possiede anticorpi antinucleo positivi (19).
23
Fig. 7A: morfea lineare cervicale recente dell’adulto, che ha permesso di scoprire una minima atrofia di Parry Romberg
Fig. 7B: ipoplasia mascellare su una TC 3D dello stesso paziente (Reparto di Dermatologia, Hôpital Saint-Louis, Paris, France)
Fig. 9 : Morfea lineare del mento e sottomento, il carattere lineare è meno evidente
Fig. 10 A: atrofia emifacciale destra senza modificazione cutanea (sindrome di Parry Romberg) Fig. 10 B: morfea lineare « a colpo di sciabola » ampia nello stesso paziente a sinistra (29)
25
2.3 Associazione delle morfee a colpo di sciabola e sindrome di Parry Romberg
2.3.1 Sindrome di Parry Romberg
La sindrome di Parry Romberg fu descritta da Parry nel 1825 e da Romberg nel 1846 (37) ma la terminologia PHA Progressive Hemifacial Atrophy (38) non è stata attribuita prima del 1871 da Eulenberg.
La sindrome di Parry Romberg è una malattia rara, acquisita, caratterizzata da una progressiva emiatrofia del viso che tocca la cute e i tessuti molli, potendo anche condurre ad un’atrofia dei muscoli, cartilagine, e osso sottostante (38) con modificazioni minime della cute sovrastante (2). L'età d'inizio della malattia è considerata essere nel primo decennio di vita (39), ma dei casi sono stati descritti con un'incidenza tardiva. Fattori genetici non sembrano essere implicati nell’eziologia (39). Questa sindrome è più comune nella donna (38).
La malattia evolve dai 2 ai 20 anni prima di stabilizzarsi (38). La sede principalmente interessata è il viso, ma può presentarsi anche agli arti e al tronco (40).
La presentazione clinica è quella di un’atrofia unilaterale facciale cutanea, dei tessuti molli, dei muscoli e dell’osso, che può essere preceduta da un ispessimento cutaneo, con un danno frequente dei dermatomeri di uno o più rami trigeminali. Alterazioni della colorazione cutanea o dell’alopecia cicatriziale possono essere associate all’atrofia emifacciale di Parry Romberg, ed un danno intra-orale, con emiatrofia della lingua è stato descritto, così come un interessamento delle labbra, delle ghiandole salivari, alterazioni della dentatura (38, 41).
La patologia non interessa unicamente l’estetica del viso, ma ha un impatto sulla funzionalità delle strutture ossee ed articolari del massiccio facciale (38).
2.3.2 Associazione morfee a colpo di sciabola e sindrome di Parry Romberg
Esiste un disaccordo sulla correlazione tra morfea a colpo di sciabola e sindrome di Parry Romberg. Alcuni autori le considerano come due patologie distinte e possibilmente differenziabili, ad esempio tramite la presenza di sclerosi nella morfea a colpo di sciabola e la totale assenza di questa nel Parry Romberg, riscontrata in uno studio su 13 pazienti nel 2005 (42). Oggi la maggioranza degli autori sostiene che la sindrome di Parry Romberg possa essere considerata come una forma di morfea (38). Lo studio Tollefson et al. afferma che si tratta possibilmente di due forme cliniche della stessa malattia, la morfea (29, 43).
Differenziare Parry Romberg dalla morfea a colpo di sciabola può rivelarsi molto difficile, poiché esistono molti punti in comune tra queste due malattie:
§ età d'inizio simile;
§ anomalie neurologiche ed oftalmologiche simili;
§ coesistenza frequente delle due malattie e sovrapposizione tra morfea a colpo di sciabola e Parry Romberg (40, 44).
Una linea guida è stata proposta per differenziare ECDS del PR (45):
§ Parry Romberg può essere definito come un’atrofia unilaterale completa dell’emifaccia, più profonda di quella della morfea a colpo di sciabola, con assenza o minimi segni di infiammazione o sclerosi (38, 45). La cute sovrastante è fine, senza alopecia, né sclerosi (38). Delle anomalie possono essere associate nell’osso sottostante, cranio, lingua, gengive, palato (38).
§ La morfea a colpo di sciabola può essere definita dalla presenza di una depressione lineare, in banda, più o meno sclerosa e discromica, in sede frontale o frontoparietale. La lesione si trova di preferenza al di sopra del sopracciglio ed è frequentemente preceduta da un ispessimento cutaneo (38, 45). Spesso si ritrova una sclerosi dura, depressa, iperpigmentata, brillante, alopecizzante, che evolve con
27
il tempo in una lesione più soffice (38). Può presentarsi frequentemente come lesione monolaterale, ma è descritta in alcuni casi come bilaterale (28, 33), o come multiple lesioni distribuite secondo le linee di Blaschko (33, 35).
2.4 Modificazioni viscerali associate
2.4.1 La morfea è una malattia di sistema?
Molti studi trovano hanno rilevato complicazioni o danni viscerali associati alle morfee e spesso anche marcatori d'auto-immunità come gli anticorpi antinucleo o antecedenti personali o familiari nei pazienti affetti da morfea, concludendo che la morfea possa essere « malattia di sistema » (9, 14, 46). Il ruolo degli antecedenti familiari o personali d'auto-immunità e dei marcatori d'auto-immunità è ancora discusso, e altri studi sono necessari.
Le complicazioni extra cutanee della morfea sono più frequenti nei soggetti affetti da morfea generalizzata (2). In uno studio pubblicato nel 2005 da Zulian et al. (14), su 750 bambini affetti da morfea, la prevalenza delle complicanze era del 22,4% di cui il 17,1% era costituito da complicanze neurologiche e l’8,3% da complicanze oculistiche. In un altro studio svolto da Christen-Zaech et al. (5) nel 2008, su 136 bambini, il 38,9% aveva una o più complicanze extracutanee della malattia, la più frequente è l’artralgia. Le manifestazioni extracutanee non sono rare nella morfea, oltre alle manifestazioni reumatologiche, l’interessamento del sistema nervoso centrale è frequente, soprattutto nei bambini affetti da morfea cervico-facciale (2).
Dato che la sovrapposizione tra la morfea e la sclerodermia sistemica è rara, sarebbe interessante studiare meglio la fisiopatologia di queste morfee manifestantesi con complicanze extracutanee.
2.4.2 Interessamento neurologico
Complicanze neurologiche ed anomalie della morfologia encefalica sono state osservate in quasi il 10% della sindrome di Parry Romberg e/o di morfee facciali.
Le complicanze neurologiche associate alla morfea sono delle crisi convulsive, cefalee, neuropatie periferiche, malformazioni vascolari e vasculiti del sistema nervoso centrale. Queste complicanze sono più frequenti nei bambini con morfea a colpo di sciabola o con atrofia emifacciale progressiva (2). Le anomalie più frequentemente riscontrate alla risonanza magnetica sono un ipersegnale T2 della sostanza bianca sottocorticale e del corpo calloso, un’atrofia focale del parenchima cerebrale e delle calcificazioni (2, 32).
Le manifestazioni neurologiche associate alle morfee sono state raggruppate dalla review di Kister et al. (32), che mostra anche la presenza di complicanze neurologiche associate a delle morfee apparse in regioni del corpo distanti dalla sede cervico-facciale.
Le complicanze neurologiche correlate in modo specifico alla morfea a colpo di sciabola sono : epilessia, cefalee (32), deficit neurologici focali, disordini del movimento, sintomi neuropsicologici e deteriorazione intellettuale (47). Complicanze neurologiche simili sono anche riportate in case report di pazienti con atrofia di Parry Romberg (48, 49). Dal punto di vista radiologico, la TC e la RMN hanno mostrato delle anomalie del sistema nervoso centrale di pazienti affetti da morfee a colpo di sciabola (19) localizzate più spesso dallo stesso lato della lesione cutanea (19), anche se delle lesioni controlaterali sono state descritte. Nei pazienti affetti da Parry Romberg risultati simili sono stati evidenziati tramite risonanza magnetica (50, 51) provando l’esistenza di un danneggiamento del sistema nervoso centrale anche in questa forma di morfea.
Un solo caso di atrofia ippocampale e di ritardo mentale precedenti le lesioni cutanee è stato descritto in una bambina di 8 anni nel 2008 (52).
29 2.4.3 Interessamento oculare
Le complicanze oculari sono più frequenti nei pazienti affetti da morfea a colpo di sciabola (53, 54). Nello studio di Zannin del 2007 (53) le complicazioni oculari trovate più spesso nei pazienti tra 0,22-14,3 anni con morfea erano: la sclerosi delle strutture annessiali dell'occhio e delle ghiandole lacrimali (41,7%) ed un'infiammazione del segmento anteriore dell'occhio (29,2%) (2, 53). In associazione alla sindrome di Parry Romberg è stato descritto un caso di enoftalmo (55).
D'altra parte, un'associazione tra il danno oftalmico e quello del sistema nervoso centrale è stata mostrata, ma il suo meccanismo fisiopatologico non è ancora conosciuto (53). È oggi raccomandato, grazie a questo studio di Zannin et al. (53), realizzare un esame oftalmologico completo ogni 3-4 mesi nei primi tre anni di malattia nei pazienti che presentano un interessamento lineare del viso.
2.4.4 Interessamento stomatologico e altre manifestazioni
Le complicanze stomatologiche possibilmente associate alle morfee fanno spesso parte delle complicazioni del Parry Romberg, quando l’atrofia coinvolge il tessuto sottocutaneo, i muscoli e le ossa dell'articolazione temporo-mandibolare, mascella e mandibola.
Altre complicazioni associate alle morfee sono di tipo gastrointestinale, come il reflusso gastroesofageo, l’aumento della pressione basale dello sfintere esofageo inferiore e un’ampia dilatazione dell’esofago distale (56). Altre manifestazioni extracutanee delle morfee riportate in letteratura sono le artriti, uveiti, aritmie e un case report di patologia polmonare (2, 57). L’1% dei bambini dello studio Zulian et al. su una coorte di 750 pazienti presentava un danno polmonare, cardiaco o renale (8).
Anche depressione e ansia sono descritte in associazione con le morfee. Sembra che adulti e bambini con morfea possano soffrirne in misura maggiore rispetto ai soggetti sani della loro età (2, 58).
2.5 Terapia della morfea nell’adulto
Non esistono attualmente raccomandazioni per la terapia della morfea (59) ragione per cui le decisioni terapeutiche sono largamente determinate dalla specialità del medico che prende in cura il paziente, piuttosto che dalle caratteristiche della patologia. Così accade che trattamenti con poco consenso da parte della letteratura scientifica siano utilizzati al posto di altri, la cui efficacia è stata provata (60).
Le terapie attualmente approvate per il trattamento della morfea sono (61): § Clobetasolo
§ Methotrexate in combinazione con la corticoterapia generale (62) § Tacrolimus topico (63)
§ NBUVB, UVA1, PUVA (64) § Imiquimod
§ Calcipotriol in combinazione con betametasone dipropionato § D penicillamina, ciclosporina
§ Micofenolato mofetil (37, 65) § fotoforesi
I quattro studi randomizzati, controllati, contro placebo, hanno mostrato che: § IFNγ non è un trattamento efficace per la morfea in chiazze
§ Il calcitriolo orale non è anch’esso una terapia efficace (61),
§ La fototerapia a NBUVB (Narrowband ultraviolet B light phototherapy) ha la stessa efficacia rispetto alla terapia A1 a basse dosi (64)
31 2.5.1 Terapia delle morfee
La diversità di presa in cura delle morfee tra gli specialisti è legata allo stesso tempo a differenze di pratiche terapeutiche dei medici e a differenze di reclutamento dei pazienti con forme di malattia più o meno gravi (60).
La morfea è una malattia molto eterogenea nelle sue manifestazioni cliniche, la sua ripercussione e la sua velocità d'evoluzione. È dunque necessario che il trattamento sia adattato e personalizzato, una sorta di tailored therapy, guidato principalmente dai sintomi, mirato al miglioramento della qualità di vita (66). In alcuni casi l'astensione terapeutica deve anche poter essere considerata.
Le terapie che hanno mostrare un'efficacia principale nella morfea sono la fototerapia, il methotrexate, la corticoterapia generale, calcipotriene, e Tacrolimus topico (67). Per prendere una decisione terapeutica si raccomanda di valutare l'attività di malattia, la gravità, la progressione e la profondità. La terapia sistemica porta al miglior outcome (68).
La terapia deve essere cominciata non appena possibile, poiché i trattamenti più efficaci sono quelli che trattano le chiazze in fase attiva (67). Le morfee possono evolvere con interessamento in profondità; è dunque inutile trattare per terapia topica e fototerapia una placca profonda con danno dell'osso e del muscolo per la quale è invece necessario ricorrere ad una terapia sistemica (67). Per condurre una terapia efficace la valutazione della profondità della placca è un elemento determinante, possibile grazie all'esame istologico e alle tecniche di IRM (67).
Il methotrexate (MTX) in combinazione con corticosteroidi ed UV sono le terapie maggiormente supportate dalla letteratura (25, 59, 61, 64, 69). Il methotrexate e/o corticoterapia generale sono indicati per il trattamento delle forme progressive o gravi di morfea lineare o generalizzata (60, 67, 69, 70).
Uno studio del 2013, effettuato su 28 pazienti adulti, ha valutato l'efficacia della corticoterapia generale nelle morfee severe (78% delle morfee generalizzate in chiazze nella popolazione in studio) ed il tasso di ricaduta dopo la sospensione del trattamento. L'efficacia di questa terapia generale è dimostrata, come anche un'alta percentuale di ricaduta: 45% ad una media di 5,75 mesi. Questi risultati suggeriscono che, nonostante l'efficacia della corticoterapia generale, un trattamento alternativo come il methotrexate può essere utile allo scalare della corticoterapia o in combinazione con questa (59).
Nella morfea generalizzata uno studio descrive l’efficacia della terapia con Imatinib in un paziente resistente a fototerapia, ciclosporina (100 mg/die fino a dose giornaliera di 200 mg), glucocorticoidi, e azatioprina (71).
2.5.2 Terapia della sindrome di Parry Romberg
La terapia della sindrome di Parry Romberg è generalmente basata sulla terapia della morfea profonda.
L’efficacia di questa terapia è incerta e difficile da valutare, soprattutto nell’infanzia, a causa della crescita del soggetto, che può rendere difficoltoso il paragone con gli esami morfologici successivi.
Quando la stabilizzazione dell’emiatrofia è completata, interventi di chirurgia ricostruttiva possono essere utilizzati (72, 73), come il riempimento della regione atrofica ed il ripristino della simmetria del viso, sempre in seguito ad una pausa di almeno 1-2 mesi prima di iniziare la ricostruzione (38). È necessario utilizzare diversi tessuti, ragione per la quale questa terapia ricostruttiva si rivela laboriosa (73, 74). I risultati di queste tecniche sono temporanei e sono necessari nel corso del tempo nuovi interventi (29, 38).
33 3. DESCRIZIONE DELLO STUDIO
3.1 Obiettivi
Gli studi che si focalizzano sull'evoluzione e le complicanze delle morfee cervico-facciali esistono per il bambino (25), ma sono rari per l’adulto (60).
Inoltre, la sindorme di Parry Romberg è considerata come una malattia pediatrica, e nonostante la sua esistenza nell’adulto sia riconosciuta, essa ha prodotto studi meno numerosi.
Ci si interroga quindi, a proposito di diverse osservazioni raccolte presso il reparto di dermatologia dell’Hôpital Saint-Louis di Parigi (Francia), sul significato di molti casi di asimmetria facciale minima occasionalmente diagnosticate durante la visita di pazienti affetti da morfee acquisite dell’età adulta. L’interrogativo che si presentava quindi era di capire se fossero autentiche sindromi di Parry Romberg evolutive dell’adulto, oppure delle evoluzioni di sindromi paucisintomatiche esistenti sin dall’infanzia, non diagnosticate. Questo interrogativo ci ha stimolati a intraprendere uno studio retrospettivo delle morfee cervico-facciali dell’adulto.
L'obiettivo di questo studio è quello di descrivere le caratteristiche cliniche e di laboratorio delle morfee cervico-facciali nell'adulto, la loro evoluzione, le loro complicanze, il loro trattamento e la loro possibile associazione con l’atrofia di Parry Romberg.
3.2 Materiali e metodi
3.2.1 Popolazione dello studio
Si tratta di uno studio retrospettivo monocentrico, che include 52 pazienti affetti da morfea della testa e del collo, visitati presso il reparto di dermatologia dell'Ospedale Santo-Louis, su un periodo di 10 anni (2004-2014).
L'inclusione dei pazienti è stata fatta a partire da un database di dati messo in servizio nel 2005, che contiene tutte le fotografie cliniche del reparto (programma Ajaris®, www.orkis.com). Le parole chiave ricercate erano « sclerodermia » « morfea » « coup de sabre » « Parry Romberg ». I criteri d'inclusione erano la presenza di morfea della testa o del collo o di un’atrofia emifacciale progressiva di Parry Romberg.
Fig 10: Diagramma di flusso 60 foto di adulti con morfee
della testa e del collo
59 adulti al momento della presa in cura presso il reparto
52 pazienti inclusi nello studio
7 esclusi
di cui 1 sclerodermia sistemica 1 morfea monomelica 5 cartelle cliniche non ritrovate 1 bambino al momento della
35
60 pazienti possedevano i criteri d'inclusione, ovvero morfea della testa e del collo o Parry Romberg, età maggiore di 14 anni, visitati presso il reparto di Dermatologia dell'Ospedale Saint Louis di Parigi. Un paziente è stato escluso poiché bambino al momento della presa in carico iniziale. Fra i 59 pazienti adulti che restano, una paziente è stata esclusa perché rivelatasi affetta da sclerodermia sistemica, come pure un'altra paziente affetta da morfea lineare monomelica. Inoltre le cartelle di cinque pazienti non sono state rintracciate. In totale sono stati inclusi nello studio 52 pazienti adulti, di età maggiore di 14 anni, affetti da morfea della testa e del collo e/o sindrome di Parry Romberg.
3.2.2 Metodi
Abbiamo realizzato una retrospettiva di dati a partire dalle cartelle cliniche dei pazienti inclusi nello studio, visitati presso il reparto di Dermatologia dell'Ospedale Saint-Louis di Parigi, su un periodo di 10 anni.
I 52 pazienti erano seguiti da molti medici diversi.
La diagnosi del tipo di morfea è stata confermata da un unico medico, che ha verificato l'archivio fotografico e la cartella clinica di ciascun paziente.
La diagnosi di sindrome di Parry Romberg è stata confermata dallo stesso medico con revisione dell'archivio fotografico, e comparata con i risultati degli esami radiologici, scanner o risonanza magnetica, del cranio e del massiccio facciale.
Le altre informazioni sono state raccolte a partire dalle cartelle cliniche dei pazienti.
3.2.3 Analisi statistica
Per l’analisi delle variabili continue è stato utilizzato il t-test, e la significatività statistica è stata considerata per p ≤ 0.05.
36 4. RISULTATI
4.1 Caratteristiche demografiche della popolazione oggetto di studio
Le caratteristiche della popolazione, il sesso, il fototipo, l'età della popolazione, l'età al momento della diagnosi, il tempo o ritardo di diagnosi e gli antecedenti familiari d'auto-immunità sono riassunti nella tabella III.
Tableau III : caratteristiche della popolazione dello studio
Caratteristiche Numero
Numero totale dei pazienti (numero)
Sesso (numero)
Femmine
Maschi
F : M
Fototipo (%)
Fototipo da I a III
Fototipo da III a IV
Età della popolazione, anni
media
età
Età di inizio della malattia, anni
media
età
Tempo di diagnosi, anni
media
Storia familiare di auto-‐immunità
Numero (%) 52 42 10 4,2 34 (65%) 18 (35% 34,11 15-‐68 22,9 4-‐57 5,0 7 (13,5%)
37
4.2 Caratteristiche cliniche delle morfee nello studio
La varietà delle morfee cervico-facciali presenti in questo studio, elencate in tabella IV, mostra bene i limiti della classificazione attualmente utilizzata. Il polimorfismo di queste morfee indica la necessità di ritornare sulla classificazione attuale, vista la sovrapposizione frequente tra le varie forme.
Nella popolazione studiata 18 pazienti (34,6%) hanno un colpo di sabre isolato, 5 (9,6%) hanno una sindrome di Parry Romberg, 9 (17,3%) hanno un colpo di sciabola associato ad una sindrome di Parry Romberg, 5 dei pazienti dello studio (9,6%) avevano una morfea associata ad un Parry Romberg, e 15 (28,8%) hanno un altro tipo di morfea.
Tabella IV : Distribuzione del tipo di morfea Totale Colpo di
sciabola isolato Parry Romberg isolato Colpo di sciabola + Parry Romberg Altra morfea + Parry Romberg Altra morfea Numero dei pazienti nello studio 52 18 5 9 5 15 % 34,6 9,6 17,3 9,6 28,8
Fig. 11 : tipi di morfee nella popolazione in studio
I 15 (28,8%) pazienti che sono affetti da un altro tipo di morfea sono descritti nella tabella V.
La prima osservazione che è possibile estrapolare da questi dati è che il tipo di morfea lineare che interessa la regione della testa può presentarsi sotto morfologie molto diverse: sotto una forma cheloidea, sotto una forma lichenoide o sotto forma di colpo di sciabola molto ampio, con gradi diversi di pigmentazione. La varietà della presentazione clinica delle morfee cervico-facciali illustrata dalla popolazione in esame può provocare problemi al momento della diagnosi.
Morfea'a' colpo'di' sciabola' (CS)' Parry' Romberg' (PR)' Altro':po'di'
morfea' sciabola'+'Colpo'di' Parry' Romberg' Altra' morfea'+' Parry' Romberg' 18' 5' 15' 9' 5'
Tipi$di$morfea$
39 Tabella V : pazienti con morfea descritta come « altra » Paziente n. Diagnosi
1 Morfea facciale sotto orbitaria
2 Morfea retro-‐auricolare sclerosa e ipertrofica
3 Morfea profonda dell’emivolto, regione mascellare, risalente fino alla regione temporale e cervicale, naso e fronte rispettati, compatibile con morfea cervico-‐ facciale in blocco
4 Placca alopecizzante del cuio capelluto, lievemente atrofica
5 Morfea di forma cheloidea, cervicale
6 Morfea della commissura labiale
7 Lesione medio-‐frontale del cuoio capelluto non atrofica, a banda
8 Morfea lineare larga, in parte pigmentata, in parte atrofica, lungo i tragitti venosi della regione frontale e parietale
9 Morfea a placca faciale, della guancia, canto esterno occhio, e retro-‐auricolare
10 Morfea in placca arrotondata cervicale
11 Morfea in placca della nuca
12 Morfee lineare cervicale associata a lieve macchia pigmentata della guancia
13 Morfea della nuca
14 Morfea lineare della nuca, lesione pigmentata e cicatriziale del collo
4.3 Caratteristiche immunologiche delle morfee nello studio
Tra i pazienti studiati, 21 (40,4%) avevano anticorpi antinucleo positivi, 19 (36,5%) avevano anticorpi antinucleo negativi, e lo stato immunologico di questi anticorpi non ha potuto essere determinato in alcuni pazienti, 12 (23%), in mancanza di dati disponibili nella loro cartella medica.
A causa dei dati mancanti non è possibile trarre una conclusione sul terreno autoimmune per ciò che riguarda le morfee cervico-facciali di questi pazienti.
Fig. 12: prevalenza di anticorpi antinucleo nei pazienti dello studio Pazien'(con(ANA(
+( Pazien'(con(ANA(.( Pazien'(di(cui(non(si(conosce(il('tolo( an'corpale(
21( 19(
12(
Autoimmunità:*+tolo*degli*an+corpi*
an+nucleari*(ANA)*
41 4.4 Manifestazioni viscerali associate alla morfea
L'età media d'inizio di malattia è 22,9 anni e varia tra 4-57 anni. L’età media di esordio della sindrome di Parry Romberg nella popolazione studiata era di 18,6 anni, in un range di 4-46. Il tempo o ritardo di diagnosi è di 5,0 anni e varia tra 0-22 anni. Questi dati non sono sufficienti a giudicare l'evoluzione della malattia. È necessario completare queste informazioni con dati d'attività, remissione della malattia, terapie utilizzate.
11 pazienti (21,1%) sono affetti da morfea sin dall'infanzia, con un'età d'inizio di malattia inferiore a 4 anni. I pazienti che hanno sviluppato morfea nell'età adulta, età d'inizio superiore a 14 anni, sono 41 (78,8%). Questi dati non sono generalizzabili poiché la popolazione di studio non è sufficientemente ampia, e può esistere un biais di selezione.
Le complicanze neurologiche erano presenti in 12 pazienti (23%), assenti in 17 (32,6%), con 23 pazienti (44,2%) per i quali queste informazioni non erano disponibili nella cartella clinica. Le complicanze neurologiche erano più spesso associate alle morfee di tipo colpo di sciabola. Le complicanze neurologiche associate alle morfee cervico-facciali sono riassunte nella tabella VI.
Le complicanze oculari erano presenti in 10 pazienti (19,2%), assenti in 12 (24%), con 28 pazienti (53,8%) per i quali questa informazione non era presente nella cartella clinica. Le complicanze oculari associate alle morfee cervico-facciali sono riassunte nella tabella VII.
Le complicanze stomatologiche erano presenti in 10 pazienti (19,2%), assenti in 19 (36,5%), mentre per 22 (42,3%) questa informazione non era presente nella cartella clinica. Le complicanze stomatologiche associate alle morfee cervico-facciali sono riassunte nella tabella VIII.
Le complicanze neurologiche, oculari e stomatologiche, in relazione al tipo di morfea al quale sono associate, sono riassunte nell’istogramma (Fig. 13).
Tabella VI : le complicanze neurologiche associate alle morfee in studio
Pazienti Complicanze Tipo di morfea associato
1 Calcificazioni della falce cerebrale e del ponte osseo interclinoideo della sella turcica
Morfea lineare larga della regione parietale con alopecia emifaciale di barba, ciglia, baffi
2 Risvegli notturni e irritabilità Morfea del mento, iperpigmentata
3 angioma venoso parietale Colpo di sciabola
4 Lesione della sostanza bianca centrale,
aspetto di lesione da vasculite Colpo di sciabola e Parry Romberg
5 Cefalee oftalmiche Chiazze alopecizzanti del cuoio
capelluto, atrofico
6 Amiotrofia discreta e asintomatica del MIG, con tendenza alla retrazione del tendine di Achille
Lesione atrofica, morfea e sclerosa dell’emivolto, tempia, guancia, mento, lingua
7 Vertigini Colpo di sciabola
8 Tremori e mialgie Lesione mediofrontale del cuoio
capelluto non atrofica e lesione a banda
9 Cisti aracnoide di topografia atipica Colpo di sciabola ampio
10 Epilessia Colpo di sciabola
11 Episodi di scariche elettriche, dolorose
all’arto superiore Parry Romberg
12 Epilessia parziale, anomalie di segnale della sostanza bianca temporale, regione occipitale e radiazioni ottiche
43 Tabella VII : le complicanze oculari
Pazienti Complicanze Tipo di morfea associata
1 Infiammazione delle ghiandole lacrimali dovute al
processo sclerodermico Colpo di sciabola
2 Glaucoma bilaterale Colpo di sciabola e Parry
Romberg
3 Secchezza oculare Morfea lineare ampia
4 Sensazione di fatica oculare Colpo di sciabola
5 Sindrome secca oculare Morfea cervico-‐faciale
6 Cheratite superficiale monolaterale Colpo di sciabola
7 Enoftalmo Parry Romberg
8 Strabismo Morfea in chiazze
9 Dolore Colpo di sciabola
Tabella VIII : le complicanze stomatologiche
Pazienti Complicanze Tipi di morfee associate
1 Malposizione dentale
Morfea profonda e Parry Romberg
2 Fissurazione della lingua Morfea intra-‐buccale e Parry
Romberg
3 Lichen piano non erosivo della lingua e mucosa
buccale Colpo di sciabola
4 Fastidio alla deglutizione Morfea lineare e alopecia
dell’emivolto
5 Asimmetria della lingua con fissurazione verticale
sul dorso della lingua Morfea lineare del mento
6 Limitazione dell’apertura buccale Morfea profonda
dell’emivolto
7 Secchezza delle fauci Colpo di sciabola e Parry
Romberg
8 Edema infiammatorio della guancia Colpo di sciabola
9 Secchezza delle fauci Parry Romberg
45 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% COMPLICANZE
NEUROLOGICHE COMPLICANZE OCULARI STOMATOLOGICHE COMPLICANZE
22% 22% 11% 40% 20% 20% 22% 22% 22% 40% 20% 80% 13% 13% 7%
Colpo di sciabola (CS) Parry Romberg (PR)
Colpo di sciabola e Parry Romberg (CSPR) Altra morfea e Parry Romberg
