Scuola di Specializzazione in
Anestesia e Rianimazione
Tesi
Profilassi PONV in Chirurgia della Tiroide:
Clonidina VS Ondansetron
Candidato:
Relatore:
Indice:
Introduzione
p.3
fisiopatologia
p.3
fattori di rischio della PONV
p.5
score di rischio
p.7
farmacologia degli antiemetici
p.8
il nostro studio
p.12
Materiali e metodi
p
.13
Risultati
p.15
Discussione
p.18
Introduzione:
A dispetto dei recenti progressi raggiunti dalla pratica anestesiologica, l’incidenza di nausea e vomito post operatorio (PONV), definizione che include qualsiasi episodio di nausea e vomito che si verifica nelle 24 ore post operatorie, rimane uno degli effetti spiacevoli più frequenti tra quelli che si verificano in seguito ad anestesia generale.(1-5).
La PONV è una delle maggiori cause di insoddisfazione che viene riferita dai pazienti sottoposti ad anestesia (16) tanto che talvolta può anche essere più importante del dolore postoperatorio(17)(18).
Essa è un’evenienza che,se non trattata,interessa ben il 30 % del totale dei pazienti chirurgici e fino al 70- 80% dei pazienti tra quelli identificabili a elevato rischio di PONV(7)(10)(11).
Non limitandosi a essere una spiacevole, e ad oggi ancora troppo frequente, causa di disaffezione dall’anestesia da parte del paziente, può rappresentare una causa di morbilità’ (ed anche evenienza di possibili complicanze maggiori, fortunatamente rare, come ad esempio la deiscenza di anastomosi,
sindrome ab ingestis e rottura esofagea) e fare lievitare i costi della sanità (14)(15),aumentando il tempo di ospedalizzazione dei pazienti in regime di chirurgia ambulatoriale e day surgery (è infatti la seconda causa dopo il dolore, di ritardata dimissione ospedaliera in regime di day surgery (13)),
Fisiopatologia:
Il riflesso del vomito è un processo del tutto fisiologico che costituisce un naturale meccanismo di difesa dell’ organismo per eliminare agenti nocivi dal tratto gastrointestinale .
L’ emesi può però rappresentare anche una manifestazione clinica di patologie,o una reazione avversa a farmaci, in questo contesto può essere interpretato come una più generale reazione di difesa contro sostanze potenzialmente dannose.
Queste però si trovano nel torrente ematico e non possono essere eliminate con il vomito,che in questo caso è solo una condizione di distress per il paziente e può determinare anche conseguenze
negative,perdita di acqua ed elettroliti e deplezione volemica (particolarmente significativo nei bambini). Nelle situazioni in cui il paziente abbia assunto farmaci con azione depressiva sul SNC,esso si accompagna sempre al rischio di aspirazione gastrica.
La nausea,invece,sensazione soggettiva spiacevole spesso accompagnata da manifestazioni neurovegetative, può talvolta, ma non necessariamente essere accompagnata al vomito.
E’ tuttora in corso una discussione se essa debba essere considerata un’entità fisiopatologica distinta dal vomito,o piuttosto la nausea sia una sorta di attivazione sottosoglia del riflesso del vomito.
La nausea e il vomito sono fenomeni complessi,regolati al livello encefalico da complesse interazioni tra diverse strutture nervose che a loro volta coordinano l’ interazione tra diversi organi e apparati.
Sono identificabili tre strutture situate nel midollo allungato che possono essere considerate aree centrali di coordinazione del riflesso emetogeno:la zona trigger (chemoreceptor trigger zone CRTZ),Il centro del vomito,e il nucleo del tratto solitario (NTS).
La zona trigger(chemoreceptor trigger zone CRTZ) situata sul pavimento del quarto ventricolo nell’ area postrema,è da una parte esposta direttamente al liquor,e può rilevare sostanze presenti in esso,dall’ altra contiene una densa rete di capillari fenestrati attraverso la quale è esposta a e tossine che altrimenti non
penetrerebbero la barriera ematoencefalica e quindi funziona da detettore di agenti nocivi che circolano nel torrente ematico e nel liquido cerebrospinale.
Il “centro del vomito ”,è un centro distribuito di controllo midollare,e rappresenta il centro di connessione e di integrazione tra le afferenze sensorie e le efferenze motorie e sensitive (37)(38)(39).
Qui gli impulsi sono integrati e trasmessi a branche efferenti motrici e autonomiche che provocano la nausea o vomito convergendo verso un’uscita comune nel tratto gastrointestinale.
La zona trigger è connessa con il centro del vomito e con il nucleo del tratto solitario verso il nucleo del tratto solitario ed è integrata in un sistema che riceve input da diverse strutture anatomiche :dalla periferia (stimoli irritativi diretti dall’ apparato digerente) dal labirinto vestibolare(nausea da cinetosi) dal vago e dal sistema vestibolare e limbico (fattori psicologici) .
Il nucleo del tratto solitario(NTS),situato nella area postrema e nella porzione inferiore del ponte,è il nucleo afferente del vago e del glossofaringeo e trasmette i segnali afferenti provenienti dalla faringe e dal tratto gastrointestinale.dal labirinto vestibolare e dal nervo vago addominale al SNC.
Esso provoca il vomito stimolando il nucleo rostrale,il nucleo ambiguo,il gruppo respiratorio ventrale e il nucleo motorio dorsale del vago.
L’ arco riflesso del vomito quindi mette in connessione siti di input sensorio primario (NTSS,area postrema) con i neuroni premotori (nucleo retroambiguo) e motori ( nucleo dorsale del vago nuclei del nervo frenico). All’ interno di questi tre nuclei descritti sono presenti recettori serotoninergici 5 HT3,dopamergici
D2,istaminici H1,e mAcH muscarinici colinergici,che hanno un ruolo chiave per il trigger della nausea e vomito.
La zona chemiorecettrice comunica con il nucleo del tratto solitario per mezzo di recettori dopaminergici D2.
Le cellule enterocromaffini della mucosa gastroenterica rilasciano serotonina,e il vago comunica con il centro del vomito mediante i recettori serotoninergici 5-HT3.
A livello del nucleo del tratto solitario sono presenti anche recettori per glucocorticoidi ,che recenti esperimenti animali hanno provato essere coinvolti nella PONV(27)(28)(29)
Il sistema vestibolare inoltre comunica con il NTS mediante recettori istaminici H1 e colinergici.
Data la molteplicità di neurotrasmettitori e vie biochimiche coinvolte,non deve sorprendere che siano state sviluppate svariate classi di farmaci antiemetici che sono attive ciascuna nei confronti di differenti
recettori: 5HT3,D2 NK1,H1 e mAcH.
Dal momento che essi agiscono su un vasto spettro di classi di recettori diversi,essi possono essere efficacemente combinati in politerapia per ridurre l’ incidenza di ponv in pazienti ad alto rischio.
Purtroppo,nessuno dei farmaci in nostro possesso e’ in grado di eliminare totalmente l’ incidenza di PONV. Sono solo il 20-30% dei pazienti infatti quelli responsivi ad almeno uno dei farmaci a nostra disposizione.
Fattori di rischio della PONV:
Fattori legati al paziente:
Il sesso femminile e’ il fattore di rischio più consistente con un odds ratio di 3 il che fa si che le pazienti di sesso femminile sono in media tre volte più soggette a sviluppare ponv
Lo stato di non fumatore raddoppia il rischio di sviluppare ponv con un odds ratio di 2 Il meccanismo di protezione del fumo e’ ignoto.
Probabilmente e’ dovuto all'induzione degli idrocarburi armatici policiclici presenti nel fumo di sigaretta sugli enzimi del citocromo P-450,producendo così un aumento della clearance di composti emetogeni. Una storia di cinetosi,pregressa ponv,o entrambe aumenta la suscettibilità alla ponv con un odds ratio di 2. Il rischio di ponv decresce con l’ età negli adulti mentre nella popolazione pediatrica aumenta,dimodoche’ bambini con età maggiore di 3 anni hanno un rischio aumentato degli altri.
Altri fattori:ASA I II,storia di emicrania,ansia preoperatoria. Fattori legati all’ anestesia:
L’impiego di anestetici volatili e un’importante fattore di rischio e aumenta in modo dose dipendente il rischio di ponv,senza che ci siano significative differenze tra i vari tipi di gas alogenati.
L’uso di alogenati e’ il singolo fattore più importante di emesi nelle prime 2 ore post operatorie,mentre non influisce in maniera significativa sull’ emesi tardiva(83)
Per spiegare quest’azione emetogena e’ stato ipotizzato che gli alogenati probabilmente diminuiscano i livelli sierici di cannabinoidi endogeni in grado di sopprimere la nausea e il vomito.
Puo’ contribuire il fatto che il propofol,usato spesso in alternativa ai gas anestetici abbia un effetto antiemetico(60).
Il protossido d’azoto aumenta il rischio di ponv di circa 1,4 volte(84),
Ben due meta analisi dimostrano che evitare l’ esposizione al protossido d’ azoto riduce il rischio di PONV(85)(86)
Gli oppioidi intra e post operatori aumentano l’ incidenza di PONV in modo dose dipendente,e in relazione a al tipo via di somministrazione e durata della terapia (50)(51)(52).
Le più recenti linee guida tuttavia sembrano ridimensionare il ruolo degli oppiacei intra operatori cosi come la differenza tra di essi (9)
In genere la nausea e vomito sono molto più frequenti all’ inizio del trattamento con oppiacei e più evidenti nell’ immediato post operatorio,e molti pazienti in seguito sviluppano tolleranza.
Gli oppiacei stimolano il rilascio di dopamina al livello della zona trigger del vomito (53) ma anche aumentando la sensibilità dell’ apparato vestibolare(54).
Ciò spiegherebbe la maggiore incidenza di nausea e vomito da oppiacei in pazienti ambulatoriali rispetto a quelli ospedalizzati(53).
Essi agiscono anche riducendo l’ attività peristaltica,ritardando lo svuotamento e inducendo distensione gastrica (55).
La durata dell’ anestesia e della procedura chirurgica di conseguenza e’ un fattore predittivo che indica la durata dell’ esposizione agli stimoli emetogeni come anestetici volatili e oppiaceci.
Altri potenziali fattori di rischio legati all’ anestesia:sembra che l’anestesia locoregionale sia associata ad un minore rischio di ponv,anche se mancano studi randomizzati e controllati in proposito.
La scelta di una tecnica di anestesia locoregionale permette infatti senza dubbio una minore esposizione stimoli emetogeni come N20,alogenati,oppioidi che sono implicati nella fisiopatologia della PONV. Si ha comunque rischio di PONV se si fa uso di oppiacei intratecali o epidurali.
L’ impiego di oppiacei maggiormente liposolubili come fentanyl o sufentanyl limita lo spread rostrale e abbassa il rischio di emesi.
L’ ipotensione secondaria a blocco nervoso simpatico in corso di blocchi neuro assiali può anch’esso contribuire alla PONV.
Pazienti in trattamento chemio radioterapico al momento della chirurgia sono ad aumentato rischio di emesi.
Sui fattori legati al tipo di chirurgia attualmente c’e’ molta controversia.
Alcuni studi osservazionali hanno evidenziato che la laparoscopia, procedure ginecologiche la chirurgia trans vaginale,chirurgia della mammella e la chirurgia della tiroide possano avere un maggiore rischio di PONV (26).
Nonostante ciò importanti studi prospettici di analisi multivariata all’ scopo di identificare i fattori di rischio per la PONV non hanno riscontrato quest’associazione e,sulla base del tipo di chirurgia non e’ possibile fornire in maniera clinicamente rilevante e affidabile dati per stratificare il rischio di PONV (10)(11)(34).
Unica eccezione e rappresentata dalla chirurgia per strabismo che e’ stata provata essere un fattore indipendente di rischio di PONV(22).
Se si eccettua l’ isterectomia e probabilmente la colecistectomia,e’ stato osservato che il rischio relativo e’ stato riscontrato essere simile per tutti i tipi di chirurgia se corretto per i maggiori fattori di rischio
individuali,per cui i modelli di rischio che prevedono il tipo di chirurgia(31)(32) non sono in grado di fornire un maggiore valore predittivo rispetto ai modelli semplificati (33-34)(7)(35)
Alcuni “miti” da sfatare:alla luce delle novità che sono emerse negli ultimi studi,:il BMI,a differenza di quanto precedentemente si pensava,non rappresenta un fattore di rischio di PONV(24).
L’uso di ossigeno supplementare(FiO2 80%) non riduce l' incidenza di PONV(2).
Sembra ragionevole ipotizzare che l’ utilizzo del remifentanyl in sostituzione del fentanyl,in relazione alla sua brevissima coda d’ azione nel periodo post operatorio possa ridurre incidenza di PONV,tuttavia le evidenze in merito sono contrastanti.
L’ intubazione orotracheale,rispetto all’ uso di LMA o maschera facciale aumenta il rischio di PONV(24) L’uso del sondino naso gastrico a scopo di svuotamento gastrico non ha nessun effetto protettivo (24)(25). Non ci sono dati sicuri sull’impatto della neostigmina,mentre studi precedenti la elencavano come uno dei fattori di rischio di PONV alcune recenti evidenze confutano questa associazione (63),tanto che
nelle nuove linee guida l’ eliminazione dell’ impiego o la riduzione del dosaggio della neostigmina e’ stata tolta dall’ elenco di strategie utili raccomandate per la riduzione del rischio di PONV(9).
Per quando riguarda l’ infusione di fluidi intraoperatori,l’ adozione di un approccio più liberale rispetto a una restrizione di fluidi ha un effetto protettivo(69)
Score di rischio:
L’impiego della stratificazione del rischio per impostare la profilassi antiemetica e’essenziale raccomandato nelle linee guida di esperti.(8)(9)
Gli score semplificati di Koivuranta e Apfel sono quelli maggiormente utilizzati a scopo di stratificazione e di previsione del rischio di PONV nell’ ‘adulto(3)(4)
Lo score di Koivuranta prende in considerazione 5 fattori di rischio:sesso femminile non fumatori,storia di PONV-cinetosi,durata del chirurgia maggiore di 60 min.
Il rischio di ponv aumenta in modo prevedibile all’ aumentare dei fattori di rischio presenti(vedi tabelle 1 e 2)
Koivuranta score to predict post operative nausea and vomiting
Points Score Risk of
PONV
Duration of surgery more than 60 minutes 1 0 17%
Fermale sex 1 1 18%
History of motion sickness 1 2 42%
History of post operative nausea and vomiting 1 3 54%
Non smoker 1 4 74%
5 87%
Tabella 1
Apfel e altri hanno in seguito elaborato uno score di rischio semplificato che riduce i fattori di rischio a quattro:
Predictive score according to Apfel
Points Risks Points
Fermale gender 1 Low (<20%)
Moderate (40%) High (>60%) 0 or 1 2 3 or 4 Non smoker 1
History of motion sickness and PONV
1
Use of opioids 1
Tabella 2
Farmacologia degli antiemetici:
Tre classi di farmaci ,gli antagonisti della serotonina(es ondansetron),corticoserioidi (desametasone)e agonisti della dopamina (droperidolo) sono stati impiegati per la maggiore.
Essi hanno un profilo di efficacia simile tra loro sulla ponv con una riduzione del rischio relativo di circa il 25% (2).
Da momento che essi agiscono tutti su classi di recettori differenti,il loro effetto e’ additivo(2).
I farmaci 5HT3 antagonisti hanno azione sui recettori serotoninergici presenti al livello del nucleo dorsale del vago,nel nucleo del tratto solitario,nel nucleo spinale trigeminale e intorno all’ area postrema
estendendosi fino alle colonne dorsali del midollo(42).
Per l’efficacia e la relativa mancanza di effetti collaterali comuni ad altri antiemetici e le scarse
controindicazioni,la loro introduzione e’ stata considerata un grande progresso nella terapia antiemetica. Il capostipite della classe ondansetron ha trovato largo impiego come trattamento della nausea e vomito severa,tanto da essere considerato uno standard di trattamento della nausea in corso di terapia
chemioterapica(44)(45)(46) e nella PONV(3).
L’ ondansetron viene comunemente impiegato ai dosaggi coprese tra 4-8 mg,la dose ottimale
raccomandata e’ di 4 mg,di maggior efficacia se somministrato prima della fine della chirurgia piuttosto che all’ inizio (59),si presta bene ad essere usato in combinazione con il desametasone.
E’ efficace anche nei pazienti pediatrici.(47)
Gli altri tre antagonisti della serotonina ,che sono il Granisetron,Dolasetron e Tropisetron sembrano avere un simile profilo di efficacia ed effetti collaterali dell’ ondansetron, come emerge dalla letteratura(43). Differenze rilevanti esistono solo per quanto riguarda l’ emivita:
Composto Emivita plasmatica(h) Durata d’ azione(h)
Ondansetron 3-5 12(24)
Granisetron 5-9 24
Dolasetron 7-9 24
Tropisetron 5-9(metabolita attivo idrodolasetron) 24
Nei primi studi effettuati sui regimi di dosaggio in considerazione a queste differenze l’ ondansetron era inizialmente somministrato 3 volte al giorno,mentre e’ stato appurato che può essere dato efficacemente in monodose giornaliera dal momento che l’ efficacia persiste anche dopo una o due emivite plasmatiche (questo ci suggerisce che sia l’ interazione recettoriale piuttosto che la farmacocinetica plasmatica il più importante criterio di efficacia).
I farmaci penetrano facilmente la barriera ematoencefalica;dopo somministrazione endovenosa l’ effetto antiemetico insorge ne giro di pochi minuti.
Essi vanno incontro a metabolizzazione epatica.(in presenza di insufficienza epatica si raccomanda la dose massima di 8 mg).
A differenza di altri farmaci come i D2 agonisti sono del tutto privi di effetti sedativi,extrapiramidali o cardiovascolari.(sono possibili cefalea e vertigini,costipazione ad alto dosaggio (48))
In maniera simile al droperidolo,ondansetron Granisetron e Dolasetron hanno sono stati associati ad un allungamento del’ intervallo del QTc,che aumenta l ‘incidenza della torsione di punta,e perciò devono essere evitati in pazienti con la sindrome del QT lungo .
L’agonista della serotonina più recente,il palonosetron,non ha effetti sul QT e in più ha una più lunga durata di azione-fino a 72 ore.
Il droperidolo e’ l’ unico farmaco della classe dei butirrofenoni di comune impiego antiemetico. E’ efficace a dosaggi compresi tra 0,625 e 1,25 mg (95)
Il suo effetto si esplica mediante l’ antagonismo dei recettori centrali dopaminergici D2.
Il droperidolo e’ considerato più efficace se somministrato alla fine della chirurgia rispetto alla stessa dose data all’ induzione.(74)
Sembra possedere un’ azione maggiore sulla nausea che sul vomito mentre per l’ ondansetron e’ esattamente l’ opposto(71).
Comparato l’ ondansetron inoltre ha una minore efficacia sui pazienti pediatrici(75).
Esso e’ associato a diversi effetti avversi come sedazione,sindrome del QT lungo e la FDA nel dicembre 2001 ha emesso un’avvertenza(19) nella quale ne sconsigliava il suo utilizzo in quanto correlato all’ insorgenza di aritmie maligne fatali (torsione di punta),anche se questi eventi non si sono verificati ai dosaggi utilizzati a scopo antiemetico, e si tratta di casi aneddotici nessuno dei quali pubblicato su giornali peer reviewed sin dall’ ‘ inizio della sua introduzione come antiemetico.
In seguito ciò e’ stato ritirato dal mercati in diversi paesi. Recentemente esso é stato reintrodotto in commercio in Italia.
Il desametasone ha dimostrato di essere un farmaco efficace nel ridurre la nausea e il vomito post operatorio (56).
La dose raccomandata e’ di e’ 8mg,tuttavia dosi di 2-5 mg sono ugualmente efficaci se somministrate prima della dell’ induzione dell’ anestesia.(56)(58).
Il desametasone a basse dosi e’ ha effetto sulla PONV probabilmente agendo su recettori per glucocorticoidi presenti nel nucleo del tratto solitario (27)(28)(29),.
Altri possibili meccanismi sono l’ inibizione della sintesi ipotalamica delle prostaglandine(50),riduzione della attività della serotonina e cambiamenti della permeabilità della barriera ematoencefalica(30).
Gli steroidi hanno anche uno spettro più ampio di effetti desiderabili: agiscono in maniera efficace e prolungata anche sul dolore post operatorio(57), e stimolano la liberazione di endorfine provocando un’elevazione del tono dell’ umore e una sensazione di benessere(76)
E’ stato infatti dimostrato che a 24 ore post operatorie i pazienti che hanno ricevuto una dose di 0.1 vs 0,05 mg/Kg sono stati osservati avere minore incidenza di nausea,raucedine,dolore muscolare,insonnia(88). Una meta analisi eseguita con lo scopo di valutare l’ effetto analgesico dose dipendente del desametasone ha concluso che dosaggi superiori a 0.1 mg/Kg o 8 mg sono efficaci come trattamento adiuvante del dolore post operatorio e riducono il consumo di oppiacei (89)(90).
Gli effetti collaterali della terapia a lungo termine con steroidi posso includere ridotta tolleranza
glucidica,soppressione adrenocorticale,ritardata guarigione e aumentato rischio di infezione delle ferite. La somministrazione di una singola dose di basse dosi di steroidi non sembra essere associata a questi effetti collaterali (77).
Tuttavia dal momento che i dati sulla sicurezza del desametasone operatorio non sono conclusivi, in particolare sul rischio di infezione della ferita chirurgica(91)(92) recenti studi dimostrano un significativo aumento dei valori ematici di glucosio che si verificano tra le 6 e le 12 ore dopo la somministrazione di desametasone 8mg)(93)(94),la presenza di diabete o ridotta tolleranza glucidica costituisce una controindicazione relativa.
Il timing e’ importante:e’ stimato che 4-5 ore siano necessarie dal tempo della somministrazione per raggiungere l’ efficacia antiemetica, per cui esso va somministrato all’ inizio piuttosto che verso la fine della’ anestesia
Ha un’emivita relativamente lunga,fino a 36-72 hr e mostra un’efficacia prolungata fino alle 24 ore post operatorie,il che rappresenta un indubbio vantaggio rispetto alla maggior parte degli altri antiemetici.
La metoclopramide e’ un farmaco antiemetico che agisce come antagonista dei recettori della
dopamina,ma ha un complesso spettro di azione che agisce anche sui recettori della serotonina e dell’ istamina.
Una meta analisi ha dimostrato che il dosaggio comunemente impiegato di 10 mg non e’ più efficace del placebo.(65)
Dosaggi più elevati,come 25 mg sono efficaci nella ponv (50 mg sono ugualmente efficaci di 25 mg ma agiscono maggiormente sulla ponv a insorgenza tardiva,dopo 12 ore).
Resta tuttavia da indagare la frequenza di effetti collaterali e reazioni avverse ad un dosaggio cosi ‘ elevato.(66)
NK-1 antagonisti
Gli antagonisti della neurokinina -1 rappresentano una promettente classe di antiemetici:il capostipite aprepitant,ha dimostrato di possedere rispetto ai setroni una simile efficacia sulla nausea e una maggiore efficacia sul vomito (64)
Esso e’ stato visto essere molto più efficace dell’ ondansetron nel prevenire la nausea a 24 e 48 ore dall’ intervento(87)
Esso non e’ associato con la sindrome del QT lungo.
L’ esperienza clinica riguardante il suo utilizzo come profilassi e’ ad oggi tuttavia limitata. Purtroppo il costo elevato ad oggi ne limita l’ impiego routinario.
In generale, l’associazione di più farmaci e’ la strategia di maggiore efficacia per la PONV.
La nostra conoscenza della neurofarmacologia delle regioni nervose del vomito e la loro peculiare
fisiologia,con molteplici recettori appartenenti a classi differenti, ci dimostra che la PONV e’ un fenomeno che coinvolge diverse vie neurochimiche e che sia razionale adottare diversi farmaci per agire su essa. Molteplici studi hanno infatti dimostrato che la pluriterapia sia la strategia più efficace
Un trial prospettico Apfel et al hanno evidenziato sei interventi efficaci nel ridurre la PONV,che in particolare includevano:ricorso ad anestesia totalmente endovenosa (TIVA)e la somministrazione dei desametasone e ondansetron(11)
Le linee guida Enanhced Recovery After Surgery raccomandano la stratificazione dei pazienti durante la chirurgia per rischio PONV con lo score APFEL per l’ identificazione dei pazienti a rischio moderato severo. Per questi pazienti si raccomanda con Desametasone preferibilmente a inizio intervento e 5Ht3 agonista come per esempio Ondansetron verso la fine della chirurgia.
I pazienti a rischio elevato dovrebbero ricevere anestesia totalmente endovenosa e desametasone a inizio intervento e un antiemetico 5HT3 antagonista,droperidolo o metoclopramide alla fine della chirurgia. Se la PONV si verifica nonostante la profilassi (breaktrough PONV) essa dovrebbe essere trattata aggressivamente e in modo precoce con antiemetici rescue.
E’ ragionevole usare una classe diversa da quella che e’ stata usata per la profilassi PONV(61)piuttosto che ripetere la somministrazione dello stesso antiemetico o di un farmaco della stessa classe a distanza ravvicinata che potrebbe non essere efficace(61)(62) .
Si raccomanda(vedi dopo) quindi di evitare la re-somministrazione con ondansetron qualora il tempo trascorso dalla precedente dose sia <6 hr.
Non c’e’ razionale nel ripetere la somministrazione di scopolamina e desametasone.
La somministrazione di Propofol come antiemetico rescue può essere presa in considerazione nelle PACU Recentemente,nel gennaio 2014 Gan e altri (9) con il supporto della Society of Ambulatory Anaesthesia hanno elaborato delle consensus guidelines che integrano e riuniscono le precedenti linee guida pubblicate nel 2003 e nel 2007,e rappresentano il più recente e comprensivo set di raccomandazioni evidence based con lo scopo preciso di fornire indicazioni dettagliate ai medici anestesisti,personale infermieristico delle PACU e dei reparti chirurgici sulle strategie di prevenzione e trattamento della PONV negli adulti e nei bambini candidati a chirurgia.
Esse accentuano l’ enfasi sulla stratificazione dei fattori di rischio,eliminazione dei fattori anaesthesia related e profilassi plurifarmacologica nei pazienti a medio e soprattutto elevato rischio,aggressivo trattamento rescue.
Il nostro studio:
La profilassi PONV attuata secondo raccomandazioni della ERAS e le recenti implementazioni pubblicate da Gan et al (Gan TJ et al. Anesth Analg. 2003;97:62–71) e viene routinariamente attuata nella pratica clinica del nostro centro di chirurgia della tiroide.
I pazienti sottoposti a questo tipo di chirurgia presentano spesso molteplici fattori di rischio,se non in relazione al il tipo di chirurgia,sicuramente per la prevalenza della patologia nel sesso femminile e per l’ impiego di oppiacei a scopo antalgico post operatorio (10)(11),e sempre più spesso gli interventi chirurgici sono effettuati regime d Day Surgery .
Una significativa percentuale dei nostri pazienti in regime di one day surgery sono pertanto ad medio elevato rischio APFEL.
La nostra strategia anti PONV in accordo alle linee guida ERAS e’ pertanto basata ricorso ad anestesia totalmente endovenosa senza ricorso ad anestetici alogenati e protossido d’ azoto,l’attuazione di protocolli di profilassi salvo controindicazioni con desametasone 8 mg all’ ‘induzione di anestesia in tutti i pazienti a medio rischio al quale viene associato ondansetron 4 mg verso la fine della chirurgia nei pazienti a rischio elevato.
Nonostante l’ attuazione di una pratica clinica basata sulla stratificazione del rischio,sull’ implementazione e l’ adesione a linee guida e protocolli di profilassi e trattamento evidence based,un numero significativo di pazienti e’tuttavia ancora affetto da nausea e vomito post operatorio.
La clonidina e’ un farmaco conosciuto da tempo impiegato per primo come antiipertensivo,
Che trova svariate applicazioni in campo anestesiologico per le sue proprietà,sedative,analgesiche,per il controllo del brivido post operatorio.
Viene impiegato con successo anche nel trattamento della sindrome da astinenza da oppioidi.
E’ un farmaco simpaticolitico centrale,agonista dei recettori alfa 2 adrenergici troncoencefalici al livello del nucleo del tratto solitario e della regione del nucleo reticolare laterale.
La Clonidina ha una emivita di 8-12 ore,e’ un farmaco liposolubile che si distribuisce facilmente nel SNC. Gli effetti emodinamici consistono nella diminuzione della pressione arteriosa,delle resistenze periferiche,. Essa diminuisce anche il ritorno venoso,contrattilità miocardica gittata cardiaca e frequenza cardiaca. La clonidina ha anche un effetto analgesico per attivazione di vie inibitorie discendenti spinali e sopraspinale ed anche additivo nei confronti degli oppioidi.
La somministrazione di clonidina può dare ipertensione e bradicardia transitoria a causa della stimolazione dei recettori alfa due periferici e in virtù della parziale attività alfa 1 agonista.
E’ un farmaco dal basso costo,sul quale esiste notevole esperienza di impiego in campo anestesiologico e non,il che lo rende un farmaco interessante da usare in regime di profilassi.
L’ efficacia anti PONV della clonidina sta emergendo in recenti studi: in chirurgia pediatrica ,nell’ intervento di correzione dello strabismo,che e’ associata ad elevato rischio di PONV (21);nell’ adulto nella chirurgia della mammella(23).
Lo scopo principale del nostro studio e’ indagare l’ efficacia della clonidina nella profilassi della nausea e vomito post operatorio in pazienti donne sottoposte a tiroidectomia totale,confrontandola con il
capostipite della classe degli antiserotoninergici ondansetron,entrambi usati in associazione al desametasone .
Materiali e Metodi
Sono state selezionate 60 pazienti donne candidate ad intervento di tiroidectomia totale,che per partecipare al nostro studio Caso/Controllo .
Le pazienti in questione sono omogenee per fattori di rischio di PONV in quanto tutte di sesso femminile,non fumatrici.
Tutte hanno ricevuto inoltre oppioidi intraoperatori ed anestesia endovenosa I criteri di inclusione che sono stati rispettati sono
-Sesso femminile
-intervento di tiroidectomia totale Età >18 anni
-BMI <35 -ASA I-II -non fumatrici Esse sono state.
Esse sono state divise in due gruppi C e O di 30 pazienti ciascuno,gruppo a due gruppi i quali hanno ricevuto un diverso trattamento di profilassi antiemetica.
Tutte le pazienti sono state premedicate in reparto prima dell’ arrivo al blocco operatorio con diazepam 5 mg/ml al dosaggio di 20-30 gocce sublinguali e atropina 0.5 mg intramuscolo.
In sala operatoria e’ stato applicato monitoraggio di routine (ECG,NIBP,SpO2),e posizionato un accesso venoso 18Gauge
Dopo adeguata preossigenazione e induzione con Propofol 2 mg/Kg e Remifentanyl per un totale di 50-100 mcg,le pazienti sono state sottoposte a intubazione con tubo orotracheale previa miorisoluzione con rocuronio al dosaggio di 0,3-0,6 mg/Kg e ventilazione meccanica a pressione positiva a volume controllato 8-10 ml /Kg di volume tidalico in modo da mantenere normocapnia (EtCO2 30-35 mmHg),con una FIO2 40 %,mantenimento con anestesia generale totalmente endovenosa (TIVA) con Propofol e
Remifentanyl;rispettivamente a dosaggio di 4-5,5 mg/Kg hr e 0,20-0,50 mcg /Kilo minuto secondo necessità.
E’ stata praticata infusione di liquidi-Ringer Lattato/Soluzione fisiologica per un totale di 500-1500 ml. Per il controllo del dolore post operatorio a tutte le pazienti sono stati somministrati nel periodo
intraoperatorio morfina al dosaggio di 0.1-0.2 mg/Kg ,Ketorolac ev al dosaggio di 30 mg 30/45 minuti prima del risveglio.
Il trattamento del dolore post operatorio in reparto veniva effettuato senza dosi aggiuntive di oppiacei somministrando ketorolac 30 mg ev a orario ogni 8 ore ,paracetamolo a orario ogni 6 ore o come dose rescue.
Per quanto riguarda la profilassi PONV, le 30 del gruppo O hanno ricevuto come profilassi PONV
desametasone ev 8 mg dopo l’ induzione dell’ anestesia e ondansetron 4 mg verso la fine dell’ anestesia. Le altre 30 pazienti del gruppo C sono state invece trattate con desametasone ev 8 mg e clonidina ev al dosaggio di 2 mcg/Kilo.
Risultati
I dati dei 60 pazientI, rispettivamente 30 casi e 30 controlli che sono stati inclusi nel nostro studio,sono stati analizzati mediante l’uso del software SPSS (versione 20 IBM Corporation).
Il confronto di 2 campioni indipendenti è stato eseguito usando test t di Student. Una differenza statisticamente significativa è stata accettata quando P 0.05
I dati sono presentati mediante media derivazione standard (DS) o mediane (interquartile range) dove appropriato.
I campioni sono risultati omogenei per composizione e fattori di rischio non avendo riscontrato differenze statisticamente significative nei due gruppi (clonidina –ondansetron) per quanto riguarda età, durata della chirurgia, dell’anestesia, come si può vedere dalla tabella 5 .
Anche per quanto riguarda la dose di propofol ,morfina e remifentanyl usati non sono state riscontrate differenze significative (tabella 6).
Tutte le pazienti erano ASA I-II, Apfel 3, Koivuranta 2-3.
Tabella 5. Caratteristiche generali dei pazienti Gruppo C (n=30) Gruppo O (n=30) P Età 45,13 ± 12,18 42,63 ± 9,85 0,14 Sesso F (100%) F (100%) BMI 24,56 ±4,2 24,66 ±3,88 0.68 ASA I 11 (36,6%) 12 (40%) ASA II 19 (63,3%) 18 (60%) Apfel score 3 (100%) 3(100%) Koivuranta Score:3 12 (40%) 7 (23,3%) Koivuranta Score:2 18 (60%) 23 (76,6 %) Durata chirurgia (min) 54,50 ± 13,54 54,50 ±19,53 0,22 Durata anestesia (min) 64,50 ± 13,51 62,90 ± 22,50 0,16
Tabella 6. Anestetici usati e dosaggi Gruppo C (n=30) Gruppo O (n=30) P Propofol (ml) 18,8± 8,04 21,9 ± 7,3 0,68 Remifentanil (ml) 27,06 ± 12,09 31,16 ± 11,02 0,64 Morfina (mg) 6,93± 1,25 7,03 ± 1,37 0,68
I due gruppi Ondansetron e Clonidina hanno avuto la stessa incidenza (33,3%) di PONV ,con 10 pazienti sui 30 totali (tabella 7) .
Di questi pazienti il ricorso a farmaci antiemetici e’ stato rispettivamente del 13,3% e del 6% nei gruppi clonidina e ondansetron.
Nel gruppo dei pazienti sottoposti a profilassi con Clonidina e’ stata registrata una minore incidenza di nausea ( 23,3 vs 33,3 %) e vomito (20 vs 26.7%) rispetto al gruppo di controllo.
Tabella 7. PONV Gruppo C (n=30) Gruppo O (n=30) P PONV-no 20 (66,7%) 20(66,7%) 1,0 PONV- si 10 (33,3%) 10(33,3%) 1,0 Nausea 7(23,3%) 10(33,3%) 0,56 Vomito 6 (20%) 8 (26,7%) 0,76 Uso farmaci antiemetici: 4 (13,3%) 6 ( 20%) 0,73
Tabella 8. Pressione e frequenza cardiaca intraoperatoria
Gruppo C (n=30) Gruppo O (n=30) P P.sistolica max 133,50 ± 12,02 130,20 ± 11,93 0,49 P.sistolica min 102,87 ± 10,09 100,80± 7,96 0,23 P.diastolica max 83,00 ± 8,96 82,47± 7,13 0,29 P.diastolica min 67,93± 8,20 66,33 ± 8,67 0,96 Frequenza cardiaca 69,83 ± 9,77 70,20± 7,39 0,12
Discussione
Si conferma ,come da letteratura scientifica, che un numero maggiore del 30% di pazienti ad elevato rischio ,soffre ancora di PONV nonostante l’ aderenza alle più recenti linee guida e l’ implementazione di protocolli di profilassi basati sull’ associazione tra i più efficaci farmaci antiemetici attualmente a
disposizione .
Dall’ analisi dei dati emersi nel corso del nostro studio,la clonidina e’ risultata essere efficace nella profilassi della nausea e vomito post operatorio almeno quanto l’ ondansetron;entrambi usati in combinazione al desametasone.
Se si valuta l’ incidenza globale di PONV,infatti appare essere uguale nei due gruppi,essendo di 1 su 3. Analizzando gli episodi di nausea , il gruppo della clonidina registra un risultato addirittura migliore di quello dell’ ondansetron,per la minore frequenza degli episodi di nausea.
L’ incidenza della nausea nel gruppo C rispetto al gruppo O risulta infatti del 23.3 contro il 33.3%.
Anche per quanto riguarda la frequenza degli episodi di il vomito,si nota una minore incidenza di episodi di vomito nei pazienti trattati con clonidina rispetto al gruppo trattato con ondansetron (20 vs 26%).
Questo dato sembra ancora più interessante considerando che si dimostra essere alla pari, confrontata con quella che e’ attualmente considerata la terapia farmacologica di prima scelta in considerazione del rapporto costo beneficio e secondo le attuali raccomandazioni delle recenti linee guida.
Questi risultati sono stati ottenuti senza nessun effetto avverso fra quelli ipotizzabili in base ai consueti effetti del farmaco,con riferimento in particolare alla sua azione sedativa a antiipertensiva.
Durante il nostro studio infatti in nessuno dei due gruppi di pazienti si sono verificate ipotensioni
clinicamente significative,come si evince dalla tabella 8 :prendendo in considerazione i parametri relativi alla pressione arteriosa e frequenza cardiaca appare evidente che risultano omogenei,senza differenze statisticamente significative relativamente ai due gruppi in esame.
Altro effetto prevedibile, che era stato da noi ipotizzato in sede preliminare dello studio era un ritardo del recupero dall’ anestesia generale in seguito alla somministrazione intraoperatoria della clonidina.
Questo aspetto, era stato oggetto in uno studio di qualche anno fa proprio in pazienti sottoposti a chirurgia della tiroide, in cui si concludeva che la clonidina sommistrata come premedicazione per os al dosaggio di 150 mcg non interferiva con i tempi di risveglio dell’ anestesia(78)
Nel nostro studio l’analisi dei i tempi di risveglio denota che essi sono comparabili nei due gruppi,e non sono stati riferiti episodi clinicamente rilevanti di ritardo nel recupero dall’ anestesia.
Tale indagine,pur interessante,soprattutto per le implicazioni su una chirurgia eseguita in regime di one day surgery,esula tuttavia dagli scopi del nostro lavoro e necessiterebbe infatti di un apposito disegno
sperimentale e di ulteriori studi mirati (con più rigorosa definizione di parametri oggettivabili di risveglio in rapporto ai dosaggi di anestetico somministrati).
Relativamente al numero di pazienti trattati nel nostro studio,possiamo quindi sostenere che il farmaco abbia un buon profilo di sicurezza anche ai dosaggi medio alti da noi utilizzati di 2 mcg/Kg.
Importante e doverosa considerazione e’ poi anche quella dovuta ai costi.
Infatti la clonidina e’ un farmaco dal costo estremamente contenuto se paragonato ad altri farmaci antiemetici di comprovata efficacia.
Non va dimenticato che il rapporto costo beneficio della profilassi PONV viene stabilito in base al prezzo e all’ efficacia del singolo antiemetico,oltre che alla frequenza degli episodi di PONV nelle singole classi di rischio di pazienti.
Secondo letteratura,e,nonostante le controversie che attualmente rimangono in merito alla opportunità della profilassi versus terapia della PONV, la profilassi con ondansetron e’considerata cost effective solo quando l’ incidenza di PONV supera il 30 33% ,nelle classi a minor rischio,invece ,non può essere
raccomandata.
Per il droperidolo,invece le stesse considerazioni valgono in presenza di un’incidenza maggiore del 10-13%.(67)(68).
Il basso costo della clonidina può costituire indubbiamente un fattore non trascurabile (dalla nostra realtà risulta che il costo per una dose di ondansetron 4 mg,rapportato ad una fiala di clonidina sia all’ incirca 5 volte inferiore).
Per quanto riguarda l’ individuazione di un possibile meccanismo antiemetico della clonidina,ci sono molteplici spiegazioni possibili.
La clonidina e’ un farmaco simpaticolitico per la sua un’attività alfa 2 agonista sui recettori presinaptici inibitori imidazolinici.
E’ possibile che una riduzione del tono simpatico possa avere un ruolo protettivo indiretto dal momento che un elevato livello di catecolamine può favorire l’ insorgenza di nausea e vomito.(70)
E’ infatti dimostrato dal punto di vista neurofisiologico che fattori psicologici a contenuto
ansiogeno,provenienti dal sistema limbico e da altre zone del SNC,siano in grado di stimolare, in maniera più o meno diretta le zone cerebrali implicate nella nausea e vomito in (non a caso la zona
chemorecettrice trigger e’ in connessione con i centri superiori ricevendo delle afferenze nervose provenienti dal sistema limbico e dalla corteccia cerebrale ,rendendo ragione del fatto che stimoli ed esperienze con una connotazione emotiva spiacevole possano evocare il riflesso del vomito).
E noto che stress conseguente allo stimolo chirurgico si accompagna ad un’iperattivazione del sistema nervoso simpatico e un aumentato release di catecolamine ,ciò può essere un fattore scatenante per il vomito post operatorio(4).
Un’altra spiegazione ipotizzata da Odby et al (23) fa riferimento nell’ effetto adiuvante analgesico che il farmaco ha nei confronti degli oppiacei,potenziando l’ effetto sul dolore post operatorio che può essere esso stesso causa di PONV.
Inoltre sempre secondo questi autori la clonidina ridurrebbe anche il fabbisogno intraoperatorio di oppiacei e alogenati potenziandone gli effetti e di fatto riducendo l’ esposizione a questi due fattori emetogeni.
Nel nostro studio tuttavia il ricorso a tecniche di anestesia totalmente endovenosa (TIVA) senza nessun impiego di gas alogenati, o fentanyl ci permette di eliminare questi potenziali fattori di confondi mento. Inoltre,come si vede dalla tabella 6 non i sono riscontrate differenze significative tra i dosaggi di farmaci propofol remifentanyl e morfina.
E’ ipotizzabile che la clonidina possa avere un effetto antiemetico diretto proprio per l’ azione su alcuni recettori alfa adrenergici che sono distribuiti in regioni chiave del sistema nervoso centrale o a livello periferico(71).
Ad esempio vecchi studi di neurofisiologia(82) dimostrano la presenza al livello dell’ area postrema di alfa 2 adrenorecettori post sinaitici che trasmettono input alle regioni emetogene del midollo e della formazione reticolare.
Tali recettori sono stati investigati in passato da numerosi studi di neurofisiologia,in particolare nel gatto,nel quale l' iniezione intracerebrale di clonidina induce però vomito.
I recettori alfa 2 adrenergici sono presenti anche al livello gastrointestinale e potrebbero essere in parte responsabili dell’ effetto anti PONV.
E’ possibile che nello stomaco l’ attivazione di recettori alfa 2 antagonisti pregiunzionali che sono presenti al livello delle vie nervose colinergiche inibisca la secrezione gastrica durante lo stress(79). L’ attività alfa 2 agonista inibisce inoltre la secrezione di fluidi e ne favorisce riassorbimento netto nel grosso intestino.:questo e’ il meccanismo per cui essa e’ stata impiegata efficacemente nel trattamento della diarrea in pazienti tumorali (80) e nel controllo della sindrome da astinenza da oppiacei (81). L ‘interesse per le proprietà antiemetiche della clonidina si sta estendendo anche in ambiti diversi dalla PONV:un recentissimo articolo pubblicato qualche giorno fa (72) estendendo l’ indagine anche in ambiti differenti dalla PONV evidenzia il ruolo antiemetico della clonidina somministrata in formulazione come cerotto trans dermico , nell’ emesi gravidica.
In conclusione,la clonidina come farmaco anti PONV potrebbe essere un’opzione sicura ed economica; dall’ efficacia paragonabile a quella degli antiemetici di riferimento 5Ht3 antagonisti.
Se questi dati saranno confermati da ulteriori studi ,e con campioni di pazienti più ampi la
clonidina,farmaco già noto in campo anestesiologico per le sue molteplici applicazioni (nel trattamento del dolore post operatorio,brivido,ansiolisi) si candida per il suo basso costo,per il profilo di sicurezza e scarsa incidenza di effetti collaterali come una valida opzione nella profilassi della nausea e vomito post operatorio.
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