Aplicació de la metodologia QSPR al càlcul de propietats de compostos inorgànics i de sistemes multicomponents

Aplicació de la metodologia QSPR al càlcul de

propietats de compostos inorgànics i de

sistemes multicomponents

Jesús Jover Modrego

Aquesta tesi doctoral està subjecta a la llicència Reconeixement 4.0. Espanya de Creative

Commons.

Esta tesis doctoral está sujeta a la licencia Reconocimiento 4.0. España de Creative

Commons.

(1

bw

UNIVERSITAT DE BARCELONA

4D

Departament

de

_Química

_Inorgánica

Aplicació

de la

_metodologia

_QSPR

al

cálcul

de

_propietats

de

_compostos

_{ínorgánícs}

i de

sistemes

_{multicomponents}

. ,,'. �

Jesús

Jover

_Modrego

Tesi Doctoral

U

niversitat de

Barcelona

Departament

de

_Química

_Inorgánica

Programa

de Doctorat de

_{Química Inorgánica}

Bienni 2003/2005

Aplicació

de

la

_metodologia

_QSPR

al

cálcul

de

_propietats

de

_compostos

_Inorgánícs

i de

sistemes

_{multicomponents}

Memoria

_presentada

_per

en

Jesús

Jover

_Modrego

Joaquim

Sales Cabré. Catedrátic del

_Departament

de

_Química

_Inorgánica

de la

UniversitatdeBarcelona.

Ramón

_{Bosque Pueyo.}

Professor titular del

_Departament

de

_{Química Inorgánica}

de la Universitat deBarcelona.

Certifiquen: Que

el treball titulat

_"Aplicació

de la

_{metodologia QSPR}

al cálcul de

propietats

de

_compostos

_inorgánics

i de sistemes

_{multicomponents"}

_que

_presenta

Jesús Jover

_Modrego,

_per

_aspirar

_{al grau de doctor per la} Universitat de

_Barcelona,

ha estat

realitzat sotalaseva direccióenel

_Departament

de

_{Química Inorgánica}

de laUniversitat

deBarcelona.

Barcelona,

Desembre de 2007.

Dr.

_Joaquim

Sales Cabré Dr. Ramón

_Bosque

_Pueyo

La realització

_d'aquesta

Tesi Doctoral ha estat

_{possible grácies}

a la concessió d'una

Beca de Formació en la Recerca i la Docencia

_(BRD)

de la Universitat de Barcelona

Fa més _{de cinc anys que}

_vaig

aterrar en

_aquest

_departament,

en tot

_{aquest temps}

m'han

_passat

un munt de coses i he

_conegut

un _{gran nombre de persones que, d'una} manera o una altra m'han marcat

_{profundament. Aquest petit espai}

ha de servir com a

agrairnent

atotes elles

_{i, també,}

_per atotes _{les que de segur} estaré

_oblidant,

encara _que no

_sigui

voluntáriament.

En

_primer

_lloc,

als meus directors de

_Tesi,

_Joaquim

Sales i Ramón

_Bosque.

Per haver-rne

_ensenyat

_que no tota la

_Química

es fa en els

_laboratoris,

_per anar _sempre un

pas més enllá del que

jo

hauria estat capac, per la resolució de

dubtes,

el programes i mil coses més queno cabenen

_aquestes

pagines.

Als meus _{companys fixos de "camarote". Al Jordi Cirera per}

_TOT,

és a

dir,

els

moments d'humor

_compartits,

els _concerts, el Mario

_Kart,

les sortides

_pero,

_sobretot,

per ser un bon _{amic. Al David Casanova per}

_aguantar-nos

al' Avi i a mi quan ens

posávem

en

_{plan "salvaje",}

_pels

seus

_apunts

humorístics

_inesperats,

_per les consoles i

veduretes

_(hem

de fer

_{alguna més)}

i _{també per les} seves deduccions

_{maternátiques}

increíbles. Si és cert _{aixó que}

_diuen,

_que

_gaudir

_{fa viure més anys, nosaltres arribarem}

als cent.

Als altres companys que es vantraslladar quanvan

_{poder (no}

sé si per

_culpa

dels

que ens vam

_quedar).

Al Thomas

_Cauchy

_{per les classes de}

_{frances-chicano,}

els balls

regionals

i les crepes

(sobretot

aixó

_últim).

_{Al Javi Tercero per} ser _capac se sumar-se a

nosaltres.

A los

_{"niños", Toni,}

_{Benji, Jorge}

i

_Edu,

_perqué

en vosaltres

veig

des de fora el

reflex del que per a mi hanestat

_aquests

_{anys, per la mítica}

_{organització}

de la tesi d'en

Tommy

i pertotsels bons moments_{que m'han}

_ajudat

a acabar lameya. A lameya nova

companya de

despatx,

la

Sílvia,

que ha

aparegut

quan

ja

portava quatre

mesos sol al

despatx

(comencava

a sentir-me com un

_profe,

amb

_despatx

_pro

_pi)

_{per fer-me} veure _que

sempre ésmillorestar

acompanyat.

Atot_{el grup d'Estructura Electrónica per demostrar que} ser un"membre annex"

té molts

_avantatges,

com _que et convidin als aniversaris on l'Eliseo posa els

_pastissos.

Al grup de Materials

Catalítics,

al Narcís Homs i la Pilar Ramírez de la

_Piscina,

per acollir-me en les seves files

_(estic

_{segur que}

_aquesta

dada ha

agafat desprevingut

a

més

_d'un).

To all the

_people

ofthe ITODYS lab in Paris witha

_special

_memory to Prof. Bo­ Tao Fan

_(or

_just

Fan as_you

_said).

ACátia por

ayudarme

mientras estuve

allí,

_{por venir} a verme

_aquí,

_{por el día de la música}

_{(que llovió)}

_{y por}

_acompañarme

a ver la final de la

Champions

que el

Barca ganó

en París. 1 wantto thank also

_Joseph,

_{Florent, Lina,}

Ana and

_Cyril.

A mi

_familia,

_{por haberme}

_ayudado

a

_llegar

hasta

_aquí,

_{por hacerme} ser la

persona que soy ypor tantas otrascosas _{que, si}

_{quisiera ponerlas}

_por

_escrito,

abarcarían

más

_espacio

_{que el que ocupa} estaTesisentera.

A

_Nuria,

_por ser _{capaz de}

_aguantarme

_y de reir

_conmigo,

_por

_compartir

su vida con la mía _{y por hacerme} ver _que, a _{veces, yo} también me

_{equivoco. Espero}

_que

siempre

estés a _{mi lado para apoyarme, echarme la bronca} o lo que

_toque

en ese

momento.

A la familia

_política,

_porque se

_diga

lo _que se

_diga,

ellos también son

importantes,

Antonio, Nieves,

Fuen _y Ernesto. Un

_{agradecimiento especial}

_{para los} miembros de la familia que han cambiado mi manera de ver el mundo _{y que aún} no

saben leer:

_Álex,

Marc i Alba

_(espero

_{que cuando seáis mayores} os leáis este _{tocho que}

escribióvuestro

_tío).

Atatala

_gent

del

_departament

de

_{Química Inorgánica}

_pertotes les coses _{que heu}

compartit

amb

_mi,

les

_practiques,

_{els sopars de nadal i els}

_partits

de futbol

_(¡estúpida

rodilla!).

Un

_agraiment

molt

_especial

_per a

l'Oscar

i el Fran d'Estat

_Solid,

_pertotes les

"Es

_simple.

La

_estupidez

real

_siempre

vence ala

_inteligencia

artificial."

Mustrum

_Ridcully

en

_Papá

Puerco,

Terry

Pratchett

"Lo quellamamos "casualidad"no esmás quela

_ignorancia

de lascausas físicas."

GottfriedWilhelmLeibniz.

"¿Quería

matarme?

_Bajo

esta _capano

_queda

carneni_{sangre que} se

_pueda

matar.

Sólo

_hay

una

idea,

_y lasideas son a

_prueba

de balas."

Índex

1. Introducció 1.1. Antecedents 1.2.

_Objectius

1.3.

_Bibliografia

1 6 12 17 2. Fonaments i

_metodologia

2.1.

_Esquema

_general

de treball 2.1.1.Dades d' entrada

2.1.2.

_{Optimització}

dela

_geometria

2.1.3. Cálcul de

_descriptors

2.1.4. Establiment dels models 2.1.5. Validacions

2.2 Annexos

Annex 1. Criteris estadístics 44 Annex2. Selecció de

_descriptors

i construcció de models 51

2.3.

_Bibliografia

79 25 27 27 28 29 34 40 3.

_{Compostos inorgánics}

85

3.1 Viscositat de

_compostos

_{organometál-Iics}

89 3.1.1 Viscositata20°C 92

Modellineal 93

Modelno lineal: Xarxes neuronals BPNN 96

Modelno lineal:

_Support

VectorMachines 100

3.1.2.Viscositat a

_temperatura

variable 110

Modellineal 111

Modelnolineal: Xarxes neuronals BPNN 114 Modelnolineal:

_Support

Vector Machines 119

3.2 Tensió

_superficial

de

_compostos

_{organometál-Iics}

135 3.2.1. Tensió

_superficial

a20°C 138

Modellineal 139

Modelno lineal: Xarxes neuronals BPNN 142

3.2.2. Tensió

_superficial

a

_temperatura

variable 155

Modellineal 156

Modelno lineal: Xarxes neuronalsBPNN 159

Modelno lineal:

_Support

VectorMachines 163

3.3

_Entalpia

de formació de

_compostos

_{organometál-lics}

179

Compostos organometál-lics

182

Compostos

orgánics

189

3.4. Basicitat catiónica de

_compostos

_orgánics

front liti 202

Modellineal 204

Modelsno lineals 210

3.5.

_Bibliografia

221

4. Sistemes

_{multicomponents}

227 4.1. Afinitat i basicitat

_catióniques

dels aminoácids habituals 232

4.1.1. Afinitat i basicitat amb cálculsteórics 234 4.1.2. Afinitat amb la

_{metodologia QSPR}

267 4.2. Constant d'acidesade

_compostos

_orgánics

endiferentssolvents 277 4.2.1.

_pKa

de fenols 284 Modelno lineal: Xarxes neuronals BPNN 285 Modelno lineal:

_Support

VectorMachines 291 4.2.2.

_pKa

d'ácids benzoics 300 Modelno _{lineal: Xarxes neuronal}s BPNN 301 Modelno lineal:

_Support

Vector Machines 312 4.2.3. Análisi

_conjunta

de fenols i ácidsbenzoics 326 4.2.4.

_pKa

d'ácids carboxílics alifátics 349 Modelnolineal: Xarxes neuronals BPNN 350 Modelno lineal:

_Support

VectorMachines 356 4.2.5.

_pKb

d'anilines 364 Modelno lineal: Xarxes neuronals BPNN 366 Model nolineal:

_Support

_{Vector Machines 373}

4.3.

_Bibliografia

₃₇₉

Capítol 1: Introducció

La

_Química

_pot

_definir-se,

d'una manera

_planera,

com la ciencia _que

_s'ocupa

dels

_compostos,

les seves

_propietats

i les seves transformacions. El coneixement_que es

té avui dia de la naturalesa íntima de la materia

_és,

_encara, molt

_limitat,

i si bé és cert

que

l'estructura,

l'energia

i moltes altres

propietats

d'un

compost

poden

descriure's per

l'equació

de

_Schrodinger,

_aquesta

_equació

noméses

_pot

resoldre de maneraexacta_pera

sistemes moltsenzills. En laseva

_aplicació

amb carácter

_general

calrecórrer asolucions

aproxirnades

que,

grácies

als

poderosos

métodes de cálcul i als no _menys

_potents

ordinadors

actuals,

són _{cada cop més}

_precises.

A _pesar

_d'aquestes

limitacions i de la

_{complexitat propia}

de la

Química,

el

desenvolupament

d'aquesta

ciencia ha estat i continua sent extraordinario La raó

d'aquest

éxit ha estat la

_capacitat

_d'aprendre

deIs fets

_{experimentals.}

EIs

_químics

han

estat _{capaces de deduir models} a

_partir

deIs resultats

_{experimentals,}

han

_comprovat

la seva bondat amb nous

_{experiments especialment}

dissenyats

i, finalment,

han deduú

comportaments

general

s i

_proposat

neis _capaces de

_predir

l'activitat deIs

_compostos

químics

ja

siguin

nous o _prou ben _coneguts.

_Aquest

métode inductiu de

desenvolupament

ha estat

_emprat

des del bell inici de la

_Química

com a ciencia. Una de

les

_principals

_ocupacions

deIs

_químics

es _preparar

_compostos

amb unes determinades

propietats

i,

a

_poder

ser, relacionar-les amb la seva estructura.

_Quant

millor

_sigui

el coneixement

_d'aquesta

relació més fácil sera _preparar nous _compostos amb noves

propietats.

Una

_aproximació

_que

_{s'ocupa d'aprofundir}

en

_aquests

_lligams

i

_{d'expressar-ho}

de manera mesurable és la

metodologia

anomenada "Relacions

estructura-propietat

quantitatives",

més

_coneguda

_{per l'acrónim} en

_{anglés QSPR (Quantitative}

Structure­

Property Relationships).

Aquests

métodes tenen una

_llarga

tradició i el més

_popular

és el

_{QSAR (Quantitative Structure-Activity}

_{Relationships)}

que correspon alcas

_particular

en

_que

la

_propietat

estudiadaésl'activitat

biológica

i_pertantelseu

_{desenvolupament}

ha

Capítol 1: Introducció

La

_{metodologia QSPR,}

tal i com es

_representa

en la

_Figura

1.1,

_proposa

l'existencia d'una relació directa entre l'estructura d'un

_compost

i les seves

_propietats

físiques,

químiques,

biológiques,

etc. Partint

_{d'aquesta premissa}

es

_pot

dir que si es

coneix l'estructurad'un

_compost

_químic

se'n

_poden

estimar les

_propietats.

Estructura

molecular

_{Propietat experimental}

Representació

numérica Análisi estadística

Descriptors

moleculars

Figura

1.1.

_Esquema

dela

_{metodologia QSPR.}

El

_problema

_{d'aquest plantejament}

_apareix

a l'hora d'establir la relació directa

entre l'estructura i la

_propietat

_estudiada;

de

_vegades

_aquesta

relació _pot ser

_forca

evident

_pero,

en

_general,

no és així.

L'objectiu

principal

de la

_{metodologia QSPR}

és

establir un camí altematiu que

_permeti

relacionar l'estructura d'un

_compost

amb les

seves

_{propietats. Aquest}

camí altematiu consisteix a

buscar,

a través de l'análisi

estadística,

unarelació

_matemática,

_quepot serlinealono, entrela

_propietat

estudiada i

un o més

_parámetres,

anomenats

_descriptors,

derivats de I'estructura molecular deis

compostos

químics;

és a

_dir,

_I'objectiu

últim de la

_{metodologia QSPR}

consisteix a

establirunarelació del

_tipus:

propietat

=

f(descriptors)

Aquests

descriptors

moleculars _que s'extreuen directament de l'estructura

són,

simplement,

el resultat d'un

_procediment

matemátic _que transforma la informació

química continguda

en la

_{representació}

simbólica d'una moléculaenunnombre útil. El

Capítol 1: Introducció

interpretació

de la

_propietat

estudiadai/o ser útil en la

_predicció

_{d'aquesta propietat}

_per a altres

molecules,

_que no _{sempre hauran} estat sintetitzades

_préviament.

Si la relació matemática que

s'estableix,

també anomenada

_model,

és

_acceptable

_pot servir no tan

sols_perestimar la

_propietat

de

_compostos

_análegs,

sinó _{també per}

_suggerir,

o fins i tot

proposar mecanismes

pels quals

la

propietat

estudiada es relaciona amb l'estructura

molecular.

A tall de

_{presentació,}

en la

_Figura

1.2 es mostra un _esquema amb els diferents

passos que conformen

l'aplicació

de la

metodologia QSPR

a un estudiconcreto

Dades

d'entrada

1

Opñmitzacíó

de

_geometria

1

Cálcul

de

_descriptors

1

Análísi

estadística

Seleccióde

_descrfptors

ModelsIineals Modelsnolineals Validacions

1

Prediccions

Figura

1.2.Passosd'un estudi

_QSPR.

Cerca

_{bibliográfica}

i selecció dels valors

experimentals

de la

_propietat

aanalitzar.

Dibuix i

_{optimització}

de les estructures

del

_conjunt

de

_compostos

estudiats.

Cálcul dels

_descriptors

moleculars.

Selecció dels

_descriptors

i deducció del model

_mitjancant

métodes de

_regressió

lineals o no lineals.

_Comprovació

de la

bondat del model a través dels criteris

estadístics.

Verificació de la

_capacitat

_predictiva

del model amb

_l'aplicació

al

_conjunt

externo

Capítol 1:Introducció

1.1.

Antecedents

La

_{metodologia QSAR/QSPR}

no té un

_punt

de

_partida

historie

clar.I-6

Es creu

que les seves arrels es remunten

_gairebé

a fa més d'un

_segle;

el

_primer

_registre

_conegut

on es relaciona una

_propietat

_biológica

amb l'estructura dels

_compostos

_químics

es

troba en la tesi doctoral de A. F. A.

_Cross,

_presentada

a la Universitat

_{d'Estrasburg,}

l'any

1863. En

_aquest

estudi es descriu l'increment de la toxicitatde diferent alcohols en mamífers amb la disminució de la solubilitat

_d'aquests

_compostos

en

aigua,"

_L'any

1868

_apareix

el _que es considera el

_primer

treball de

_QSAR,

Crum Brown i Fraser van

estudiar l'efecte

_{biológic d'alguns}

_alcaloides,

abans i

_després

de metilar el

_nitrogen

basic.8

Les

_pronunciades

diferencies entre els

_compostos

básics i els

_compostos

quatemaris

carregatsvan fer_{pensar que} l'activitat

_fisiológica

dels alcaloides <Pha de ser

[unció de lasevaconstitució

_química

C.

fjJ

=

f(C)

Gairebé al mateix

_temps,

Richardson va _{demostrar que l'activitat narcótica dels}

alcohols és

_proporcional

al seu _pes

molecular.9

_{Posteriorment,}

_l'any

_1893,

Richet va

observar _que la toxicitat de diversos

_compostos

_químics:

_{éters, aldehids,}

cetones i

d'altres,

es relaciona inversament amb la seva solubilitat en

_aigua:

"Plus ils sont

solubles,

moins ils sont

_toxiques";

com més

_solubles,

_menystóxics

són.IO

Altres teories

generals

d'aquest

mateix

_procediment

de narcosi van ser formulades

_{independentment}

per

Meyerll,12

i

Overton13,14

a inicis del

_segle

XX. Totes dues teories _{proposen que la} toxicitat dels

_compostos

_orgánics,

en forma _neutra,

_depén

de la seva

_capacitat

de

partició

entre

_l'aigua

iunaaltra biofase

_lipófila,

ons'exerceix lasevaactivitat

_biológica,

El model

_emprat

en

_aquests

_{estudis és el sistema}

_aigua/oli

_d'oliva.

Més o _menys en

_aquesta

mateixa

_epoca

es van

_desenvolupar

les

_primeres

hipótesis

sobre la naturalesa de les interaccions

_{específiques.}

_{L' any}

_1894,

_Fischer va

estudiar el trencament_{heterolític de diversos}

_glicósids

_{amb diferents enzims. A}

_partir

_de

l'especificitat

observadavaconcloure: "Um einBildzu

_gebrauehen,

will ieh_sagen, dass

Enzym

und Glueosid wie _{Sehloss und Sehlüssel zueinanderpassen müssen, um eine}

Capítol 1: Introducció

han

_d'encaixar,

com un_pany iuna

_clau,

_pertald'exercir

_algun

efecte

_químic

l'un sobre

l'altre.15-17 Alguns

anysmés

tard,

Ehrlichva formular:

_"Corpora

non_aguntnisi

_fixata";

lessubstanciesnoactuen sino estroben

enllacades."

El

_{desenvolupament}

de la

_metodologia

_QSARlQSPR

va romandre aturat durant els

_següents

40-50 _{anys. Les}

_úniques

contribucions van ser realitzades per Fúhner i

Neubauer,

en estudis d'increments de l'activitat narcótica de series

homologues

de

compostos;

i

Ferguson,

que va

_proporcionar

una

_{interpretació}

termodinámica _per a les

relacions no

_{específiques}

entre

_lipofília

i

activitat.i"

_Mentrestant,

Harnmet19

va

proposar, als anys

30,

una de les

_majors

contribucions a la

_química

_orgánica

teórica: utilitzant les constants d'ionització dácids benzoics substituíts com a sistema de

referencia,

va

_postular

_que les constant

_d'equilibri

_(K)

deIs

_compostos

aromátics es

podien

descriure amb la

_següent

_equació:

logKR_x -logKR_H

=

pa

on_p és una constant de reacció

_específica

per acada reacció i (J, l'anomenadaconstant

de

_Hammet,

és un

_parámetre

_que

depén

només de la

capacitat

donadora del substituent

estudiat.

_Naturalment,

es vaintentar traslladar

_aquestes

_equacions

a sistemes

_biológics;

correlacionant

_propietats

_biológiques

amb els valors de les constants de

Hammet20

o bé

definint

_"equacions

_biológiques

de

Harnmet"_21-23

Detota manera, cap a

_principis

deIs anys

_seixanta,

la

_{metodologia QSAR/QSPR}

semblava haver arribata un_{atzucac, i} no va serfins al'_any

1964,

quan els estudis Free­ Wilson i

_{Hansch-Fujita}

van _{provocar el}

_següent

_{pas endavant. El model}

desenvolupat

per Free i

Wilson24

diu que tots els valors d'activitat

biológica

són la suma, en escala

logarítmica,

de l'activitat d'un

_compost

_{de referencia i de les contribucions de grup deIs} diferents substituents

_enllacats

a

_{aquest compost.}

_Aquest

tipus

de model ésmolt senzill

d'utilitzar

_ja

_que no són necessáries altres

_propietats

_{fisicoquímiques}

deIs

_compostos,

només calen els valors O i 1 _{per indicar la}

_presencia

d'un determinat substituent en una

Capítol 1:Introducció

El model

_desenvolupat

_per Hansch i

_{Fujita: "P-CJ-7r Analysis.}

A method

_for

the Correlation

_{of Biological}

_Activity

and Chemical

Structure,,25

és considerat com el

_punt

de

_partida

del

_QSAR

clássic tal i com s'utilitza actualment. La base

d'aquest

model

proposa combinar diversos

parámetres

fisicoquímics

en una única

equació

multilineal,

per

exemple, l'equació

següent

és el model que

permet

calcular la dosi molar d'un

compost

que

produeix

unacerta

_resposta

biológicar"

log(Yc)

= _{ast +}

ba

₊

000+ ct,

on 7r CJ són els anomenats

_parámetres

d'hidrofóbia i electrónic de

_Hansch,

respectivament.

EIs _{avantatges que}

_{presenta aquest model,}

anomenatanálisi de Hansch

(o

LFER o relació

extratermodinámica),

són la seva flexibilitat i la seva

_capacitat

_per

descriure un _gran ventall d'activitats

_{biológiques diferents,}

_especialment

dades in vitro

comlesd'inhibició

d'enzims_27-29

Tot

_just

_després

de

_l'aparició

_{d'aquest model,}

només es

_disposava

d'uns pocs

parámetres:

10gP

i 7r com a mesures de

hidrofobia,

valors de

_f

_per a la

_lipofília,

les escales CJ, F i R per a

_propietats

_{electróniques,}

_Es

_per a

_propietats

_estériques

i la

refractivitat molarcom a mesurade les forces de

dispersió.i"

Toti

_així,

ben aviat es van

desenvolupar

multitud d'altres

_{descriptora."}

Afinals dels _anys 70vanéixer el 3D

_QSAR,

_queintenta relacionar les

_propietats

de les molécules

_mitjancant

camps tridimensionals calculats dintre d'una reixeta

regularo32

Més

_{endavant, aquesta}

_metodologia

va rebre el nom DYLOMMS

_(Dynamic

Lattice-Oriented Molecular

_Modeling

_{System) pero}

no va serfins a

_l'any

1988 _quan es

van

desenvolupar

un _gran nombre de correlacions entre els valors dels

_descriptors

calculatsa

_partir

dels _campstridimensionals i diverses activitats

_{biológiques.}

En

_aquest

moment,

aquesta

metodologia

passa a anomenar-se CoMFA

_(Comparative

Molecular Field

_Analysis)33

i es converteix en un dels metodes més utilitzats actualment _per

establir models

_{quantitatius. Després}

_d'aquest

_punt

es van

_desenvolupar

altres

metodologies

3D

_QSAR:

CoMSIA

_(Comparative

Molecular

_Similarity

Indices

Analysis),34

CoMMA

_(Comparative

Molecular Moment

_{Analysis),35 Compassr'"}

MS­

Capítol 1:Introducció

En _{els últims anys, la}

_química

combinatoria i la

_{química computacional}

s'han unit _per

_produir

els meto des de

_screening

amb els

_quals

és

_possible,

a

_partir

d'un

farmacófor

_seleccionat,

buscar fármacs

_potencials

entre un _gran nombre de

_compostos

inc1osos en diferents bases de

dades.4o,41

Diversos models han estat

_{desenvolupats}

seguint

aquesta

metodologia

per tal de

predir

la

biodisponibilitat,

la

distribució,

la

capacitat

de metabolització _per diferents

citocroms,

l'

_eliminació,

la

_penetració

a través

de les barreres del cervell i la

_placenta,

la toxicitat i la

_capacitat

_{cancerígena.42-52}

Fins a

_aquest

momentnomés s'ha

_parlat

de la

_part

més

_QSAR

dela

_metodologia

QSARlQSPR,

és

_important

_{recordar que la} seva evolució ha estat fortament

_lligada

al

disseny

i

_{desenvolupament}

de nous

fármacs,

_pero

no s'ha de

_perdre

de vista_quetambé

és

_possible

_{utilitzar-la per}

_predir

altres

_{propietats físiques}

o

_químiques

deIs

_compostos,

aspecte

quees

_presenta

sotaelnom de

_QSPR;

nocal dir que

_aquesta

és lavessant_que

s'ha estudiat en

_aquest

trebal1. La

_metodologia

_QSPR

ha estat

_aplicada

_ámpliament

en

l'estimació de _gran

_quantitat

de

_propietats

_físiques

i

_químiques

de

_compostos

_orgánics.

Recentment s'han

_publicat

unes revisions bastant

_completes

sobre el seu ús en

propietats

físiques

amb

_importancia

_{tecnologica.53-55}

En

_aquests

treballs s'ordenen les

aplicacions

segons si analitzen

propietats

que

depenen

de molécules

individuals,

de la

interacció entre molécules i

_propietats

_{biológiques,}

A més dels

_conjunts

_{formats per}

compostos moleculars,

hi ha referénciesal'análisi de

_polímers.

El

_primer

intent de correlacionar una

_propietat

experimental

amb l'estructura

dels

_compostos

_químics

_{data del 1925 quan}

_Langmuir

va intentar establir una relació

entre _{les interaccions intermoleculars que} es donen en un

líquid

i la seva

_energia

superficial."

A

_partir

_d'aquell

_moment, un _gran nombre de

_propietats

_que

depenen

de molécules

_aillades,

és a

_dir,

de les interaccions intermoleculars _que es donen en els

compostos

químics,

van_comencara serestudiades

_mítjancant

la

_{metodologia QSPR.}

El

punt

d'ebullició dels

compostos

químics

ha estat una

_propietat

molt estudiada des dels

inicis

_{d'aquesta metodologia, ja}

el 1947

_Wiener,

en va fer

un.57

En

_general,

la

_majoría

dels treballs

_publicats

treballen amb

_{conjunts petits}

de

_compostos

_análegs.

No és fins als

anys

90,

paral-lelament

a la

_{generalització}

dels

ordinadors,

_quan es comencen a

desenvolupar

models lineals i no lineals _que

_permeten

fer estimacions

d'aquesta

Capítol 1:Introducció

resultats que s'obtenen dels models construits solen ser de gran

qualitat,

amb errors al

voltant dels 8-12K.

Una altra

_propietat

_d'aquest

mateix

_tipus

és el

_punt

de fusió. En

_aquest

cas, la

majoria

dels models constnúts són de

_{tipus linea1.62,63}

Un dels millors models

desenvolupats

haestat_{construít per} a un

_conjunt

de 366

alcans.64

Els resultats

obtinguts

amb

_aquest

modellineal d'onze

_descriptors

són _proubons amb uns errors _propers a 17

K.

La

_temperatura

crítica és una altra

_propietat

_que

_depén

de les interaccions

intermoleculars dels

_compostos

_químics.

S'han trobat diversos treballs

_publicats

en els

quals

s'utilitza la

_{metodologia QSPR}

_per

calcular-la.Y'"

_{El grup de} Jurs ha establert models de vuit

_descriptors

lineals i no lineals- amb xarxes

neuronals-,

_{per estimar}

aquesta

propietat

pera un

_conjunt

de més de 150

_compostos

orgimics.59,69

Altres

_{propietats d'aquest}

mateix

_tipus

_que han estat analitzades amb la

metodologia

QSPR

són la

_pressió

de

_vapor,70-72

la

_{densitat,73-75}

l'índex de

refracció,73,74,76

el

_punt

d'inflamació77

ila

_temperatura

_{d'autoignició.78-80}

Existeixun _grannombre de

_propietats

_que, tot i

_pertányer

a molécules

aYllades,

depenen

fortament de les interaccions que s'estableixenentre dues

_especies

_químiques.

El seu estudi s'ha centrat

_{majoritáriament}

en

_compostos

amb

_aplicacions

_industrials,

com

_poden

ser els surfactants i els

_polímers.

Una de les

_propietats

destacades dels surfactants és la concentració micel-lar

_crítica,

_que ha estat tractada amb diferents models

lineals.81,82

Unaaltra

_{propietat d'aquest}

mateix

_tipus

de

_compostos

és el

_punt

de

núvol,

que es defineix com la

_temperatura

en la

_qual

una solució monofásica micel-lar es converteix en bifásica.

_{Aquesta propietat}

s'ha estimat tant amb models lineals com

ambno

lineals.83,84

Les

_propietats

més estudiades_per a famílies de

_polímers

són la

_temperatura

de transició

_{vítria,85-88}

l'índex de

_{refracció.f"}

la velocitat de

_{polimerització radicalária'"}

i l'acceleració del

_procés

de vulcanització del

cautxú."

Les

_propietats

_{relacionades amb els processos que} es donen en solució són un

grup de gran

importancia

i també

árnpliament

estudiat. Una de les més destacades és el

coeficient de

_partició

_{octanol/aigua (logP),}

molt

_important

en medicina i

_{toxicologia ja}

que se sol utilitzar com a mesura d'hidrofobicitat dels

_compostos

_químics.

La

metodologia QSPR

ha estat molt

_emprada

_per estimar-latant amb models lineals com no

lineals.92-100

Capítol 1:Introducció

Una altra

_propietat

_{d'aquest tipus,}

_que

_presenta

_gran interés i també _gran

complexitat,

és la solubilitat deIs

_compostos

_químics.

La solubilitat _aquosa de sólids i

líquids

ha estat

_ámpliament

_{estudiada per diversos}

_métodes,

entre els que s'inclou la

metodologia

QSPR.IOI-IIO

Algun

deIs treballs

_publicats

_presenta

resultats

_{espectaculars,}

amb coeficients de determinació

_(R2)

_majors

_{que 0.98 i} errors semblants als de les mesures

experimentals.P"

La solubilitat _aquosa de _gasos també ha estat

_forca

estudiada.1ll-1l4

Una

_aportació

molt destacable és el model

_desenvolupat

_per Abraham amb els seus cinc

_parámetres

solvatocrómics per mesurar la solubilitat de 408 gasos

diferentsen

_aigua,

ambel

qual

s'obtenenresultats molt

acurats.ll5

Altres

_propietats

_que es relacionen amb els _processos en

solució,

i _{que també}

han estat _{avaluades per la}

_metodologia

_QSPR,

són les escales de

_polaritat

deIs solvents116-119i

_parámetres

de

_{cromatografia}

_{de gasos i}

_{líquids.12o-124}

Altres _camps en els que s'ha

_aplicat

la

metodologia

_QSPR

són ser lamesura de

velocitats de

_reacció,125

_predicció

de constants de RMN de diferents

nuclis,126

i

propietats

de cristalls

_líquids.127

En la revisió més

recent55

es comenta la necessitat de trobar una manera

d'aplicar

aquest

tipus

de

_metodologia

a sistemes més

_complicats:

sistemes

multicomponents

o mescles

_ja

_que, fins al dia

d'avui, aquest

tipus

d'estudi s'hamostrat

prácticament

inaccessible. De la mateixa manera, l'ús

_{d'aquesta metodologia}

en

compostos

inorgánics

es troba molt

_restringida.

EIs estudis més rellevants en

_aquest

camp han estatrealitzats per

Cundari,

establintmodels lineals i no lineals _que

_permeten

l'estimació de diverses

_propietats:

distancia

_d'enllac,

_freqüéncia

devibració i

_energia

de

dissociació,

de molécules

_{inorgániques}

_{diatomiques.128,129}

_Alguns

treballs han estudiat

algunes

propietats atómiques,

com ara els

_potencials

d'ionització en funció de

característiques

estructurals senzilles: electronsde valenciaen cada capai

carrega.130

Més propers en el

_temps

són

alguns

estudis amb

_compostos

organometál-Iics.

Així,

es troben treballs en

_que

es comencen a estudiar

_propietats

interessants com la seva

toxicitat13I-135

i el

_comportament

com a catalitzadors

_homogenis

en reaccions

d' acoblaments de

Heck,136

_{cross-coupltng.r''}

metátesi d'

olefines="

i catálisi

asimetrica.139-142

Capítol 1:Introducció

El _grup de treball en

_que

es s'ha fet

_aquesta

Tesi ha

_aplicat

_aquesta

metodologia

a l'estudi del

_desplacament

_químic

en ressonáncia

magnética

nuclear de

31p

de fosfines

terciáries.v"

al cálcul de la

_{polaritzabilitat}

de solvents

_{orgánics.v'"}

a l'estimació

d'energies d'enllac

O-H de

_fenols,145

a la

_predicció

del

_parámetre

de

_polaritat

de soluts

prelacionatamb els

temps

de retenció en

_{cromatografia}

de

líquids!"

_(HPLC)

i al cálcul

deIs

_parámetres

solvatocrómics d'

Abraham.147

1.2.

_Objectius

EIs

_objectius

_proposats

enla

_present

Tesi

_poden

_resumir-se,

d'unamanera

_general,

enl'extensió de la

_metodologia

_QSPR

asistemesen

_que

finsaralasevautilització havia

estat molt limitada o inexistent. En concret, s'ha

aplicat

als dos

_tipus

de sistemes

següents:

-) Compostos inorgánics,

que de fet són

compostos

de coordinació o

_compostos

organometálIics, agafant

elterme

_{organometál-lic}

enunsentit

_amplio

-)

Sistemes

_{multicomponents,}

entesos com

_aquells

casos en

_que

la

_propietat

experimental

estudiada no

_depén

exclusivament de la naturalesa dels

_compostos

_que

conformen el

_conjunt

_analitzat,

_{sinó que}

_depén,

_també,

d'altres elements

_presents,

els

quals

encondicionen clarament el valor queté.

En l'estudi dels

_conjunts

de

_compostos

de coordinació i

_{organometál-lics,}

s'ha

seguit

el tractament

_usual,

és a dir s'ha deduít el model a

_partir

dels

_descriptors

moleculars

_habituals;

en

_canvi,

I'análisi deIs sistemes

_{multicomponents}

_requereix

l'ús de

_descriptors

extems. Per

_descriptors

extems s'entenen

_aquells

_que caracteritzen els altres

_elements,

els

_quals

_s'importen

_préviament

al

_programari

_emprat

en la deducció

del model final

_proposat.

En la deducció del model

_poden

_aplicar-se

relacions lineals o bé no lineals. En

general,

en I'análisi deIs sistemes habituals, és adir quan la

_propietat

_depén

només dels

compostos estudiats,

inicialment es fa una

_regressió

lineal

_múltiple

i

_{posteriorment}

s'hi

Capítol 1: Introducció

estimacions. Amb els sistemes

_{multicomponents,}

quan la

propietat

estudiada

_depén

de la naturalesa dels _compostos analitzats i

_d'algun

altre

factor,

la

_complexitat

de les interaccions _que es

_poden

donar entre els diferents elements fixa l'ús

_{d'aproximacions}

nolineals.

És

evident_que en el _campde la

_Química

Inorgánica,

constituidaen bona

_part

_per

compostos

sólids amb un carácter iónic

_important,

no es fácil

_disposar

d'un

_conjunt

de

compostos

moleculars d'estructura

análoga

i dels

_quals

se'n

_conegui,

amb _prou

exactitud,

una

_propietat

físicao

_química

d'interés, Així

dones,

la selecció de

_compostos

organometál-Iics

o de coordinació com a base de l'estudi

_aquí

descrit és

quasi

obligada,

ja

que és en _aquest

tipus

de derivats on s'hi

_poden

trobar

_conjunts

de

_compostos

suficientment grans i amb estructures _{moleculars prou semblants que}

_permetin

l'ús de

l'aproximació

QSPR.

Pel que fa als

conjunts

de

_compostos

_{organometál-lics}

_estudiats,

s'ha deremarcar

d'entrada que el terme

_{organometál-Iic}

s'ha

_agafat

en un sentit

_ampli,

és a

_dir,

s'hi inclouen derivats d'elements semimetál-Iics com

_bor,

_silici,

_germani,

_arsenic,

tel-Iuri i fins i tot

_algun

_compost

de fósfor o de selenio També s'han inclós

_alguns

derivats de

fosfor i _estany en

_que

els grups

_orgánics

s'hi uneixen a través d'átoms

d'oxigen

i

nitro_geni _queno contenen

_enllacos

metall-carboni.

_Aquesta

_{interpretació}

laxa delterme

organometál-lic

ha

_{permés disposar}

de

_conjunts

de valors _{prou grans per}

_poder

_aplicar­

hi la

_metodologia

_QSPR.

DeIs _compostos

_{organometál-Iics}

se n'ha estudiat la

viscositat,

_1], la tensió

superficial,

(J, i

l'entalpia

de formació en fase _gasosa,

�f¡.¡o.

De la viscositat i la tensió

superficial,

les Taules Landolt-Borsntein fomeixen d'un bon

_conjunt

de dades

experimentals

ben _{contrastades que} facilita l'análisi

_QSPR.

A

més,

en

_disposar

de valors a diferents_{temperatures,} s'ha

_pogut

ampliar

l'análisi considerant la

_temperatura

com una

variable,

i fer estimacions

d'aquestes

propietats

en l'interval de

_temperatures

estudiat. S 'han analitzat

_conjunts

bastant _grans de derivats

_{principalment}

de

_{P, As, Si,}

Ge i Sn. D'altra

banda,

el fet quetant laviscositat com la tensió

_superficial

de diferents

conjunts

de _compostos

_orgánics

_hagués

estat _{examinada per} métodes

_QSPR

ha de

permetre

fer-ne el

corresponent

estudi

comparatiu.

La situació és ben diferent amb les

entalpies

de formació.

_Actualment,

elnombre de valors

_{experimentals}

_disponibles

noés

Capítol 1:Introducció

experimental

s

_emprats

O els autors

_responsables

de la determinació. En

_particular

s'ha estudiat la

_/1fI-r

en fase _gasosa d'un

conjunt

de

_compostos

organometál-lics

de fórmula

general

MRnXm,

on M és un metall o semimetall deIs _{grups 12} al 16 de la Taula

periódica,

R és un _grup

_{orgánic tipus}

_alquil,

aril,

etc. i X és

_{CI, Br,}

1 o H. Tot i

_aixó,

aquest

primer

intent

_mitjancant

la

_{metodologia QSPR,}

d'estimació d'una

_propietat

tan

fonamental com és la

_{/1fI-r, pot}

considerar-se _prou

reeixida;

_ja

_que si bé els errors no

són

_petits,

el model

_{proposat permet}

_computar-la

a

_partir

d'uns

_descriptors

_que es

_poden

calcular fácilmenta

_partir

de la fórmula dels

_compostos.

Unaaltra

_propietat

estudiada ha estat la basicitat catiónica front

elliti,

LCB,

d'un

conjunt

bastant nombrós de

_compostos

_orgánics,

_L,

_que contenen _{diferents grups}

funcionals com:

_alcohols,

_éters,

_cetones,

ácids, amines,

nitrils,

_etc., i fins i tot

_alguns

aminoácids,

s'estudia,

dones,

l'energia

associada a la formació deIs

_compostos

de

coordinació

_tipus

_[LiL

_t.

Pel _que fa als anomenats sistemes

_{multicomponents,}

l'estudi s'ha centrat en els

següents

processos:

-)

l'afinitat i la basicitat

_catióniques

dels 20 aminoácids habitualsenfasegasosa

-)

laconstantd'acidesa d'un

_conjunt

d'ácids

_orgánics

endiferents solvents.

EIs bons resultats

_obtinguts

en l'estudi de la basicitat catiónica de l'extens

conjunt

de molécules

_orgániques,

van

_permetre

el

_plantejament

d'un tema més

_ampli

com és el de les interaccions d'aminoácids front cations monovalents. La cerca

bibliográfica

pertinent

va mostrar _que no es

disposa

d'un

_conjunt

de valors

experimentals

coherents de les

_{corresponents}

afinitats i basicitats

_{catióniques,}

i _que hi ha diferencies

_{significatives}

en els valors

_proposats

_{per diferents autors, incoheréncies}

agreujades

pel

fet que en

_alguns

casos els valors determinats

_{experimentalment}

són valors

_relatius,

és a

dir,

cal l'establiment

_d'algun

valor _per

_poder

fixar els valors

corresponents a la basicitat de cadascun dels aminoácids estudiats.

_{Paral-lelament,}

a la

bibliografia

es troben valors calculats _per diferents

_métodes,

la

_major

_part

d'ells

d'exigéncia

elevadacomDFTi

_análegs,

d'un bon

_grapat

_d'entalpies

i

_energies

lliures de reaccióentre els aminoácids i

_alguns

cations.Pertal de

_poder

_aplicar

els métodes

_QSPR

a un

_conjunt

coherent de

_dades,

s'ha

_portat

a terme un estudi teóric detallat i sistemátic

Capítol 1: lntroducció

Lt, Na+, K+,

CU+

i

_Ag",

_Aquests

cálculs s'han fet amb DFT i bases

_rigoroses,

i els valors d'afinitat i basicitat

_catióniques

així _{calculats s'han pres} com a valors de

referencia i s'hi ha

_aplicat

la

_metodologia

_QSPR,

amb bons resultats. En l'análisi d'

_aquest

sistema

_{multicomponent,}

a més dels

_descriptors

moleculars habituals dels

aminoácids,

deduits

_després

d'una acurada

_{optimització}

de

_{l'estructura,}

s'han considerat

com a

_descriptors

externs

_algunes

_propietats

deIs cations metál-lics com

_són,

entre

altres, radis,

relacions

_{cárrega/radi, potencial d'ionització, electronegativitat}

_segons diferents

_escales,

etc. EIs resultats

_obtinguts

són

_bons,

més teninten _compte la varietat i

complexitat

de les interaccions existents entre els aminoácids i els cations metál-lics en

la formació dels _{corresponents}

_[M(AA)t.

L'_{altre gran grup de sistemes}

_{multicomponents}

abordat ha estat l'análisi de les

constants de

dissociació,

_pKa,

d'ácids

_orgánics

en diferents solvents alhora. En

_aquest

sentit s'han estudiat

_conjunts

de

_fenols,

ácids

_benzoics,

ácids carboxílics alifátics i

anilines; aquests

tipus

de

_compostos

són

_especialment

_adequats

_per aestudis

QSPR

ates

el _gran nombre i varietat de derivats _que es coneixen.

_Aquests

derivats _que contenen

distints grups substituents amb

característiques

electróniques

i

_estériques

_particulars

en

les

_posicions

orto-, meta- i_para- de l'anell

_benzénic,

_generen uns valors de

_pKa

_prou

diferents,

molt

_apropiat

_{per al}

_tipus

d'estudi que

aquí

es vol

_portar

aterme. El

_conjunt

de solvents en

_que

s'han determinat els

_pKa

és prou variat i en conté de

_prótics,

com

aigua,

metanol, etanol,

i

_d'aprótics

com

_{dimetilsulfóxid, acetonitril, dimetilformamida,}

acetona. Com a

_descriptors

_{externs, per aportar} el paper del

solvent,

s'han

_emprat

algunes

propietats

físiques

com, la constant

_{dieléctrica,}

la

_{polaritzabilitat,}

la

_densitat,

el

moment

_dipolar,

_l'entalpia

de

_{vaporització,}

així com els

_parámetres

de les escales

empíriques

de

_polaritat

més

_conegudes,

com són les de Kamlet i

Taft, Reichardt,

Koppel

i

Palm, Gutmann,

Drago,

entre d'altres. EIs resultats

_obtinguts

són,

també,

prou bons i els models deduits contenen

_descriptors

dels soluts i dels solvents que

poden

relacionar-se amb les

_complicades

i subtils interaccions solut/solvent

_própies

del

_procés

de dissociació estudiat.

Capítol 1: Introducció

En

_general

s'han deduít models que

prediuen

amb bons resultats les

propietats

analitzades i _que contenen

_descriptors

_capaces, en la

_majoria

dels casos,

_{d'interpretar­}

les. Durant tot el

_procés

de realització

_d'aquesta

_Tesi,

i molt

_especialment

en la

_part

final de

redacció,

a l'hora

_d'analitzar,

resumir i de posar ennet tota la feina

_d'aquests

quatre

anys, maino s'ha oblidatuna

_antiga

_regla

d'or

_QSPR:

Proposeu

unmodel_que:

sigui

elmés

_simple

i

_contingui

_{quants menys}

_descriptors

millor

permeti

una

_{interpretaciá fisicoquimica}

de la

_propietat

estudiada

demostriunbon

_poder

_predictiu

amb un

_conjunt

de validaciáexterno

Capítol 1: Introducció

1.3.

_Bibliografia

1.

_Purcell,

W.

_{P.; Bass,}

G.

_E;

_C1ayton,

J. M.

_{Strategy of}

_{Drug Design.}

A Molecular Guideto

_{Biological Activity,}

_Wi1ey:

New

York,

1973.

2.

_Tute,

M. S.

_History

and

_Objectives

_of

_{Quantitative Drug Design,}

_Ramsden,

C.

_A.;

Ed.;

Quantitative Drug Design,

Vo1um

4; Hansch,

C.; Sammes,

P.

G;

Taylor,

1.

B.;

Eds.;

Comprehensive

Medicinal

_Chemistry.

The Rational

_Design,

Mechanistic

_Study

&

_{Therapeutic Application of}

Chemical

_{Compounds, Pergamon}

Press:

_Oxford,

1990,1.

3.

_Rekker,

R. F.

_Quant.

Struct.-Act. Relat.

1992,

11,

195.

4. vande

_Waterbeemd,

H.

_Quant.

Struct.-Act. Relat.

1992, 11,200.

5.

_Kubinyi,

H.

_Quant.

Struct.-Act. Relat.

2002,21,348.

6.

_Se1assie,

C. D.

_{History of Quantitative Structure-Activity Relationships Burger's}

Medicinal

_Chemistry

and

_{Drug Discovery,}

6th

Ed.,

_{Drug Discovery:}

Volum

_1,

Abraham,

D.

_{1.; Ed;}

Jo1m

_Wi1ey

&

Sons,

2003.

7.

_Cross,

A. F. A. PhD

_{Thesis, University}

of

_Strasbourg,

1863. Citat de:

_Borman,

S.

New

_{QSAR Techniques}

_Eyedfor

Environmental

Assessments,

Chem. &

_Eng.

_News,

1990,20.

8. Crum

_{Brown, A.; Fraser,}

T. R. Trans.

_Roy.

Soco

_Edinburgh

_{1868, 25,}

151.

9.

_Richardson,

B. 1.Medical Times andGazette

_1869,2,

703.

10.

_Richet,

M. C.

_Compt.

Rend. Soco Biof.

_(Paris)

1893,45,

775. 11.

_Meyer,

H. H.Arch.

_Exp.

Path. Pharm.

1899,42,

109. 12.

_Lipnick,

R. L.TrendsPharmacol. Sei.

1989,

10,265.

13.0verton,

E. Studien uber die

narkose,

zugleich

ein

_Beitrag

zur

_allgemeinen

Pharmakologie,

Fischer,

G.,

1901. Traducció

_{anglesa: Lipnick,}

R.

L.,

Studies on

Narcosis,

Charles Ernest

Overton,

Chapman

and Hall:

London,

1991. 14.

_Lipnick,

R. L. Trends Pharmacof. Sei.

1986, 7,

161.

15.

_Fischer,

E.Ber. Dtsch. Chem.

Ges.1894, 27,

2985.

16.

_{Lichtentha1er,}

F. W.

_Angew.

Chemie

1994,

106,2456; Angew.

Chem. lnt. Ed.

_Engl.

1994, 33,

2364.

17.

_Folkers,

G.Pharm. Acta Helv.

1995,69,

175.

Capítol 1: Introducció

19.

Hammett,

L. P.

_Physical

_{Organic Chemistry.}

Reaction

Rates,

Equilibria

and

Mechanism,

2nd

Ed.,

McGraw-Hill: New

York,

1970.

20.

_Hansen,

O. R.ActaChem. Scand.

_{1962, 16,}

1593.

21.

_{Zahradnik, R.;}

_Chvapil,

M.

_Experientia

_1960,

_16,

511.

22.

_Zahradnik,

R. Arch.Int.

_Pharmacodyn.

Ther.

1962, 135,

311.

23.

_Zahradnik,

R.

_Experientia

_{1962, 18,534.}

24.

_Free,

S. M.

Jr.;

Wilson,

1. W. J Med. Chem.

_{1964, 7,}

395.

25.

_Hansch,

C.;

Fujita,

T. JAm. Chem. Soco

1964,86,

1616. 26.

_Hansch,

C. Acc. Chem.Res.

_1969,2,232.

27.

_Martin,

Y. C.

_{Quantitative Drug Design.}

A Critical Introduction

_(Medicinal

Research

Series,

Volume

_8),

Marcel Dekker:New

_York,

1978.

28.

_Kubinyi,

H.

_QSAR:

Hansch

_Analysis

and Related

_Approaches,

Volum

_1,

_Mannhold,

R.;

Krogsgaard-Larsen,

P;

Timmerman,

H; Eds.;

Methods and

_Principles

in

Medicinal

_Chemistry,

VCH:

_Weinheim,

1993.

29. Hansch

_{C.; Leo,}

A.

_Exploring

_QSAR

Fundamentals and

_Applications

in

_Chemistry

and

_Biology,

American Chemical

_{Society: Washington,}

1995.

30.

_{Hansch, C.; Leo, A.; Hoekman,}

D.

_Exploring

_QSAR.

_Hydrophobic,

Electronic and Steric

_Constants,

AmericanChemical

_{Society: Washington,}

1995.

31.

_{Todeschini, R.; Consonni,}

V. Handbook

_of

Molecular

_Descriptors,

Volum 11 de:

Mannhold,

R.;

Kubinyi,

H.; Timmerman, H.; Eds.;

Methods and

_Principies

in

Medicinal

_{Chemistry, Wiley-VCH: Weinheim,}

2000.

32.

_Cramer,

R. D.

_II1;

_Milne,

M. The lattice model: a

_{general paradigm}

_for

_shaped­

related

_{structure/activity,}

Abstracts

_{ofPapers of}

theAm. Chem. Soco

_Meeting,

Abril

1979,

comp. 44.

33.

Cramer,

R. D.

_{IlI; Patterson,}

D.

_{E.; Bunce,}

1. D.J Am. Chem. Soco

_{1988, 110,5959.}

34.

_Klebe,

_{G.; Abraham, U.;}

_Mietzner,

T. J Med. Chem.

_{1994,37,4130.}

35.

_Silverman,

B.

_D.;

_Platt,

D. E.JMed. Chem.

_{1996,39,2129.}

36.

_Jain,

A.

_{N.; Koile, K.;}

_Chapman,

D.J Med. Chem.

_{1994,37,2315.}

37.

_{Bravi, G.; Gancia, E.;}

_Mascagni,

_P.;

_Pegna,

_M.;

_Todeschini,

_R.;

_Zaliani,

A. J

Comput-Aided

Mol.

_Design

_{1997, 11,}

79.

38.

_Kellogg,

G.

_E.;

_Kier,

L.

_B.;

_{Gaillard, P.;}

_Hall,

L. H. J

_{Comput.-Aided}

Mol.

_Design

1996,10,513.

39.

_{Chen, H.;}

_Zhou,

_1.;

_Xie,

G. J Chem.

_{In! Computo}

Sci.

_1998,38,243.

40.

_Ajay,

_{M.; Walters,}

W.

_{P.; Murcko,}

M. A. J Med. Chem.

_{1998,41,3314.}