Dispositivi medici: l'evoluzione delle siringhe

Università degli studi di Pisa

Dipartimento di Farmacia

Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

“Dispositivi medici: l’evoluzione delle siringhe”

RELATRICE: CANDIDATA: Prof.ssa Susi Burgalassi Annavera Megalofon

Indice

Introduzione ... 1

1 Dispositivi medici1 ... 2

1.1 Classificazione Nazionale (CND) dei dispositivi medici ... 4

1.2 Il nuovo regolamento dei dispositivi medici ... 5

2 Vie di somministrazione ... 8

2.1 Somministrazione parenterale ... 9

3 Le siringhe ... 11

3.1 Evoluzione storica della siringa ... 11

3.2 Un nuovo tipo di siringa: siringhe pre-riempite ... 14

3.3 L’importanza del packaging ... 17

4 Stabilità del contenuto di siringhe pre-riempite ... 20

4.1 Rischio di denaturazione delle proteine all’interno di siringhe pre-riempite ... 20

4.2 Effetti del metodo di sterilizzazione... 21

5 siringhe personalizzate ... 23

6 Autoiniettori ... 27

6.1 Molly® ... 29

6.1.1 Molly® 2.25 ... 31

6.2 LyCaJect ... 32

6.3 Syriq biopure® e Schott toppac® ... 35

7 Dispositivi “smart” per il monitoraggio dell'aderenza terapeutica ... 38

7.1 SmartPilot per YpsoMate ... 38

7.2 Dispositivi BD ... 41

7.2.1 Aghi per iniettori ... 43

1 Introduzione

Negli ultimi anni, lo sviluppo del mercato farmaceutico ha portato all'introduzione di nuovi metodi di somministrazione dei farmaci a causa della quantità crescente e della complessità dell'assistenza sanitaria che si svolge in ambito ambulatoriale e domiciliare.

L'automedicazione, la diagnosi domiciliare e il trattamento immediato in situazioni di emergenza, insieme ad una tendenza generale verso una maggiore praticità per i pazienti, stanno portando ad una crescente domanda di sistemi a siringa preriempita (PFS), precisi ed affidabili.

Le forze trainanti di questo settore, in continua evoluzione, sono la qualità e la sicurezza.

Il mercato delle siringhe pre-riempite cresce costantemente e si prevede che andrà ad espandersi rapidamente nei prossimi cinque-dieci anni.

Uno dei fattori chiave è lo sviluppo di nuovi farmaci, nonché l'aumento dell'aspettativa di vita ed un aumento della possibilità all'automedicazione e al trattamento delle malattie croniche.

2 1 Dispositivi medici1

I dispositivi medici (DM) sono definiti come “qualunque strumento, apparecchio, impianto, software, sostanza o altro prodotto, usato da solo o in combinazione compreso il software destinato dal fabbricante a essere impiegato specificatamente con finalità diagnostiche o terapeutiche e necessario al corretto funzionamento del dispositivo, destinato dal fabbricante a essere impiegato sull’uomo a fini diagnostici, di prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia; di diagnosi, controllo, terapia, attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap; di studio, sostituzione o modifica dell’anatomia o di un processo fisiologico; di intervento sul concepimento, il quale prodotto non eserciti l’azione principale, nel o sul corpo umano, cui è destinato, con mezzi farmacologici o immunologici né mediante processo metabolico ma la cui funzione possa essere coadiuvata da tali mezzi” (DLvo n. 37/2010).

I dispositivi medici sono a tutti gli effetti prodotti ad attività terapeutica o diagnostica che si differenziano dai medicinali per il meccanismo d’azione ovvero un meccanismo fisico meccanico.

La commercializzazione di un DM è possibile solo previa apposizione del marchio CE, ossia dopo aver dimostrato che il dispositivo medico in questione risulta conforme ai requisiti essenziali indicati dalla norma (allegato I al DLvo n. 46/97). Non è quindi prevista in nessun caso l'autorizzazione preventiva all'immissione in commercio. La presenza del marchio CE garantisce la libera circolazione dei prodotti all'interno dell'Unione europea, purché le informazioni siano riportate nella lingua del Paese in cui il prodotto è commercializzato.

I dispositivi medici vengono suddivisi in quattro classi (I, IIa, IIb, III) secondo criteri basati sulla valutazione delle caratteristiche del dispositivo (invasività,

3 durata d'azione), al rischio connesso al suo utilizzo e alla destinazione d'uso indicata dal produttore.

A questo proposito è opportuno precisare che per invasivo si intende un dispositivo che penetra nel corpo anche solo parzialmente attraverso la superficie corporea o un orifizio del corpo, intendendo con questo termine sia le aperture naturali sia quelle create chirurgicamente. I dispositivi sono classificati anche in base alla durata del loro normale impiego, intendendo per:

 impiego temporaneo: una durata continua inferiore a 60 minuti;  impiego a breve termine: una durata continua inferiore a 30 giorni;  impiego a lungo termine: una durata continua superiore a 30 giorni. I dispositivi sono inoltre suddivisi in attivi e non attivi. Per dispositivo attivo si intende un dispositivo medico dipendente, per il suo funzionamento, da una fonte di energia elettrica o di altro tipo di energia, diversa da quella generata direttamente dal corpo umano o dalla gravità, e che agisce convertendo tale energia.

Un dispositivo medico destinato a trasmettere, senza modificazioni di rilievo, l'energia, le sostanze o altri elementi tra un dispositivo medico attivo e il paziente non è considerato un dispositivo medico attivo. Il software indipendente (stand-alone) è considerato un dispositivo medico attivo. Il rischio connesso all'utilizzo del dispositivo deve essere valutato non solo rispetto al paziente, ma anche agli operatori e a eventuali terzi coinvolti.

A ciascuna classe corrispondono diverse procedure per l'ottenimento del marchio CE, che vanno dall'autocertificazione, per i dispositivi più semplici (classe I), all’ istituzione di un sistema di qualità che può riguardare l'intera produzione o essere ristretto alle fasi necessarie per garantire la conformità del dispositivo ad un esemplare “tipo” precedentemente approvato.

4 1.1 Classificazione Nazionale (CND) dei dispositivi medici

La Commissione Unica sui Dispositivi (CUD) ha definito una Classificazione Nazionale dei Dispositivi Medici (CND) approvata con DM 20.2.2007, "Classificazione Nazionale dei Dispositivi Medici (CND)" e successivamente aggiornata e modificata.

La CND raggruppa i dispositivi medici in classi omogenee da un punto di vista funzionale per un confronto strettamente economico.

La necessità di disporre di tale tipo di classificazione deriva dal fatto che gli altri sistemi di classificazione esistenti in Europa, pur comprendendo la maggioranza dei dispositivi presenti sul mercato, non permettono di raggruppare i dispositivi in categorie omogenee di prodotti e cioè in categorie di dispositivi destinati ad effettuare un intervento diagnostico o terapeutico simile. La CND presenta una struttura di tipo alfanumerico che seguendo il criterio della differenziazione dei prodotti per destinazione d'uso e/o per collocazione anatomico-funzionale, si sviluppa ad albero gerarchico multilivello e aggrega i dispositivi medici in categorie, gruppi e tipologie. Le tipologie raggiungono diversi livelli di dettaglio; all'interno dell’ultimo livello di dettaglio sono raggruppati dispositivi medici omogenei.

Il poter disporre di un tale tipo di classificazione offre dei vantaggi notevoli, quale quello di poter scambiare informazioni, con un linguaggio comune, tra tutti i soggetti che si occupano o gestiscono il settore dei dispositivi medici. Sulla base di questa classificazione è stato elaborato il "Repertorio dei dispositivi medici”. Quest’ultimo consente di monitorare in maniera più efficace sia il consumo che l'uso dei dispositivi, permette una migliore valutazione degli incidenti comparativamente per singole tipologie nell'ambito della vigilanza, nonché facilita e rende più trasparenti processi d'acquisto da

5 parte del Sistema Sanitario nazionale; inoltre permetterà la definizione di prezzi di riferimento per classi e sottoclassi omogenee.

1.2 Il nuovo regolamento dei dispositivi medici

Il regolamento (UE) 745/2017 del parlamento europeo e del Consiglio (Medical Device Regulation, MDR) del 5 aprile 2017, entrato in vigore il 26 maggio 2017, abroga la normativa precedente ma sarà applicato completamente in tutti gli Stati membri a partire dal 26 maggio 2020. Durante la fase di transizione (2017-2020) per i dispositivi medici saranno quindi ancora parzialmente in vigore le direttive europee. In base a queste i dispositivi devono:

 essere conformi alle direttive in vigore;

 non avere significativi cambiamenti nella progettazione e nella finalità degli stessi;

 rispettare tutti i requisiti relativi alla sorveglianza post-marketing, alla sorveglianza del mercato, alla vigilanza e alla registrazione degli operatori economici e dei dispositivi medici.

Inoltre i certificati CE di conformità rilasciati dagli Organismi Notificati prima del 25 maggio 2017 avranno, salvo alcune eccezioni, validità fino al periodo indicato negli stessi e perdono validità al più tardi il 27 maggio 2022; mentre i certificati rilasciati dopo il 25 maggio 2017 resteranno validi sino alla data indicata nel certificato, che non può essere superiore ai 5 anni. Infine i dispositivi già immessi sul mercato ai sensi delle direttive 90/385/CEE e 93/42/ CEE continueranno ad essere disponibili sul mercato o messi in servizio fino a1 27 maggio 2025.

6 La prima novità rilevante introdotta dal regolamento n. 745/2017 è la nuova definizione di dispositivo medico come "qualunque strumento, apparecchio, apparecchiatura, software, impianto, reagente, materiale o altro articolo destinato dal fabbricante a essere impiegato sull'uomo, da solo o in combinazione", per una o più delle seguenti destinazioni d'uso mediche specifiche:

 diagnosi, prevenzione. monitoraggio, previsione, prognosi, trattamento o attenuazione di malattie;

 diagnosi monitoraggio, trattamento, attenuazione o compensazione di una lesione o dì una disabilità;

 studio o sostituzione o modifica dell'anatomia oppure di un processo o stato fisiologico o patologico;

 fornire informazioni attraverso l'esame in vitro di campioni provenienti dal corpo umano inclusi sangue e tessuti donati, e che non esercita nel o sul corpo umano l'azione principale cui è destinato, mediante mezzi farmacologici, immunologici o metabolici, ma la cui funzione può essere coadiuvata da mezzi.

 Si considerano dispositivi medici anche i seguenti prodotti:

 dispositivi per il controllo del concepimento o il supporto del concepimento;

 i prodotti specificatamente destinati alla pulizia, disinfezione o sterilizzazione dei dispositivi di cui all'articolo 1, paragrafo 4 e di quello al primo comma del presente punto (art. 2, Reg. 745/2017).

Rispetto alla definizione contenuta nell'articolo 1 del DLvo 46/97, il nuovo Regolamento, oltre ai dispositivi aventi finalità di diagnosi e cura, disciplina

7 anche i prodotti che non hanno una destinazione d'uso in ambito patologico, quali quelli riportati nell'allegato XVI:

 lenti a contatto o elementi destinati ad essere introdotti nel o sull'occhio;  prodotti destinati ad essere introdotti completamente o solo in parte nel

corpo umano, mediante strumenti invasivi di tipo chirurgico, con lo scopo di modificarne l'anatomia o per la fissazione di parti del corpo, esclusi i prodotti per tatuaggi o piercing;

 sostanze, associazioni di sostanze o elementi destinati ad essere impiegati per filling facciale o altri filling cutanei o per le mucose, mediante iniezione sottocutanea, sottomucosa o intradermica, eccetto quelli per tatuaggi;

 apparecchiature impiegate per ridurre, rimuovere o distruggere il tessuto adiposo, come quelle usate per liposuzione, lipolisi o lipoplastica;  apparecchiature che emettono radiazioni elettromagnetiche ad alta

intensità usate sul corpo umano, comprese fonti coerenti e non, monocromatiche, ad esempio spettro, come laser o apparecchiature a luce pulsata ad alta intensità usate per il ringiovanimento cutaneo, tatuaggi, epilazione o altri trattamenti dermici;

 attrezzature usate per la stimolazione cerebrale, che applicano correnti elettriche o campi magnetici o elettromagnetici che attraversano cranio e modificano l’attività neuronale del cervello.

8 2 Vie di somministrazione

Nell’ambito farmaceutico si intende per somministrazione l’atto di introduzione di una sostanza medicinale all’interno o sulla superficie del nostro corpo. Questo può avvenire attraverso diverse vie, con diverse tecniche e produrrà risultati differenti. Ad esempio, la sostanza medicinale può avere un effetto locale oppure un effetto sistemico.

La somministrazione con effetto locale consiste nell'applicazione del medicinale sulla parte interessata o comunque in prossimità di questa. La molecola attiva non entra nel sistema circolatorio, ma esplica la sua azione solo a livello locale.

La somministrazione con effetto sistemico prevede invece che la sostanza attiva entri nel torrente circolatorio e sia poi distribuita nell’organismo fino al sito d'azione.

Le principali vie con effetto sistemico sono le vie enterali e le vie parenterali. Le vie enterali comprendono la via orale (o gastroenterica), la via rettale e la via sublinguale (o buccale).

La via orale è la meno invasiva per il paziente ed è la principale via di assunzione della maggior parte dei farmaci. Purtroppo l'assorbimento per questa via è difficoltoso e soggetto a molte variabili; ad esempio, prima di raggiungere la circolazione sanguigna il farmaco, può subire varie reazioni chimiche ed enzimatiche all'interno del lume gastro-intestinale o subire l'effetto di metabolismo enzimatico durante il primo passaggio nella circolazione enteroepatica.

La via sublinguale e la via rettale, invece, non sono soggette all'effetto di primo passaggio epatico ma presentano altre problematiche.

La via sublinguale sfrutta l'elevata vascolarizzazione della cavità orale e permette una rapida diffusione del farmaco ma le molecole in questione devono

9 essere sufficientemente lipofile e di basso peso molecolare per superare l'epitelio orale.

La via rettale, anche se permette di evitare gli enzimi gastrici, presenta un assorbimento irregolare.

2.1 Somministrazione parenterale

In medicina, si dice che una sostanza entra in un organismo per somministrazione parenterale, o via parenterale, quando l'ingresso avviene per vie diverse dall'assorbimento intestinale. Il termine parenterale, indica qualunque via di ingresso diversa dall'assorbimento intestinale; esso viene dal greco παρα (prefisso che significa oltre) e ἔντερον (intestino).

La somministrazione parenterale si attua spesso attraverso l’ausilio di un dispositivo quale la siringa che ha lo scopo di introdurre il farmaco all’ interno dell’organismo umano o animale tramite un ago, in modo da poter pervenire in varie cavità, organi o tessuti.

Tuttavia, il termine somministrazione parenterale in molti contesti viene utilizzato per indicare la sola via iniettiva. Le preparazioni parenterali sono formulazioni sterili destinate alla somministrazione per iniezione, infusione o impianto nel corpo umano o animale (v. fig. 1).

Le vie di iniezione sono:

 la via sottocutanea: il farmaco viene somministrato nel tessuto sottocutaneo. L’assorbimento è rapido per le soluzioni acquose mentre è lento per i farmaci sospesi in soluzioni oleose. È utilizzata per somministrare farmaci insolubili e per l’impianto di pellet solidi.

 Intradermica: il farmaco viene somministrato nello spessore del derma. Viene utilizzata a scopo diagnostico: effettuazione test di sensibilità a diverse sostanze come tubercolina, o a scopo profilattico, come il

10 vaccino antitubercolare. L’assorbimento della sostanza è lento a causa della scarsa irrorazione del tessuto.

 Intramuscolare: il farmaco viene somministrato nei tessuti muscolari. Si ha un assorbimento molto rapido per le soluzioni acquose e gli effetti compaiono dopo 10-30 minuti, mentre si ha un assorbimento più lento per quanto riguarda le soluzioni oleose. Si possono utilizzare volumi moderati di formulato fino a 5 ml.

 Endovenosa: il farmaco viene somministrato direttamente in una vena. Viene utilizzata quando si desidera un effetto immediato del farmaco e si possono iniettare anche grandi volumi di formulato, ma non si possono somministrare sostanze oleose.

11 3 Le siringhe

3.1 Evoluzione storica della siringa

La siringa come noi oggi la concepiamo è stata inventata quasi contemporaneamente verso il 1850 dallo scozzese Alexander Wood (1817 - 1884) che la usava per iniettare sottocute della morfina in pazienti affetti da nevralgie croniche e dal francese Charles Gabriel Pravaz (1791 - 1853) che invece si serviva di questo strumento per introdurre del percloruro di ferro nelle sacche aneurismatiche allo scopo di ridurle mediante la coagulazione.

Le prime siringhe erano metalliche ed erano molto simili a degli irrigatori in miniatura e l'introduzione sottocutanea del liquido avveniva tramite un trocart; la siringa di Pravaz (v. fig. 2) era in vetro e l'avanzamento del pistone era regolato da un sistema a vite: ruotando la farfalla si poteva dosare la quantità

12 di liquido da iniettare; il pistone era formato da dischi di cuoio, sulla punta era avvitato un trocart.

La Ditta Mathieu qualche tempo dopo ha messo in commercio una siringa da 5 cc (in argento) mantenendo il sistema di avanzamento del pistone tramite la rotazione della farfalla e modificando l'innesto dell'ago (v. fig. 3).

Figura 3: Siringa Mathieu

Un notevole miglioramento si ebbe con la modifica del sistema di avanzamento del pistone, questo era ottenuto non più con l'avvitamento della farfalla ma con la pressione di un dito sul bottone terminale dell'asta filettata; la quantità di

13 liquido da iniettare era controllata da un fermo ad anello avvitato sull'asta del pistone stesso; queste siringhe mantennero sempre il nome di Pravaz.

Malgrado i loro numerosi difetti le siringhe tipo Pravaz sono state usate fino ai primi anni del 1900.

Contemporaneamente però verso il 1890, la ditta Lűer mise in commercio una siringa completamente in vetro che gradualmente soppiantò il modello Pravaz. Dopo la seconda guerra mondiale le siringhe in vetro sono state gradualmente abbandonate a vantaggio delle siringhe monouso in materiale plastico oggi universalmente utilizzate. La casa Becton Dickinson fu tra le prime produttrici di questo tipo di siringa (v. fig. 4).

14 3.2 Un nuovo tipo di siringa: siringhe pre-riempite2

Ad oggi i farmaci biologici richiedono forme di somministrazione diverse rispetto ai farmaci tradizionali somministrati per via orale.

Nei primi tempi, i farmaci di origine biologica venivano comunemente forniti in fiale di vetro, richiedendo componenti ausiliari per la somministrazione, come siringhe o aghi di vari calibri, accoppiati con applicatori di sicurezza o altri dispositivi.

Questi farmaci erano alle volte auto-somministrati da pazienti adeguatamente formati, ma più comunemente venivano somministrati dagli operatori sanitari in contesti clinici. L'implicazione era che questo metodo richiedeva frequenti visite in una struttura sanitaria da parte dei pazienti per un trattamento che, per alcune malattie, poteva essere più volte alla settimana.

Questo continua ad essere il caso di molti farmaci somministrati istituzionalmente. Tuttavia, il panorama sempre più competitivo e l'iniziativa del settore sanitario di diventare più incentrato sul paziente, insieme al desiderio della comunità di ridurre il tempo trascorso in contesti clinici ed il costo, si è data una maggiore attenzione a farmaci che consentono una più facile somministrazione.

Per rispondere a questa domanda la siringa si è ulteriormente aggiornata dando origine e sistemi in cui il tubo di vetro è il contenitore primario del medicinale, ossia sistemi a siringa pre-riempita (PFS), precisi ed affidabili (v. fig. 5). La siringa pre-riempita è un dispositivo medico costituito da un meccanismo chiuso ed elettronico, monouso.

15 Esiste un'ampia varietà di dispositivi per i farmaci iniettabili:

 Iniettori a penna;  Iniettori a getto;

 Siringhe a pistone o iniettori azionati meccanicamente.

Le siringhe pre-riempite sono progettate per iniettare dosi singole o multiple di farmaco che sono contenute in una cartuccia o serbatoio. Questo avviene tramite un ago inserito automaticamente o manualmente o attraverso un getto ad alta velocità. Gli iniettori possono essere generici o dedicati a una singola classe o famiglia di farmaci.

Una tecnologia così innovativa ha permesso di ottenere grandi benefici nella cura di diverse patologie, tra cui in particolare il diabete, grazie all’utilizzo di penne di insulina multiuso.

L’introduzione delle siringhe pre-riempite ha generato un nuovo stile di vita per i pazienti, fornendo maggiore libertà, ma anche spostando l'onere della responsabilità di un dosaggio sicuro e accurato dal personale sanitario al paziente. Ciò aumenta notevolmente la posta in gioco per l'azienda

16 farmaceutica che deve garantire la tutela del paziente, anche in auto-somministrazione.

La popolarità delle siringhe pre-riempite è cresciuta considerevolmente negli ultimi decenni, con l'attuale mercato globale stimato tra i tre e i quattro miliardi di siringhe all'anno, con una crescita prevista dell'8-10%, anno su anno.

Approcci innovativi sono stati adottati per progettare soluzioni di sicurezza, come coperchi protettivi per gli aghi che vengono attivati dall'uso o che si ritraggono nell'alloggiamento del sistema di siringa pre-riempito.

Il successo di prodotti come Enbrel® (etanercept, Amgen), Avonex® (interferone beta-1a, Biogen) e Lantus® (insulina glargine, Sanofi) ha aperto la strada al progresso delle tecnologie di auto-iniezione.

Mentre i primi pionieri nel mercato degli iniettori e di iniettori a penna erano costretti a creare e ingegnerizzare le proprie tecnologie, i principali fornitori hanno ora creato innovativi sistemi di somministrazione "off the shelf" (pronti all’uso) basati su siringhe o cartucce standardizzate da produttori di formulazioni sterili.

Queste soluzioni forniscono dispositivi che tengono conto di altri fattori critici, come la viscosità del prodotto. Quest’ultima, infatti, a seconda del farmaco somministrato, come avviene ad esempio nel caso di prodotti di origine biologica, cambia con le forze meccaniche che agiscono su di essa. Conseguentemente si richiedono allora dispositivi progettati per essere utilizzati in modo semplice e sicuro, consentendo una facile somministrazione. Un altro fattore critico riguarda la frequenza di iniezione, che si sta tentando di ridurre mediante l’aumento dei volumi di liquido per la somministrazione. Questo implica, però, una diminuzione della compliance del paziente, a causa delle siringhe più grandi. Per risolvere questo problema, il settore farmaceutico ha sviluppato sistemi di iniezione con volumi maggiori, proponendo le siringhe pre-riempite come la soluzione più ottimale.

17 3.3 L’importanza del packaging

Il passaggio da somministrazione in un contesto clinico ad un auto-somministrazione crea una situazione dove le aziende farmaceutiche devono riflettere molto sulla confezione in cui viene consegnato il dispositivo (v. fig. 6).

Gli imballaggi secondari svolgono un ruolo fondamentale nel garantire che il prodotto venga consegnato in modo sicuro.

L'imballaggio protettivo deve essere utile nella forma prevista dalla siringa, ma anche elegante e sofisticato.

Anche il packaging deve essere comunicativo: al suo interno devono essere presenti strumenti di supporto per il paziente, come brochure, depliant, e istruzioni per l'uso che spieghino le condizioni per un sicuro stoccaggio ed i potenziali effetti collaterali.

Inoltre devono essere presenti altre informazioni che forniscono un piano completo per l'educazione del paziente e indicazioni che permettano l'iscrizione a programmi di supporto per affrontare fattori comuni per la non aderenza terapeutica.

18 Dal punto di vista preparazione e conservazione del farmaco all’interno del contenitore primario, invece, bisogna valutare altri fattori.

In primo luogo va considerato l’utilizzo del vetro, ma questo può subire rotture e delaminazioni.

Se invece consideriamo l’utilizzo della plastica bisogna tenere conto che non rappresenta una barriera sufficiente per l'ossigeno e la luce ultravioletta. Inoltre vanno tenute in considerazione le diverse interazioni che si possono avere con i farmaci e il contenitore primario: i farmaci di origine biologica sono particolarmente inclini a interagire con il materiale di imballaggio a causa della loro struttura complessa.

Questo comporta l’utilizzo di imballaggi particolarmente pregiati per garantire la stabilità del farmaco per tutta la durata di conservazione del prodotto. Una soluzione a questo tipo di problema è l’utilizzo di vetro borosilicato poiché ha delle eccellenti proprietà barriera dovute alla sua qualità di resistenza agli sbalzi termici e per il suo basso coefficiente di dilatazione.

Tuttavia, c'è un altro materiale che guadagna interesse: il polimero.

Prendiamo in considerazione i contenitori a base di copolimero della ciclo-olefina, questi sono particolarmente resistenti alla rottura, sono leggeri e presentano eccellenti proprietà barriera, poiché nella loro produzione non vengono utilizzati né ioni né metalli pesanti.

Il livello delle particelle che lo compongono sono anche inferiori a quelle delle siringhe di vetro. Inoltre i farmaci possono essere conservati al loro interno per periodi lunghi poiché questo tipo di contenitore permette un’elevata protezione dall’ umidità.

Un esempio è la siringa OXYCAPT ™ composta da tre strati. Lo strato interno ed esterno sono costituititi da polimero di ciclo-olefina mentre lo strato intermedio è costituito da poliestere che ha il compito di proteggere la struttura dall’ ossigeno e dai raggi UV.

19 Dato l'alto valore e la natura critica di questa categoria di farmaci, l’utilizzo di materiali pregiati per l’imballaggio e l'aderenza terapeutica sono di vitale importanza per avere risultati dal punto di vista della salute.

20 4 Stabilità del contenuto di siringhe pre-riempite3

4.1 Rischio di denaturazione delle proteine all’interno di siringhe pre-riempite

Negli ultimi anni, la sicurezza dei farmaci è diventata un argomento di notevole importanza.

Per consentire ai pazienti e agli operatori sanitari di utilizzare i farmaci in modo confortevole e sicuro, è necessario valutare la loro sicurezza in ogni fase del processo di fabbricazione, dalla scelta degli ingredienti alle formulazioni finite. La valutazione comprende anche la stabilità del formulato, da considerare sia durante la fase di sviluppo che sul prodotto farmaceutico commercializzato all'interno del suo contenitore primario e dell'imballaggio secondario.

Una delle maggiori preoccupazioni riguarda le proteine che possono denaturare o aggregarsi per effetto di una stimolazione fisica o chimica, portando allo sviluppo di risposte immunogeniche e, di conseguenza, reazioni avverse nei pazienti.

In risposta a questo, la FDA ha emanato nell'agosto 2014 una guida per l'industria sulla gestione dei rischi dei biofarmaci.

I produttori sono tenuti a valutare le particelle nei prodotti biofarmaceutici in modo appropriato e a ridurre il rischio di aggregazione proteica.

Il metodo LO (Light Obscuration) è una procedura analitica altamente affidabile che determina l'attenuazione dell'energia luminosa (vale a dire il blocco della luce trasmessa) da parte delle particelle presenti nel liquido e quindi la loro dimensione e numero.

Oltre al metodo LO, esistono molte altre procedure analitiche utili per misurare la dimensione delle particelle presenti in un formulato liquido.

Comunque, attualmente non esiste un'unica metodica che fornisca una quantificazione assoluta del numero di particelle presenti nei prodotti

21 biofarmaceutici, e quindi è richiesta una valutazione che utilizzi più tipi di procedure analitiche.

L'interesse recentemente aumentato per le siringhe pre-riempite è in gran parte guidato dai loro vantaggi rispetto alle fiale tradizionali, come ad esempio consentire un dosaggio rapido e accurato; minimizzare gli errori di dosaggio; ridurre il rischio di contaminazione biologica; maggiore praticità e facilità d'uso.

Un altro fattore da considerare è l’olio di silicone che viene utilizzato dalle aziende farmaceutiche per lubrificare la parete interna della siringa al fine di evitare rotture del contenitore durante l’utilizzo da parte dell’utente.

Nelle siringhe pre-riempite, dato il lungo contatto con il farmaco proteico, si possono verificare fenomeni di adsorbimento e gelificazione sullo strato di olio di silicone. In seguito, dopo un eventuale stimolazione fisica, come il trasporto della siringa, si può avere ossidazione o aggregazione delle proteine.

4.2 Effetti del metodo di sterilizzazione

Una sfida critica nello sviluppo di un dispositivo precaricato è il processo di riempimento del farmaco asettico e dell'assemblaggio del dispositivo in modo che garantisca un prodotto sterile. La sfida consiste nel mantenere un percorso sterile per il passaggio del fluido, dal contenitore primario fino all’interno dell’organismo.

I dispositivi medici e i contenitori di farmaci primari pronti all'uso possono essere sterilizzati utilizzando vari metodi quali quelli che utilizzano:

 un fascio di elettroni  raggi gamma

 ossido di etilene

22 Molti di questi metodi di sterilizzazione possono provocare effetti chimici o fisici sulle siringhe pre-riempibili. Ad esempio, la sterilizzazione con radiazioni causa la generazione di radicali e la sterilizzazione con ossido di etilene lascia residui del gas sul dispositivo.

Tali effetti e residui possono portare alla denaturazione di biofarmaci e PFS sterilizzate con radiazioni possono provocare l'ossidazione delle proteine.

23 5 siringhe personalizzate4

Le siringhe pre-riempite sono utilizzate anche in oftalmologia, ortopedia e medicina estetica, come ad esempio nel trattamento con neurotossina botulinica (Botox® di Allergan) o acido ialuronico.

In questi settori è osservabile una sempre crescente domanda di siringhe personalizzate. Infatti, per questo tipo di terapie, la manipolazione pratica e la sicurezza del dosaggio sono molto importanti, sia durante la somministrazione da parte di un medico che durante l'automedicazione da parte del paziente. In particolare, nelle aree terapeutiche altamente sensibili, come l'oftalmologia, è essenziale garantire la massima precisione e accuratezza. Nello strabismo e nel blefarospasmo (distonia della palpebra), le iniezioni con Botox sono buone alternative alla chirurgia oculare. Durante questo trattamento, il medico inietta la neurotossina nel muscolo bersaglio vicino all'occhio. Tuttavia, le neurotossine possono migrare dal muscolo bersaglio ad altri muscoli che coinvolgono il bulbo oculare o nel muscolo palpebrale, causando effetti collaterali indesiderati, come immagini doppie transitorie. Le siringhe personalizzate facilitano la procedura di iniezione per il medico sostenendo un range di movimento e allo stesso tempo una chiara visione del sito di iniezione. Lo stesso bisogno di accuratezza e precisione si applica al trattamento in medicina estetica con Botox o acido ialuronico, essendo quest’ultima una sostanza altamente viscosa è particolarmente difficile da somministrare.

In campo ortopedico, l'acido ialuronico viene utilizzato per i trattamenti di artrite o in reumatologia, in quanto è il componente principale del liquido sinoviale e funge da lubrificane in tutti i movimenti articolari.

Le possibilità di personalizzare le siringhe pre-riempite sono molteplici. L'individualizzazione avvantaggia sia gli utenti finali, sia i produttori farmaceutici. Per quanto riguarda l’aspetto relativo alla sicurezza e alla gestione, il design di componenti di siringa personalizzata si concentra

24 sull'ergonomia. Tuttavia, anche l'aspetto di un dispositivo gioca un ruolo importante per entrambe le parti coinvolte: mentre gli utenti finali, soprattutto in campo cosmetico, preferiscono sottoporsi a trattamenti costosi tramite dispositivi di alta qualità e visivamente accattivanti, le aziende farmaceutiche vogliono un prodotto distintivo per ottenere un vantaggio competitivo.

Componenti personalizzati di alta qualità possono conferire alle siringhe pre-riempite un aspetto distintivo: dall'applicazione del nome del marchio o del logo, all'uso di colori diversi, all'indicazione dei dosaggi. Le siringhe possono essere distinte in termini di colore, forma ed etichettatura.

In che modo tutti questi requisiti possono essere conciliati? Quali caratteristiche deve soddisfare una siringa pre-riempita per essere sia conveniente che efficiente, senza sacrificare la sicurezza del paziente o del medico? La risposta sta in un processo di sviluppo olistico che comprende diverse fasi: dallo sviluppo di un’idea attraverso la progettazione del prodotto, alla produzione seriale su larga scala.

 Fase 1: fase concettuale

I diversi approcci sono sviluppati sulla base delle richieste dei clienti.  Fase 2: fase di progettazione

Il concetto di prodotto selezionato viene sviluppato in modo più dettagliato durante la fase di progettazione tramite un modello fisico in 3D. In parallelo vengono selezionati i materiali.

Mediante una simulazione gli ingegneri analizzano il riempimento delle cavità e le condizioni di temperatura nello strumento progettato per ottenere una qualità ottimale. Durante questa fase dovrebbe anche essere stabilito il concetto di produzione seriale.

25  Fase 3: fase del prototipo.

Si punta alla realizzazione delle attrezzature necessarie per la produzione di prototipi. In questa fase, le modifiche finali all'apparecchiatura e al design possono ancora essere eseguite senza grandi costi e perdite di tempo. L'effettivo strumento di produzione verrà preparato solo in una fase successiva, una volta raggiunta la scadenza della serie. La fase di prototipo è la fase più critica e complessa dell'intero processo poiché tutti i requisiti devono essere finalizzati e testati. Una buona gestione del progetto e una stretta collaborazione con il cliente sono fondamentali durante la finalizzazione. Ciò si traduce in un prodotto dal design testato e approvato per il trasferimento nella produzione seriale.

 Fase 4: fase di industrializzazione

Consiste principalmente nella produzione, installazione e qualificazione di apparecchiature, nonché nella definizione dei parametri per un processo di produzione fluido ed efficiente. Lo strumento di produzione è sottoposto a un processo di qualificazione completo in conformità con le linee guida GMP.

 Fase 5: fase di implementazione

Successivamente, è necessario convalidare i processi di produzione e completare tutti i documenti necessari per l'approvazione e la registrazione presso gli enti regolatori competenti. Secondo un piano di verifiche sviluppato in particolare dalla gestione della qualità, vengono controllati tutti i parametri funzionali pertinenti. Se l'ispezione finale ha esito positivo, viene garantita la costante qualità del prodotto e di conseguenza un ingresso tempestivo sul mercato del prodotto farmaceutico.

26  Fase 6: fase di roll-out e monitoraggio

Per garantire la qualità del prodotto e dei processi durante, e soprattutto dopo, il lancio sul mercato, è indispensabile il controllo continuo della produzione in serie. Oltre a eseguire i test attributivi e variabili, è anche necessario saggiare la funzionalità delle siringhe e dei componenti e monitorare e salvaguardare continuamente le funzioni di tutte le apparecchiature di produzione attraverso l’ordinaria esecuzione della manutenzione.

Durante l'intero ciclo di vita del prodotto, un processo multifase può fornire la massima qualità, soprattutto con grandi volumi di liquidi. Grazie a una gestione professionale del progetto e ad una profonda esperienza, questo processo di sviluppo in più fasi è in grado di creare componenti di siringa pre-riempita su misura, con l'attenzione necessaria alla gestione ergonomica e alla sicurezza del paziente, oltre che al rapporto costo-efficacia.

27 6 Autoiniettori

Il passo dalle siringhe pre-riempite a sistemi di autoiniezione è stato piuttosto breve. Infatti, una volta avuto il sistema predosato si è cercato il modo di facilitare la somministrazione da parte del paziente, che non sempre è incline a praticarsi iniezioni, progettando sistemi che fossero capaci di praticare l’iniezione da soli. Utilizzando questi sistemi tutto quello che il paziente deve fare è inserire la ricarica del farmaco nell'unità; rimuovere il coperchio di sicurezza; premere contro la pelle e premere il tasto INJECT (v. fig.7).

28 Per una maggiore sicurezza del paziente è stato progettato un meccanismo che si attiva in due fasi: l'erogazione del farmaco può avvenire solo quando sono attivati sia il sensore pelle che il pulsante INJECT.

In questo modo solo quando l'auto-iniettore, che deve essere posizionato perpendicolarmente al sito di iniezione, viene premuto sulla pelle, (e quando il paziente è pronto) è possibile premere il pulsante e avviare l'iniezione.

La sicurezza è ulteriormente migliorata dalla chiara segnalazione di fine erogazione.

Sono stati predisposti due controlli per la fine dell'iniezione: l’esecuzione automatica di un “clic” da parte del dispositivo quando l'iniezione è completata e la possibilità che il paziente monitori il processo attraverso la finestra di iniezione.

L'ago è nascosto durante l'intero processo di iniezione. Emerge solo quando l'auto-iniettore tocca la pelle e viene premuto il pulsante INJECT.

L'iniezione è un processo silenzioso e la velocità di iniezione può essere preimpostata dalla casa farmaceutica al momento dell'assemblaggio per ridurre ulteriormente l'ansia del paziente, la fobia dell'ago e il dolore percepito. Non appena il paziente solleva l'iniettore dalla pelle, la protezione dell'ago si abbassa.

Il design dell’alloggiamento del contenitore primario del farmaco può essere personalizzato per incorporare siringhe pre-riempite in vetro standard di diversi produttori, incluse le siringhe a doppia camera.

Nei paragrafi successivi saranno descritti nel dettaglio i diversi dispositivi prodotti dalle aziende farmaceutiche al fine di migliorare la somministrazione.

29 6.1 Molly®5

Il Molly® 2,25 rappresenta la risposta della SHL Group, divisione SHL Medical, alla crescente produzione di nuovi farmaci di origine biologica somministrati per via iniettiva, fornendo ai propri clienti un dispositivo per la somministrazione di farmaci ad alto volume. Si prevede che i farmaci biologici rappresenteranno più della metà dei 100 farmaci più venduti nel mondo entro il 2020, di conseguenza le aziende farmaceutiche e biotecnologiche stanno cercando di mettere a punto, nel minor tempo possibile sistemi per la somministrazione di farmaci in formulazioni altamente viscose o ad alto volume per l'auto-trattamento. Per esempio un anticorpo monoclonale può essere formato da più di 1000 amminoacidi e pesare intorno a 150 kDa. Queste molecole spesso si aggregano in alte concentrazioni, risultando così formulazioni altamente viscose la cui somministrazione può richiedere una potenza più elevata che quindi può andare ad influire sulle dimensioni del dispositivo. Un altro fattore che influisce sulle dimensioni del dispositivo è che vengono aggiunte quantità anche importanti di diluenti al fine di abbattere la viscosità e migliorare la siringabilità/iniettabilità del prodotto.

Un fattore da considerare è la compliance del paziente in quanto un’iniezione può essere di grande disagio. Quando il disagio dell'iniezione supera la tolleranza per il dolore si rischia una scarsa aderenza terapeutica. Le aziende farmaceutiche e i produttori di dispositivi devono mettere a punto uno strumento in grado di avere la giusta formulazione senza compromettere l’aderenza terapeutica.

30 La SHL ha introdotto la linea Molly® nel 2010, rivoluzionando il modello di business del settore degli auto-iniettori con struttura preimpostata. Attraverso anni di osservazione e ricerche approfondite, gli esperti della SHL hanno sviluppato un dispositivo intuitivo, funzionale e pronto per l'uso che considera le necessità del paziente: un auto-iniettore compatto, portatile e robusto. È stato semplificato il meccanismo di somministrazione che attiva l'iniezione semplicemente premendo il cappuccio dell'ago contro il sito di iniezione. I pazienti non necessitano più di un ulteriore passaggio ovvero di premere un pulsante per attivare l'iniezione, ma possono completare l'iniezione tramite le fasi “rimuovi e inietta”. La tecnologia Molly® riduce il numero di componenti che devono essere imballati all'interno di un iniettore, ma mantiene comunque l'equilibrio tra semplicità e funzionalità. Questo iniettore compatto può fornire la velocità e la forza di iniezione desiderata per siringhe pre-riempite da 1 ml e 2,25 ml, inoltre offre un meccanismo udibile a due clic per indicare l'inizio e la fine dell'iniezione. Le offerte della famiglia Molly® di SHL (v. fig. 8) comprendono Molly® FNS (flexible needle shield) da 1 ml, Molly® RNS (Rigid Needle Shield) da 1ml è un iniettore monouso compatibile con siringhe dotate di aghi rigidi e Molly® 2.25 (per grandi volumi).

31 6.1.1 Molly® 2.25

È la proposta SHL alle richieste di dispositivi in grado di iniettare volumi di farmaci e maggiori di 1 ml. Molly 2.25 (v. fig. 9) è in grado di contenere un volume fino a 2,25 ml per iniezione mantenendo un ingombro contenuto e garantendo un'esperienza di gestione intuitiva, sacrificando quindi minimamente le preferenze del paziente per dispositivi piccoli e maneggevoli. Ha un corpo leggermente più grande rispetto a Molly® con un cappuccio rettangolare di facile estrazione che impedisce al dispositivo di ruotare, come spesso accade con molti auto-iniettori con tappi rotondi. Questo design strategico mira a prevenire la rottura degli auto-iniettori per cadute accidentali, contribuendo ai requisiti di sicurezza del dispositivo.

32 6.2 LyCaJect6

Seguendo la sua missione di supportare la preparazione e la somministrazione di farmaci più sicuri, facili e veloci da usare, Weibel CDS ha sviluppato il LyCaJect Patch Injector (v. fig. 10), uno strumento con tutte le funzioni e parti necessarie per una specifica somministrazione di farmaci, integrata in un singolo prodotto.

L'utente apre solo il pacchetto poi tutto il trattamento del farmaco viene eseguito interamente in un sistema chiuso, riducendo così il rischio di contaminazione, errori di somministrazione e ferite da aghi.

Con il sistema LyCaJect il prodotto farmaceutico non è mai toccato dall'utente; la ricostituzione di preparati liofilizzati e la miscelazione di liquidi avviene

33 automaticamente ed il sistema di inserimento dell'ago è automatico, quindi più sicuro.

La piattaforma LyCaJect Patch Injector è un sistema contenente una cartuccia di farmaco ed è progettato per l'auto-utilizzo in ambiente non clinico. Include un sistema per la ricostituzione automatica e sicura dei farmaci liofilizzati, indipendente dall'orientamento del dispositivo e che non richiede al paziente o all'assistente di eseguire alcuna procedura di manipolazione (v. fig. 11).

LyCaJect è azionato da un meccanismo a molla e include un sistema di inserimento automatico dell'ago per le iniezioni sottocutanee.

Il dispositivo utilizza una cannula in acciaio calibro 27, che viene immediatamente retratta dopo l'iniezione, lasciando solo la cannula morbida nel tessuto che offre una controllata e indolore penetrazione e maggiore comfort durante l’iniezione del farmaco. La tecnologia di iniezione lenta utilizzata da LyCaJect offre ai pazienti una somministrazione indolore.

Il meccanismo di iniezione è completamente meccanico con sensori elettronici di monitoraggio che forniscono informazioni sullo stato dell’iniezione e un

34 display che guida il paziente nei tre passaggi necessari per la corretta somministrazione dell'iniezione.

Poiché LyCaJect è destinato all'uso in situazioni di emergenza e assistenza in ambito domiciliare, è stato stabilito fin da subito che la gestione del dispositivo doveva essere intuitiva in tutte le funzioni, inclusa la ricostituzione dei farmaci, e che dovevano essere completamente automatiche e gestite dal dispositivo stesso, senza richiedere ulteriori input da parte del paziente.

Oltre alla ricostituzione dei prodotti liofilizzati, LyCaJect è in grado di eseguire anche miscele liquido-liquido. In pratica, l'utente spacchetta il dispositivo, che avvia automaticamente il processo di ricostituzione del farmaco. Dopodiché l'iniezione viene eseguita semplicemente premendo un pulsante.

Il progetto finale può essere personalizzato in base alle esigenze specifiche del cliente da prospettive funzionali, legate al principio attivo e alla progettazione. Per i farmaci liquidi, è disponibile una versione meno complessa che utilizza una cartuccia standard da 3 ml, che fornisce una vera alternativa agli auto-iniettori convenzionali.

LyCaJect rende l'intera procedura di autoiniezione più semplice e sicura per i pazienti e garantisce un alto livello di compliance del paziente.

35 6.3 Syriq biopure® e Schott toppac® 7

Come parte del suo portafoglio di siringhe pre-riempite, Schott ha sviluppato siringhe in vetro syriQ BioPure® (v. fig. 12) per formulazioni altamente sensibili, come i prodotti di origine biologica.

Figura 12: Syriq Biopure®

Le siringhe sono progettate per mantenere stabili i farmaci e rendere la somministrazione più agevole per i pazienti.

Vengono prodotte utilizzando processi in grado di abbassare i livelli di tungsteno presenti nel vetro e garantire uno strato interno di silicone molto uniforme.

Le siringhe syriQ BioPure® sono realizzate in vetro borosilicato FIOLAX® e polimeri di nuovo utilizzo per i tappi di gomma dello stantuffo al fine di limitare l'interazione con il preparato farmaceutico.

La perfetta integrazione in questi dispositivi è ottenuta grazie ad un'elevata accuratezza dimensionale, ogni singolo tubo di vetro utilizzato per la fabbricazione delle siringhe è ispezionato con il processo perfeXion ™ di Schott che utilizza laser, telecamere e sistemi a infrarossi. raccogliendo circa 100.000 dati al minuto che un sistema IT integrato registra rilevando eventuali imperfezioni con una precisione tale da poter successivamente differenziare i tubi corrispondenti, che possono quindi essere scartati.

36 Le siringhe sono documentate secondo le più recenti linee guida sulla progettazione a supporto dei requisiti dei prodotti. Ciò porta l’azienda ad un breve tempo di commercializzazione, poiché tutta la documentazione richiesta è completamente disponibile.

Schott Toppac® (v. fig 13) è invece una siringa costruita in copolimero della ciclo-oleofina (COC).

Figura 13: Schott Toppa®

L’impiego di materiale polimerico offre numerosi vantaggi nella produzione di contenitori farmaceutici, nello specifico le siringhe Toppac® sono particolarmente resistenti alla rottura, leggere, presentano eccellenti proprietà barriera e non danno fenomeni di rilascio poiché nella loro produzione non vengono utilizzati né ioni né metalli pesanti.

Il livello delle particelle è anche inferiore a quello delle siringhe di vetro. Altri accorgimento sono l'utilizzo di uno speciale elastomero come materiale per il tappo dello stantuffo e di silicone reticolato per lubrificare l'interno del corpo della siringa.

A causa della forte barriera all'umidità fornita dal COC, gli iniettabili possono essere conservati per periodi più lunghi in piccoli contenitori. Per tutti questi motivi le siringhe Schott Toppac® sono particolarmente adatte per il mercato dei farmaci sensibili e dei prodotti di origine biologica.

Oltre al suo aspetto trasparente simile al vetro e alla sua stabilità fisica, COC offre nuove possibilità grazie alla sua elevata flessibilità di design. Dato che sempre più farmaci di origine biologica vengono somministrati in

37 combinazione utilizzando un dispositivo specifico, con l'obiettivo di rendere il processo di somministrazione del farmaco il più semplice e confortevole possibile per il paziente, la compatibilità tra il contenitore primario e il dispositivo sta diventando sempre più importante.

Tuttavia, il design dei nuovi dispositivi di somministrazione è stato finora limitato dalla necessità di adattarsi ai contenitori primari già disponibili sul mercato. Schott sta ora utilizzando la sua vasta esperienza nell'elaborazione di COC e sta adottando un nuovo approccio per lo sviluppo congiunto di contenitori polimerici personalizzati. Ciò significa che il contenitore cilindrico è stato creato appositamente per garantire una perfetta corrispondenza con il dispositivo, senza la necessità di compromettere il design del dispositivo. Ciò consente ai produttori di dispositivi di concentrarsi sullo sviluppo dei dispositivi senza dover soddisfare i contenitori primari pre-esistenti.

38 7 Dispositivi “smart” per il monitoraggio dell'aderenza terapeutica

7.1 SmartPilot per YpsoMate8

I dispositivi intelligenti devono disporre di determinate capacità di rilevamento per essere utilizzati come efficaci monitor per l’aderenza terapeutica.

SmartPilot per YpsoMate (v. fig. 14) è un componente aggiuntivo riutilizzabile che trasforma le piattaforme di auto-iniettori in prodotti intelligenti.

Figura 14: SmartPilot per YpsoMate

Al suo interno, SmartPilot contiene una soluzione sensore che distingue i vari stati dell’auto-iniettore.

In tal modo, SmartPilot non solo controlla se si è verificato un evento di iniezione in base alla pianificazione del farmaco, ma anche se l'iniezione è stata completata con successo.

39 Inoltre, può guidare i pazienti passo dopo passo attraverso il processo di iniezione.

La guida include un feedback acustico presente sul componente aggiuntivo SmartPilot o durante la visualizzazione in tempo reale con l’utilizzo di un'applicazione su telefono cellulare.

SmartPilot aggiunge un'altra dimensione alla guida del paziente: identifica i farmaci sperimentali, tiene traccia dell'allocazione dei farmaci durante il trattamento e semplifica quindi il monitoraggio durante gli studi clinici.

Come tale, può avvisare gli utenti nel caso in cui un lotto di farmaco sperimentale debba essere corretto o rimosso dalla sperimentazione clinica. In tal modo, SmartPilot pone le basi per una progettazione di studi clinici più incentrata sul paziente.

I servizi avanzati di notifica e comunicazione non solo riducono la frequenza delle visite dei pazienti, ma aiutano anche ad aumentare l'interesse dei pazienti e l'iscrizione alle prove.

Inoltre, il monitoraggio automatico dei dati di aderenza riduce significativamente l'onere amministrativo nei siti di sperimentazione clinica. Ad esempio, alcuni siti possono configurare un avviso automatico se un paziente inserisce ripetutamente solo una dose parziale.

La capacità di monitorare i progressi delle sperimentazioni cliniche in tempo reale è altrettanto importante per gli sponsor farmaceutici.

40 I dashboard di monitoraggio delle prove a distanza possono includere approfondimenti sui modelli dettagliati di aderenza dei pazienti (v. fig 15).

Figura 15: Scheda dell’applicazione di smart pylot

Questo permette di rispondere rapidamente e adottare misure appropriate contro le peculiarità emergenti nei modelli di aderenza durante gli studi clinici.

41 7.2 Dispositivi BD9

L’auto-iniettore BD Physioject ™ (v. fig. 16) è un auto-iniettore monouso che si integra completamente con la siringa in vetro pre-riempita da 1 mL BD Neopak ™ o con BD Hypak ™ per biotecnologie con siringa in vetro pre-riempita da 1 mL.

Figura 16:iniettore BD Physioject ™

BD Intevia ™ (v. fig. 17) è un auto-iniettore appositamente progettato per la somministrazione di farmaci ad alta viscosità

42 Supporta le esigenze in evoluzione dei prodotti biotecnologici ad alte dosi, offrendo al contempo l'integrazione con BD Neopak ™ e BD Hypak ™ per biotecnologie, offrendo ai produttori la flessibilità necessaria per adattarsi alle modifiche della formulazione.

L’iniettore BD Libertas ™ (v. fig. 18) è un iniettore pre-assemblato, completamente integrato, progettato per erogare da 2 a 10 ml di liquidi ad alta viscosità. È stato appositamente progettato per funzionare come un sistema integrato con BD Neopak ™ fornendo prestazioni elevate e convenienza per i pazienti.

43 7.2.1 Aghi per iniettori

Quando i pazienti rimuovono il cappuccio da un auto-iniettore, l’ago può rimanere all’interno e il paziente tirandolo rischia di strappare l’ago dal dispositivo danneggiando sia l’ago che il dispositivo.

In questo caso, il dispositivo diventa inutilizzabile e il paziente potrebbe non riuscire a somministrarsi il farmaco che di solito è importante e costoso.

Per l'azienda farmaceutica questo problema può portare a reclami, sprechi di farmaci e percezione negativa della qualità.

Con gli auto-iniettori integrati di BD, i cappucci sono progettati per essere rimossi in modo affidabile in modo che l'ago non sia danneggiato.

La famiglia di prodotti BD UltraSafe ™ è costituita da protezioni per aghi aggiunti a siringhe in vetro pre-riempite (v. fig. 19).

Figura 19: BD UltraSafe ™

Un altro problema riguarda l'estensione dell'ago (profondità di iniezione), che non è sempre ben controllata quando in una terapia si combinano iniettori automatici e siringhe pre-riempite.

Di conseguenza, possono verificarsi risultati clinici imprevisti durante il passaggio dall'iniezione con siringa all'auto-iniezione. Durante gli studi clinici

44 le implicazioni di questo problema per le case farmaceutiche possono riguardare la ripetizione degli studi o anche la revisione del progetto dell'auto-iniettore o della siringa pre-riempita. In entrambi i casi, potrebbero verificarsi ritardi nell'avvio del prodotto.

45 Bibliografia

1. Minighetti P., Legislazione Farmaceutica nona edizione, Milano, Casa editrice Ambrosiana, 2018, pp. 569-579

2. Schroeder Justin (2019), "Biologic medicines and patient-centricity – a new phase of hope", ONdrugDelivery Issue, No 95, February 4th, 2019 pp.100-104

3. Hideaki Kiminami (2019), "Development of Prefillable Syringes to

Mitigate the Risk of Particle Formation in

Biopharmaceuticals", ONdrugDelivery Issue, No 95, February 4th, 2019 pp.20-25

4. Hahn Ursula, (2019), "Safe, Convenient and Efficient: Individualising Prefilled Syringes", ONdrugDelivery Issue, No 95, February 4th, 2019 pp.54-57

5. SHL Group, (2019), "Solutions for High-Volume Drug Delivery", ONdrugDelivery Issue, No 95, February 4th, 2019 pp.06-08

6. Hans Peter Manser, (2019), " LyCaJect: Automatic Reconstitution Patch Injector", ONdrugDelivery Issue, No 95, February 4th, 2019 pp.64-66

7. Florence Buscke, (2019), "Innovative Solutions for Packaging Biologics", ONdrugDelivery Issue, No 95, February 4th, 2019 pp.50-52

46 8. Schneider Andreas, (2017), " A New Value Proposition of Smart Devices: Advanced Medication Adherence Monitoring in Clinical Trials", ONdrugDelivery Issue, No 75, October 16TH, 2019 pp. 5-9

9. Bankston Theresa, (2017), " The Value of a BD Integrated System for Combination Products", ONdrugDelivery Issue, No 75, October 16TH, 2019 pp. 52-57