Dipartimento di Chirurgia Generale
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN CHIRURGIA GENERALE
Fattori predittivi di outcome oncologico di sopravvivenza in pazienti
sottoposti a pancreasectomia con resezione vascolare
RELATORE
Chiar.mo Prof. Ugo Boggi
Chiar.mo Prof. Massimo Chiarugi
CANDIDATO
Dr. Juri Riccardo Bernardini
Anno Accademico
2015/ 2016
Sommario
Capitolo I: INTRODUZIONE
1.1 Cenni anatomici ……….pag 3 1.2 Anatomia della ghiandola pancreatica………pag4 1.3 Note storiche………....pag8 1.4 Terapia neoadiuvante………..pag9 1.5 Definizione radiologica delle neoplasie borderline resecabili………..pag11 1.6 Criteri non radiologici per la definizione dei tumori borderline resecabili..pag13 1.7 Adenocarcinoma duttale del pancreas………pag13 1.8 Definizione dei criteri di resecabilità nei tumori del pancreas al giorno d’oggi.pag14
1.9 Definizione attuale dei criteri di resecabilità nei tumori del pancreas……pag 17 1.10 La resezione arteriosa………..pag18 1.11 La sopravvivenza nell’adenocarcinoma del pancreas………..pag20 1.12 Scopo dello studio………pag20
Capitolo II: MATERIALI E METODI
2.1 Casistica………pag21 2.2 Selezione dei pazienti………pag21 2.3 Tecnica chirurgica………pag21 2.4Campionamento anatomopatologico………pag28 2.5 Classificazione delle complicanze post-operatorie………pag30 2.6 Analisi statistica……….pag30 Capitolo III: RISULTATO
3.1 Popolazione………..pag 31 3.2 Calcolo della sopravvivenza………pag43 3.3 Fattori influenzanti la sopravvivenza nell’intera popolazione ………pag36 3.4 Fattori influenzanti la sopravvivenza nei sottogruppi divisi per tipo di resezione vascolare………pag 37
Capitolo IV: DISCUSSIONE E CONCLUSIONI……….39 BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO I: 1.1 Cenni Anatomici
L’arteria mesenterica superiore nasce dall’aorta addominale, circa 1 cm sotto il tronco celiaco, a livello di L1-L2 e vascolarizza l’intero intestino tenue (ad eccezione della parte superiore del duodeno), il cieco, il colon ascendente e la metà destra del colon trasverso.
Si dirige anteriormente e inferiormente, passando al di dietro del pancreas, fra testa e processo uncinato, ed è incrociata dalla vena splenica. Inoltre incrocia la porzione orizzontale del duodeno e penetra nella radice del mesentere e seguendone l’inserzione parietale, si porta in basso, incrociando la vena cava inferiore, l’uretere destro e il muscolo grande psoas e descrivendo una curva sinistro -convessa, fino a giungere in fossa iliaca destra, dove si anastomizza con l’arteria ileocolica, uno dei suoi rami collaterali.
Lungo il suo decorso è accompagnata dalla vena mesenterica superiore, situata a destra, ed è circondata dal plesso nervoso mesenterico.
I rami collaterali che nascono dall’arteria mesenterica superiore sono:
Arteria pancreaticoduodenale inferiore che nasce a livello del margine superiore della porzione orizzontale del duodeno, oppure dal suo primo ramo digiunale. Si divide in un ramo anteriore che si anastomizza con il ramo anteriore dell’arteria pancreaticoduodenale superiore, e un ramo post eriore, che si anastomizza con il ramo posteriore dell’arteria pancreaticoduodenale superiore. Ambedue i rami si distribuiscono alla testa del pancreas e al duodeno.
12-20 Rami digiunali e ileali (arterie intestinali) nascono dal lato sinistro dell’arteria mesenterica superiore e vascolarizzano il digiuno e l’ileo, tranne nella sua ultima porzione. Presentano un decorso parallelo tra di loro tra i foglietti del mesentere e ciascun vaso si divide in 2 rami, uno superiore e uno inferiore, che si uniscono al corrispondente ramo di divisione dell’arteria adiacente, formando una prima serie di arcate. Dalla convessità di queste arcate nascono altri rami che si uniscono formando un’altra serie di arcate, più piccole; questo comportamento si può ripetere per 3 -4 volte. Dall’ultima arcata si staccano le arterie rette.
Arteria ileocolica che nasce dal lato destro dell’arteria mesenterica superiore e si dirige in basso e a destra, posteriormente al peritoneo parietale posteriore, verso la fossa iliaca destra. Qui si di vide in un ramo superiore che si anastomizza all’arteria colica destra e un ramo inferiore che si unisce alla parte terminale dell’arteria mesenterica superiore. Lungo il suo decorso incrocia l’uretere destro, i vasi testicolari o ovarici e il muscolo grande psoas. Il ramo inferiore decorre verso l’angolo ileocecale dando origine a rami colici e cecali, all’arteria appendicolare e a un ramo ileale.
Arteria colica destra che nasce dal lato destro dell’arteria mesenterica superiore o da un tronco comune con l’ileocolica. Decorre obliquamente verso destra, posteriormente al peritoneo parietale. In prossimità della parte destra del colon si divide in un ramo discendente che si unisce all’arteria ileocolica e un ramo ascendente che si unisce all’arteria colica media, formando delle arcate. Dalla convessità delle arcate nascono piccoli vasi che si suddividono ancora fino ad andare ad irrorare i 2/3 superiori del colon di destra e la flessura colica di destra.
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1.2 Anatomia della ghiandola pancreatica
La testa del pancreas giace nella C duodenale davanti alla Vena Cava Inferiore e alla Vena Renale di Sinistra. Il processo uncinato è un’estensione verso sinistra della metà inferiore della testa; ha dimensioni variabili ed è situato tra i Vasi mesenterici Superiori (la Vena a destra e l’Arteria a sinistra), davanti all’Aorta.
La porzione terminale della Via Biliare Comune scorre dietro o a volte attraverso la porzione superiore della testa del pancreas prima dell’unione con il Dotto Pancreatico Principale di Wirsung per formare l’ampolla.
Il collo del pancreas è situato davanti alla Vena Mesenterica Superiore, Vena Splenica e la Confluenza Portale. Il corpo e la coda del pancreas scorrono obliquamente verso sinistra davanti all’Aorta e al rene sinistro. Il collo perciò è una giunzione arbitraria tra la testa e il corpo del pancreas. La Vena Porta scorre dietro il collo del pancreas. La punta della coda raggiunge l’ilo splenico nel ligamento splenorenale.
La testa pancreatica costituisce circa il 50% del parenchima pancreatico, e il corpo e la coda costituiscono il restante 50%.
Il mesocolon trasverso con i vasi colici medi all’interno è adeso alla superficie anteriore della porzione inferiore del corpo e della coda, la maggior parte della ghiandola è situata del compartimento sovracolico. Il corpo e la coda del pancreas sono situati all’interno della borsa omentale, dietro lo stomaco.
Vascolarizzazione del pancreas
Il pancreas deriva la sua ricca rete vascolare sia dall’asse celiaco che dall’arteria mesenterica superiore; questo è il motivo per il quale quando viene fatta l’arteriografia per il sanguinamento come una complicanza della pancreatite acuta, cronica o pancreatoduodenectomia devono essere esaminati sia l’asse celiaco che l’arteria mesenterica superiore.
L’asse celiaco trae la sua origine dalla parete anteriore dell’aorta a livello di T12-L1. Questo ha una lunghezza di circa 1cm e si divide in: Arteria Epatica Comune, Arteria Splenica e Arteria Gastrica Sinistra. L’arteria epatica comune decorre verso destra sul bordo superiore della porzione prossimale del corpo del pancreas, mentre l’arteria splenica decorre verso sinistra sul bordo superiore della porzione distale del corpo e della coda del pancreas.
L’arteria mesenterica superiore origina dalla parete anteriore dell’aorta dalla porzione subito sottostante l’origine del tronco celiaco, a livello di L1, dietro il collo del pancreas. Una volta originata scende verso il basso di fronte al processo uncinato e alla 3° porzione duodenale, per entrare all’interno del mesentere del piccolo intestino.
L’arteria gastroduodenale, un ramo dell’arteria epatica comune, decorre verso il basso dietro alla prima porzione del duodeno di fronte al collo del pancreas e si divide a formare l’arteria gastroepiploica destra e l’arteria pancreaticoduodenale superiore, che si biforca ulteriormente a formare le branche anteriori e posteriori.
L’arteria pancreaticoduodenale inferiore origina dall’arteria mesenterica superiore, e anche questa si biforca nelle branche anteriori e posteriori.
Le branche anteriori e posteriori dell’arteria pancreaticoduodenale superiore e quella inferiore si uniscono a formare le arcate pancreaticoduodenali anteriori e posteriori fornendo alcuni piccoli rami arteriosi alla testa del pancreas, al processo uncinato, così come anche alla 1°, 2° e 3° porzione del duodeno (vasa recta duodeni).
Numerosi rami pancreatici, compresa la grande arteria pancreatica o arteria magna pancreatica, originando dall’arteria splenica, irrorano il corpo e la coda del pancreas. Branche piccole multiple pancreatiche originanti dall’arteria pancreatica dorsale, di origine dall’arteria splenica, e dall’arteria pancreatica inferiore, originante dall’arteria mesenterica superiore irrorano il corpo e la coda del pancreas.
La vascolarizzazione arteriosa pancreatica forma un’importante arcata anastomotica tra l’asse celiaco e l’arteria mesenterica superiore.
Le vene accompagnano l’arteria pancreaticoduodenale superiore e quella inferiore. Le vene pancreaticoduodenali superiori drenano nella vena porta, mentre le vene pancreaticoduodenali inferiori drenano nella vena mesenterica superiore. Le poche piccole fragili vene originanti dal processo uncinato drenano direttamente nella vena mesenterica superiore. Alcune vene della testa drenano nel tronco gastrocolico. Le numerose vene piccole e fragili del corpo e coda drenano direttamente nella vena splenica.
La vena mesenterica superiore decorre a destra rispetto all’arteria mesenterica superiore, di fronte al processo uncinato e alla 3° porzione del duodeno. La vena splenica nasce dall’ilo splenico dietro la coda del pancreas e decorre da sinistra a destra sulla superficie posteriore del corpo pancreatico. La vena porta si forma dalla confluenza tra la vena splenica e la vena mesenterica superiore dietro al collo pancreatico.
La vena mesenterica inferiore confluisce nella vena splenica o nella giunzione tra la vena mesenterica superiore e la vena splenica oppure anche solo nella vena mesenterica superiore.
La vena porta riceverà le vene pancreaticoduodenali superiori, la gastroepiploica destra, la gastrica sinistra e la gastrica destra; dopo decorrerà superiormente dietro la prima porzione del duodeno all’interno del ligamento epatoduodenale posteriormente al dotto biliare comune sulla destra e all’arteria epatica propria sulla sinistra.
Drenaggio linfatico
I linfonodi regionali sono quelli peripancreatici, che includono anche i linfatici lungo l’arteria epatica, l’asse celiaco e la regione pilorica e splenica. La testa del pancreas drena nei linfonodi pancreatico-duodenali e nei linfonodi del legamento epatoduodenale, come nei linfonodi prepilorici e postpilorici. Il corpo e la coda del pancreas drenano nei linfonodi mesocolici, siti intorno all’arteria colica media, e nei linfonodi lungo l’arteria epatica e splenica.
Il drenaggio finale avviene nei linfonodi celiaci, mesenterici superiori, paraortici e aorto-cavali. Vi è una ricca rete linfatica intorno al pancreas, e per avere un’accurata stadiazione della neoplasia è necessario che tutti i linfonodi rimossi vengano analizzati. Per avere un’ottima analisi istologica del materiale pervenuto in seguito alla pancreatoduodenectomia, il campione deve contenere almeno 10 linfonodi.
Innervazione
Il pancreas è innervato dal sistema nervoso autonomo simpatico e parasimpatico.
Le fibre simpatiche pregangliari originano a livello di T5-T10, penetrano nei gangli della catena del simpatico e da qui discendono attraverso il nervo grande splancnico toracico nel plesso celiaco e nel plesso pancreaticoduodenale dove sinaptano nei gangli nervosi. Le fibre nervose postgangliari di questi 2 plessi seguono il decorso dei vasi arteriosi che irrorano il pancreas per innervarlo penetrando sin tra gli acini. Le fibre parasimpatiche derivano dal nervo vago posteriore e dai nervi parasimpatici del plesso celiaco. L’innervazione pancreatica è data principalmente dal Plesso pancreatico Capitale, che è costituito da due fasci originanti il primo dal ganglio celiaco destro, il secondo dal Plesso Mesenterico Superiore, che è costituito da due fasci che ricevono fibre da entrambi i gangli celiaci. L’invasione neuronale extrapancreatica è un fattore prognostico determinante per la recidiva locale. L’asportazione del tessuto connettivo
denso retropancreatico è necessaria nei casi in cui sia proponibile l’intento radicale. Tale asportazione provoca una grave diarrea dovuta all’escissione dei plessi simpatici diretti al piccolo intestino. In alcuni casi indicati esistano i presupposti anatomici e chirurgici per la sola conservazione del PMS che riceve fibre da entrambi i gangli celiaci. Tale preservazione permetterebbe, secondo i nostri studi, di mantenere una sufficiente innervazione inte
1.3 Note storiche
La prima resezione della vena mesenterica superiore in corso di resezione pancreatica fu eseguita da Moore nel 1951; nei successivi 20 anni sono state descritte tecniche di ricostruzione vascolare alternative, con la resezione venosa non seguita da ricostruzione, la resezione associata a shunt mesenterico-cavale o a ricostruzione con graft vascolari autologhi o eterologhi. Negli anni ’70 Joseph Fortner fece il primo tentativo di identificare il razionale oncologico e la tecnica chirurgica di questo tipo di interventi (6). Sviluppò una tecnica nota come “pancreasectomia regionale”, che si proponeva di resecare i grossi vasi peripancreatici in blocco con un abbondante margine di tessuti lassi retroperitoneali per aumentare il tasso di resecabilità e ottenere una maggiore radicalità locale. La procedura prevedeva la pancreasectomia totale associata alla resezione di un segmento di vena porta, dei vasi colici medi con un tratto di mesocolon trasverso, dei linfonodi regionali ed in più comprendeva la gastrectomia subtotale, la splenectomia e la scheletrizzazione di vena porta, arteria epatica, tripode e arteria mesenterica superiore (intervento di Fortner Tipo I); il tipo II invece aggiungeva alle procedure previste per il tipo I la resezione dell’asse celiaco, dell’arteria epatica e/o dell’arteria mesenterica superiore. I risultati che egli ottenne a breve e a lungo termine non furono però incoraggianti. Più recentemente, tuttavia, l’esperienza maturata nell’ambito della chirurgia pancreatica e delle tecniche chirurgiche in generale ha dimostrato che questi interventi, se eseguiti in centri specializzati, non si associano ad un aumento di mortalità e morbilità post-operatorie rispetto alla chirurgia pancreatica tradizionale.
1.4 Terapia neoadiuvante
Generalmente in casi di neoplasia localmente avanzata, o infiltrante i vasi arteriosi peripancreatici, deve essere valutato l’impiego di una terapia neoadiuvante per ottenere un controllo locale della
neoplasia. Questo tratta mento può essere eseguito secondo protocolli diversi, e non è una terapia ancora standardizzata.
Le prime forme di terapia neoadiuvante per il carcinoma pancreatico risalgono agli anni ’80, quando veniva impiegata la radioterapia. [28]
Ad inizio anni ’90 un piccolo studio è stato condotto in cui 28 pazienti con adenocarcinoma duttale sono stati sottoposti a chemio-radioterapia preoperatoria con 5-FU radiosensibilizzante. Dopo la ristadiazione, 17 pazienti su 28 potevano essere sottoposti a resezione con poche complicanze,
confermando la fattibilità e la sicurezza della terapia neoadiuvante seguita dalla resezione. [29]
Altri studi sono stati eseguiti, negli anni successivi mostrando la netta superiorità della chemio-radioterapia preoperatoria rispetto a quella postoperatoria, la possibilità di down-staging, la selezione dei pazienti per la chirurgia, l’estensione della resezione ad una fetta più ampia di pazienti, la riduzione delle recidive, l’aumento della resecabilità con margini R0, senza essere tuttavia correlata a complicanze postoperatorie maggiori e un periodo maggiore di ricovero. [30-34]
Insieme questi studi suggeriscono che esiste un piccolo gruppo di pazienti dove la terapia neoadiuvante sembra determinare una riduzione dimensionale della neoplasia pancreatica. Tuttavia la mancanza di specificità della stadiazione radiologica dopo la chemio-radioterapia neoadiuvante indica che il i dati radiologici potrebbe non riflettere accuratamente i benefici della terapia neoadiuvante, in quanto si tratta di una neoplasia che tende a stimolare la produzione di tessuto fibroso, che può simulare all’imaging il tessuto neoplastico.[35]
Nel 2010 Gillen et al hanno pubblicato una review con associata metanalisi sulle percentuali di risposta alla terapia neoadiuvante e sul numero delle resezioni nell’adenocarcinoma pancreatico, basata su un totale di 111 studi. Gli autori individuavano 3 categorie di pazienti in base alla presentazione alla diagnosi: malattia resecabile, malattia localmente avanzata/non resecabile, malattia metastatica. Da questo studio si evince che per quanto riguarda le neoplasie con patologia inizialmente resecabile, la sopravvivenza e la resezione dopo la terapia neoadiuvante è simile a quella delle neoplasie primariamente resecate e trattate con terapia adiuvante post-chirurgia. Per quanto riguarda invece le neoplasie localmente avanzate, di queste circa 1/3 potranno essere resecate in seguito alla somministrazione della terapia
pazienti con neoplasie localmente avanzate non resecabili devono essere inclusi in protocolli neoadiuvanti e successivamente rivalutati per la resezione. [36]
Nonostante l’esiguità di dati a supporto ad una terapia standard per la neoplasia pancreatica borderline resecabile, la terapia neoadiuvante è correntemente l’approccio di prima scelta. I vantaggi teorici a supporto di una terapia neoadiuvante sono:
- Il trattamento precoce delle micrometastasi
- Miglioramento della selezione dei pazienti per l’intervento chirurgico
- La maggior efficacia della chemioterapia prima della chirurgia a causa del miglior delivery del farmaco
- Il potenziale downstaging della lesione, con un più probabile ottenimento di una resezione R0 - Assicura una terapia multimodale ai pazienti sottoposti a resezione [37]
L’ultimo punto è molto importante, in quanto circa il 25% dei pazienti sottoposti a resezione non è in grado di ricevere una chemioterapia adiuvante a causa delle complicanze postoperatorie, del tempo di ricovero prolungato o della riduzione del performance status (deconditioning).[30]
I pazienti con patologia borderline resecabile spesso richiedono resezioni più complesse, ed è perciò ragionevole pensare che ci possano essere dei ritardi anche importanti nell’inizio della terapia adiuvante. La terapia neoadiuvante seleziona i pazienti che trarranno maggior beneficio dalla resezione identificando quelli con un adeguato performance status per poter completare la chemioterapia
preoperatoria, inoltre seleziona le neoplasie con una biologia più favorevole. [38]
Teoricamente la terapia preoperatoria può anche sfruttare l’aumentata ossigenazione della neoplasia che migliora la distribuzione della chemioterapia ai tessuti tumorali, a differenza dallo stato postoperatorio. Questo può risultare in una maggiore efficacia della radioterapia.[39]
1.5 Definizione radiologica delle neoplasie borderline resecabili
In generale le neoplasie pancreatiche borderline resecabile non sono né chiaramente resecabili né non resecabili, ma anzi presuppongono un maggior rischio di resezione con margini positivi. Molti gruppi hanno proposto delle definizioni, tuttavia non c’è ancora una definizione universalmente accettata di una neoplasia pancreatica borderline resecabili.
Le prime definizioni sono state pubblicate dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e dal MD Anderson Cancer Centre. [40] Nel 2009 è stata creata una terza definizione grazie al consenso tra l’AHPBA/SSAT/SSO, questa è stata dopo adottata anche dal NCCN[41]. Questa differisce dalla definizione proposta dal gruppo MD Anderson, che è molto simile alla definizione
AHPBA/SSAT/SSO/NCCN eccetto per il fatto che esclude le neoplasie in contatto (<180° di interfaccia tumore-vaso) o determinano un encasement (≥ 180°) della VMS/VP, che non vengono considerate resecabili. (Tabella 1)
In uno studio Giapponese retrospettivo su 142 pazienti con evidenza radiologica di
coinvolgimento arterioso o venoso da parte della neoplasia, ma classificabili come borderline resecabili, dopo la resezione senza una terapia neoadiuvante preoperatoria, sono state eseguite resezioni R0 nel 70,3% dei pazienti con coinvolgimento della vena porta, 47,6% dei pazienti con coinvolgimento
dell’arteria epatica comune e 36,7% dei pazienti con coinvolgimento dell’arteria mesenterica superiore. La sopravvivenza mediana dei pazienti che non avevano un coinvolgimento né della vena né dell’arteria da parte della neoplasia (24,4 mesi) era significativamente superiore rispetto a quella dei pazienti con neoplasia che coinvolgeva la vena mesenterica superiore/vena porta (14,9 mesi) o l’arteria mesenterica superiore (12,8 mesi). La sopravvivenza inoltre appariva correlata anche al coinvolgimento radiologico dell’asse venoso. Le neoplasie che prendevano contatto con la vena monolateralmente erano associate ad una sopravvivenza più favorevole rispetto alle neoplasie che prendevano contatto bilateralmente con la vena o ne determinavano l’occlusione. [42]
Su questa base i ricercatori dell’Alliance for Clinical Trials in Oncology, il Eastern Cooperative Oncology Group, il Southwest Oncology Group e il Radiation Therapy Oncology Group hanno costruito un sistema classificativo usato nel reclutamento nel Intergroup Trial (Alliance Trial A021101), uno studio prospettico, multicentrico sulla terapia multimodale nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico
Più recentemente, Tran Cao et al[43] hanno adottato una Sistema Classificativo radiografico semplificato per raggruppare l’interfaccia circonferenziale tumore-vena:
- Assenza di interfaccia
- ≤180° della circonferenza del vaso
- >180° della circonferenza del vaso o occlusione
In seguito è stato visto che questo sistema era predittivo del bisogno di resezione venosa, dell’invasione venosa istologica e della sopravvivenza.
1.6 Criteri non radiologici per la definizione dei tumori borderline resecabili
Il gruppo MD Anderson ha inoltre descritto altri 2 gruppi di pazienti, definiti borderline resecabili B e C, basandosi su criteri più clinici che anatomici: i pazienti con imaging suggestivo, ma non diagnostico di metastasi e i pazienti con un performance status ai limiti dell’accettabilità.[13] I gruppi B e C di Katz sono stati stabiliti per riconoscere dei sottogruppi clinici in aggiunta ai ben definiti sottogruppi anatomici (gruppo A di Katz), nei quali lo staging e il trattamento della neoplasia pancreatica non sono chiari.
Pochi autori tuttavia usano i gruppi di Katz per definire le popolazioni di studio. Lo staging e il trattamento nella patologia borderline resecabile clinicamente definita (gruppi B e C) meritano attenzioni, tuttavia oggi gli sforzi maggiori sono diretti verso la definizione anatomica maggiormente accettata.
1.7 Adenocarcinoma duttale del pancreas.
L’adenocarcinoma duttale del pancreas (ACDP) rappresenta la 4° causa di morte per neoplasia ed è associata ad una prognosi estremamente sfavorevole, con una sopravvivenza media di 5-8 mesi e una sopravvivenza a 5 anni del 5% [1]. Sfortunatamente anche tra coloro che vengono sottoposti a resezione, la sopravvivenza mediana è di 15-23 mesi, con una prognosi a 5 anni del 20% [2-4].
Mentre la resezione chirurgica radicale rimane l’unica opzione curativa, più dell’80% dei pazienti presenta alla diagnosi una patologia non resecabile, di questi il 50-60% si presenta con malattia già metastatica alla diagnosi, in cui la chemioterapia palliativa rimane l’unica opzione [5, 6]. In circa il 30-40% dei pazienti la malattia è considerata localmente avanzata al momento della diagnosi. Negli ultimi anni sta emergendo l’idea che questo sottogruppo di pazienti, precedentemente considerati non candidabili alla resezione chirurgica a causa del rapporto stretto tra la neoplasia
pancreatica primitiva e i vasi circostanti, potrebbe beneficiare della chirurgia, soprattutto se preceduta da una terapia neoadiuvante.
Questo stadio della malattia prende il nome di ‘borderline resecabile’ ed ha suscitato un interesse crescente, ed è oggi il fulcro di vari trial clinici multicentrici.
La resezione chirurgica è indispensabile per la cura e il raggiungimento di una sopravvivenza a lungo termine, perché la chirurgia è al momento l’unica terapia definitiva in grado di aumentare la mediana di sopravvivenza dai 5-10 mesi della chemio-radioterapia a 23 mesi, se viene fatta una resezione con margini negativi [7].
1.8 Evoluzione del concetto di resecabilità nella chirurgia resettiva del pancreas.
Nel corso degli anni, nei pazienti sottoposti a resezione per adenocarcinoma duttale del pancreas, è stato visto che la prognosi dipendeva strettamente dai margini di resezione, con risultati nettamente migliori nei pazienti sottoposti a rimozione completa della neoplasia primitiva con margini istologicamente negativi (R0). La sopravvivenza dei pazienti sottoposti a rimozione completa della neoplasia primitiva con margini di resezione istologicamente positivi (R1) invece si è dimostrata nettamente minore in più studi [2, 15-17].
Infine i pazienti che vengono sottoposti a chirurgia con residuo macroscopico di neoplasia (R2), hanno una prognosi simile ai pazienti non trattati chirurgicamente [17-20].
Storicamente la resecabilità della neoplasia pancreatica era definita dall’assenza delle metastasi a distanza, dell’estensione locale della neoplasia all’asse celiaco e all’arteria epatica, e dall’assenza di coinvolgimento dei vasi mesenterici superiori.
Tuttavia alcuni studi degli anni ‘90 hanno suggerito che la resezione venosa R0 era associata a una sopravvivenza equivalente alla pancreatoduodenectomia standard.
Questo ha portato ad un aumento delle resezioni vascolari nelle resezioni curative negli anni seguenti.
Nel 1994, Allema et al [21] hanno pubblicato uno studio su 20 resezioni della vena mesenterica superiore/vena porta, mostrando l’assenza di differenze significative nella sopravvivenza rispetto alla pancreatoduodenectomia standard, e confermando sia la fattibilità della procedura che la capacità di ottenere dei margini di resezione R0.
In uno studio simile, Fuhrman et al [22] ha confermato questi risultati, concludendo che la resezione vascolare è un mezzo sicuro ed efficace attraverso il quale è possibile ottenere una resezione completa in caso di aderenza della neoplasia alla vena mesenterica superiore o alla confluenza mesenterico-portale.
Nel 2004, un gruppo del MD Anderson Cancer Centre ha rivisto tutti i pazienti sottoposti a pancreatoduodenectomia tra il 1990 e il 2002. Su 291 pazienti sottoposti a PD per adenocarcinoma duttale pancreatico, 181 hanno avuto una procedura standard e 110 hanno avuto una PD con resezione vascolare. La sopravvivenza media è stata di 26,5 mesi per il gruppo della PD standard e 23,4 mesi per il gruppo che ha richiesto anche una resezione vascolare [23].
Chiaramente l’estensione del coinvolgimento venoso è in diretto rapporto con l’operabilità e con lo status finale dei margini di resezione. Più la neoplasia si estende a sinistra della vena mesenterica superiore e della vena porta, e più potrà andare a determinare l’invasione dell’arteria mesenterica superiore.
Nel 2009, Boggi et al hanno confermato questi risultati, concludendo che in pazienti accuratamente selezionati la pancreatoduodenectomia con resezione vascolare venosa era sicura quanto la PD standard, ma associata ad una sopravvivenza migliore rispetto alla palliazione [24, 25].
Lu et al [26] hanno notato che un coinvolgimento vascolare maggiore della metà della circonferenza del vaso era altamente specifica per una neoplasia non resecabile. La
classificazione di Ishikawa, creata da Ishikawa et al nel 1992, è basata sulle metodiche di imaging che mostrano il rapporto tra la neoplasia e l’asse venoso che può essere:
1. Normale
2. Leggero spostamento del vaso venoso senza restringimento 3. Restringimento unilaterale
4. Restringimento bilaterale
5. Restringimento bilaterale e presenza di circoli venosi collaterali
Quindi una serie di osservazioni cliniche ha portato al concetto di patologia borderline resecabile. Queste sono state ben riassunte da Katz et al [27]:
- La completa resezione della neoplasia primitiva e dei linfonodi regionali è necessaria per una sopravvivenza a lungo termine
- L’incidenza di una resezione R0 si riduce con l’aumentare del coinvolgimento della vena mesenterica superiore/vena porta e arteria mesenterica superiore.
- La resezione della vena mesenterica superiore/ vena porta e dell’arteria epatica ma non dell’arteria mesenterica superiore è associata a una morbilità accettabile
- La vera regressione della neoplasia localmente avanzata (downstaging) in seguito alla somministrazione della terapia neoadiuvante è rara
- La chemioterapia e la chemio-radioterapia neoadiuvanti possono essere utilizzati per selezionare i pazienti con biologia favorevole della neoplasia, che potrebbero beneficiare di una chirurgia aggressiva
1.9 Definizione attuale dei criteri di resecabilità nei tumori del pancreas
Nel 2017 sono state pubblicate le nuove linee guida americane (NCCN, Clinical Practice Guidelines in Oncology) per il tumore duttale del pancreas dove vengono riaffrontati i criteri per definire la resecabilità upfront.
Rimane mandatorio che i pazienti con tumori borderline resectable vengano trattati solo in centri ad alto volume e previa valutazione multidisciplinare.
I criteri di resecabilità sono i seguenti:
- Tumore del pancreas resecabile: nessun contatto arterioso e nessun contatto venoso o con contatto ≤ 180° senza irregolarità del profilo venoso.
- Tumore del pancreas borderline resectable:
Tumore della testa / processo uncinato: tumore in contatto con l’arteria epatica comune (AEC) che permetta la sicura e completa asportazione.
- Tumore con contatto ≤ 180° con l’arteria mesenterica superiore (AMS). - Tumore solido in contatto con una variante anatomica arteriosa.
- Tumore del corpo/coda con contatto ≤ 180 con il tronco celiaco (TC)
- Tumore del corpo/coda con contatto ≥ 180° con il TC senza infiltrazione dell’aorta o che permetta la resezione del tripode con preservazione dell’arteria gastroduodenale.
- Tumore con contatto ≥ 180° della vena porta (VP) o della vena mesenterica superiore (VMS) anche con trombosi
- Tumore con contatto con la vena cava inferiore.
1.10 La resezione arteriosa
Ci sono numerosi studi sulla sicurezza e l’efficacia della resezione vascolare venosa nei pazienti con neoplasia pancreatica, oggi il coinvolgimento venoso non è più indice di non resecabilità [25] [47].
In quanto la resezione venosa può essere ottenuta in sicurezza, la non resecabilità è determinata dal coinvolgimento arterioso. A causa della vicinanza anatomica, le neoplasie pancreatiche site nella testa, coinvolgono frequentemente l’arteria mesenterica superiore e i tessuti lassi circostanti al momento della diagnosi [51, 52].
I dati riguardanti la resezione arteriosa sono tuttavia ancora pochi, e di difficile revisione, perché nel 51,7-96% dei casi questo tipo di resezione è associato ad una resezione venosa. Questo tipo di resezione viene eseguito molto più raramente a causa della maggiore morbilità e mortalità associata alla resezione arteriosa, quindi gli studi presenti in letteratura sono stati eseguiti su un numero basso di pazienti, inferiore a 30. Alcuni studi tuttavia, nel corso degli anni, hanno suggerito una morbilità e mortalità simili nella PD con resezione arteriosa rispetto alla PD standard [46, 53, 54] Yekebas et al [46] riferiscono un tasso di sopravvivenza a 2 e 5 anni rispettivamente del 35% e 15%.
Tuttavia la maggior parte degli studi esistenti indica che la resezione arteriosa aumenta in modo significativo la morbilità e la mortalità perioperatoria, perciò raccomandano l’esecuzione di questa chirurgia solo in centri ad alto volume e ad elevata esperienza, e la resezione è consigliata solo se si prevede l’esecuzione di una resezione radicale R0, con l’escissione di almeno 14-15 linfonodi regionale [55, 56].
La PD con resezione arteriosa può essere giustificata soprattutto in pazienti altamente selezionati a causa di un potenziale beneficio nella sopravvivenza, maggiore
rispetto ai pazienti non sottoposti ad una resezione ma trattati con terapia palliativa. Questi pazienti dovrebbero essere trattati nei limiti dei trial clinici per analizzare gli esiti della resezione vascolare arteriosa nell’era della chirurgia pancreatica moderna e della terapia multimodale [57].
La prima descrizione della resezione dell’arteria mesenterica superiore descritta in letteratura risale al 1975, ed è stata descritta da Dardik [58] et al. Questa è stata eseguita in un paziente di 62 anni affetto da neoplasia neuroendocrina pancreatica. Oltre alla resezione dell’arteria mesenterica superiore era stata eseguita anche la resezione della vena mesenterica superiore, poi ricostruite, la prima mediante l’interposizione aorto-mesenterica di un graft in Dacron, e la seconda mediante l’anastomosi diretta alla vena porta confezionata in prossimità dell’ilo epatico. Questa procedura non ha determinato una sopravvivenza a lungo termine del paziente, tuttavia ha dimostrato la fattibilità tecnica della procedura di resezione regionale ampia in neoplasie che comprimono gli assi vascolari mesenterici nella regione del collo e del processo uncinato.
Due anni dopo, Fortner [59] et al ha presentato la prima casistica di 18 pancreasectomie con associata resezione regionale. Vengono descritte 18 resezioni della vena porta nel suo tratto intrapancreatico, e 5 di questi pazienti sono stati sottoposti anche ad una resezione arteriosa. L’autore riferisce una mortalità a 30 giorni dalla chirurgia del 16,6%, e la sopravvivenza ad 1 anno del 62%, con una qualità di vita piuttosto buona.
Negli anni, si sono susseguiti numerosi studi, che hanno confermato o smentito i risultati precedenti. Grazie al progressivo miglioramento delle tecniche chirurgiche, all’introduzione dell’approccio ‘artery first’, all’introduzione dell’utilizzo della chemioterapia neoadiuvante nei centri altamente specializzati, si è visto negli anni un progressivo miglioramento nell’outcome di questi pazienti, con un progressivo
miglioramento della sopravvivenza a lungo termine, grazie anche al maggior numero di resezioni radicali eseguite, con margini indenni.
1.11 La sopravvivenza nell’adenocarcinoma duttale del pancreas.
Negli ultimi 50 anni la sopravvivenza dei pazienti affetti da ACDP non è sostanzialmente cambiata [1] e la chirurgia ad intento curativo seguita da chemioterapia adiuvante ad oggi rimane il trattamento standard tuttavia con una sopravvivenza a 5 anni che oscilla tra il 15-20% [48].
Sono stati valutati numerosi fattori che influenzano la storia naturale della malattia come ad esempio la dimensione del tumore, Ca 19.9 sierico, la presenza di linfonodi metastatici, una resezione R1, la LN-ratio (rapporto tra i linfonodi metastatici e quelli asportati), l’infiltrazione perineurale, l’infiltrazione del duodeno, NLR (neutrophil-to-lymphocyte ratio), l’aver eseguito chemioterapia adiuvante precocemente o tardivamente e/o in maniera completa o incompleta [33, 49-57]; nonostante questo non risulta ancora possibile prevedere l’evoluzione della malattia tra i vari pazienti [58].
1.12 Scopo dello studio.
In considerazione della dimensione campionaria della casistica pisana di resezioni vascolari lo scopo di questo è studio è valutare la presenza di fattori associati alla sopravvivenza nella nostra casistica di resezioni vascolari nella popolazione generale e stratificando per resezione arteriosa (A), arterovenosa (AV) e venosa (V).
CAPITOLO II: MATERIALI E METODI
2.1 Casistica.
Nello studio sono stati arruolati 124 pazienti affetti da carcinoma duttale del pancreas localmente avanzato.
2.2 Selezione dei pazienti.
In generale sono stati selezionati pazienti con buona performance status e rischio anestesiologico accettabile.
I casi di tumore borderline resectable sono stati discussi in maniera multidisplinare prima di eventuale chirurgia upfront.
I casi di tumore unresectable sottoposti a terapia neoadiuvante sono stati candidati a chirurgia dopo valutazione multidisciplinare.
2.3 Tecnica chirurgica.
Nel caso di assenza di sintomatologia (ittero già palliato, disturbi transito superiore) e assenza di pregressa terapia neoadiuvante o sospetto di malattia a distanza, gli interventi sono stati iniziati mediante laparoscopia esplorativa. Duodenocefalopancreasectomia
Questo intervento è indicato nei casi di processi espansivi patologici a carico della porzione cefalica della ghiandola pancreatica. L’intervento consiste nell’asportazione della testa del pancreas e per ragioni anatomiche anche del duodeno (o di una parte di duodeno), della porzione terminale della via biliare (coledoco) e della colecisti. L’intervento prevede diverse fasi:
1. Esplorazione del pancreas e degli organi limitrofi per confermare i referti dell’imaging preoperatorio;
2. Liberazione del pancreas dalle aderenze con i tessuti circostanti. Questa fase può esser complicata dalla condizione anatomopatologica del paziente in quanto eventuali aderenze, di tipo tumorale o di tipo infiammatorio, possono essere presenti tra il pancreas e le strutture vascolari e non, che sono in rapporto con la ghiandola stessa;
3. Sezione della via biliare, del duodeno, della prima ansa digiunale e del pancreas a livello dell’istmo pancreatico;
4. Asportazione del pezzo operatorio e linfadenectomia al fine di ottenere la radicalità oncologica;
5. Ricostruzione della continuità digestiva e confezionamento di anastomosi pancreatica e biliare al tratto digerente. La sutura tra pancreas e tratto digerente risulta la più delicata dal punto di vista prettamente tecnico a causa dell’anatomia intrinseca dell’organo. Durante il tempo demolitivo, in ragione di fattori oncologici dettati dalla sede della
patologia primitiva e/o di fattori vascolari dettati dall’anatomia dei peduncoli vascolari artero-venosi gastrici, è necessario valutare l’opportunità di preservare lo sfintere pilorico: ne deriva che la resezione dell’antro gastrico e la conseguente abolizione del piloro configurano la DCP secondo la tecnica di Whipple, mentre la preservazione dello sfintere pilorico e la sezione del duodeno a circa 2 cm dallo stesso configurano la DCP secondo Traverso-Longmire. La scelta del tipo di
ricostruzione da eseguire deve considerare sia la particolare anatomia del singolo paziente sia l’intento di ripristinare una condizione funzionale parafisiologica del nuovo distretto gastro-pancreatico-bilio-digiunale.
Il tratto di tenue rappresentato dal digiuno posto immediatamente a valle del Treitz è il segmento in genere prescelto per la ricostruzione della continuità anatomica. La sutura tra il pancreas ed il digiuno viene condizionata da fattori quali la consistenza alla palpazione del parenchima pancreatico, il suo grado di fibrosi e/o lipomatosi, l’anatomia del sistema duttale a livello dell’istmo e del corpo della ghiandola pancreatica.
Due sono le tecniche di confezionamento dell’anastomosi pancreaticodigiunale impiegate: 1. la prima, definita come Wirsung-digiunoanastomosi, prevede il
congiungimento della parete del dotto di Wirsung alla parete sottomucosa-mucosa del digiuno e la sintesi della capsula pancreatica allo strato siero-muscolare dell’ansa digiunale anastomotica.
2. La seconda, definita come tecnica dell’invaginazione, prevede un’ampia invaginazione del moncone pancreatico all’interno dell’ansa digiunale con ampio contatto quindi tra capsula pancreatica e strato siero-muscolare del tenue.ù
L’anastomosi pancreaticodigiunale è soggetta allo sviluppo di un particolare tipo di complicanza ovvero la fistola pancreatica ad origine anastomotica.
La ricostruzione gastro-enterica, qualora si contempli un intervento secondo Whipple, o quella duodeno-enterica, qualora si contempli un intervento secondo Traverso Longmire, è oggetto di acceso dibattito in ragione dell’intento di ottenere una ricostruzione chirurgica quanto più funzionalmente simile alla fisiologica situazione del blocco
gastroduodeno-pancreatico.
Nel tempo ricostruttivo di una DCP sia essa secondo Whipple che secondo Traverso-Longmire, è consuetudine utilizzare la metodica di Child per ripristinare la continuità digestiva. Tale metodica prevede che, dopo la mobilizzazione dell’angolo
duodeno-digiunale di Treitz, sia effettuata la resezione della prima ansa duodeno-digiunale che viene affondata e sulla quale viene anastomizzata la ghiandola pancreatica, in successione il dotto epatico comune e lo stomaco. Questo circuito è semplice ed assicura il drenaggio rapido delle secrezioni biliari e pancreatiche.
La principale variante è rappresentata dalla conservazione del piloro. Inizialmente descritta da Traverso e Longmire nel 1978 ed esclusivamente eseguita quando l’indicazione della DCP era stata posta per patologia benigna, le sue indicazioni sono state ampliate anche in caso di patologia neoplastica, a condizione, ovviamente, che essa non infici la radicalità dell’exeresi.[74] La conservazione del piloro e pertanto quella dei nervi di Letarjet, sembra in effetti essere un elemento essenziale nel mantenimento della funzione di svuotamento dello stomaco, nel contrasto al reflusso digiuno-gastrico e nella prevenzione della dumping syndrome; tutti assieme, questi elementi rappresentano un metodo efficacie per combattere la denutrizione che può sopravvenire a carico di questi pazienti. Classicamente la sezione
duodenale viene eseguita 3-4-cm a valle del
piloro e precede la sezione dell’arteria
gastroduodenale.
Quando il piloro non viene conservato sono stati proposti altri due montaggi atti ad evitare i reflussi biliari e pancreatici nel moncone gastrico: un’anastomosi latero-laterale digiuno-digiunale al piede dell’ansa montata allo stomaco (anastomosi alla Braun) ed un’anastomosi gastro-digiunale su ansa ad “Y”. Queste due modalità favoriscono lo svuotamento dello stomaco e debbono essere associate ad una vagotomia per evitare il rischio di ulcera anastomotica.
Pancreasectomia totale
Questo intervento è indicato nei casi di coinvolgimento generalizzato della ghiandola, quando il tumore è multifocale e non è possibile conservare una parte della ghiandola o quando, all’esame istologico estemporaneo intraoperatorio la trancia di sezione pancratica risulta coinvolta dal tumore (come nei casi di IPMN main duct) e anche
rifilandola non si riescono ad ottenere margini oncologicamente puliti.
L’intervento consiste nell’asportazione di tutto il pancreas. Per ragioni anatomiche, la testa del pancreas viene asportata in blocco con il duodeno, la porzione terminale della via biliare (coledoco) e la colecisti. L’ intervento comporta le seguenti fasi:
1. Esplorazione del pancreas e degli organi circostanti, per verificare i reperti degli esami diagnostici preoperatori;
2. Liberazione del pancreas dalle aderenze coi tessuti circostanti. Questa fase può essere molto delicata per le aderenze, di tipo tumorale o di tipo infiammatorio, che possono essere
presenti tra il pancreas e le vene e le arterie che decorrono a stretto contatto con la ghiandola;
3. Sezione della via biliare, del duodeno, della prima ansa digiunale
4. Asportazione del pezzo operatorio, costituito da pancreas- duodeno- via biliare terminale; 5. Ricostruzione degli organi sezionati mediante un’anastomosi epatodigiunale e una
Se alla stadiazione intraoperatoria viene accertata la necessità di una resezione vascolare, si
procederà ad acquisire il controllo vascolare a monte e a valle del tratto interessato. Al termine della fase di preparazione, senza essersi addentrati in piani intra- o iuxtatumorali, il pezzo operatorio resterà connesso al paziente solo tramite l’asse vascolare da resecare. Così facendo la maggior parte della dissezione linfatica avverrà in direzione centripeta rispetto al tumore, e la maggior parte dei linfonodi e del tessuto linfo-adiposo, sarà rimosso in blocco con la neoplasia. Per ottemperare a questi principi, anche quando il contatto fra tumore e vaso è limitato, è preferibile resecare completamente il segmento vascolare interessato.
Resezione dell'arteria mesenterica superiore
Il coinvolgimento isolato dell’arteria mesenterica superiore è molto raro, dato che si può realizzare quando una neoplasia originata dalla porzione più distale del processo uncinato interessa
direttamente l’arteria mesenterica superiore risparmiando la vena.
Molto importante in questo tipo di resezione è la riduzione dei tempi d’ischemia di fegato e intestino. L’esecuzione di una splenopancreasectomia totale e di una gastrectomia totale facilitano notevolmente la realizzazione di questo programma e consentono la massima radicalità loco-regionale.
1. Partendo da destra, si esegue la kocherizzazione completa del blocco duodeno-pancreatico e si mobilizzano completamente il colon destro e il piccolo intestino.
2. Si esegue linfoadenectomia precavale e pre-aortica e, procedendo in direzione cefalica, si arriva ad isolare a livello del piano aortico l’origine dell’arteria mesenterica superiore. I vasi mesenterici superiori vengono quindi identificati nella radice del mesentere e circondati anch’essi.
3. Quindi, si mobilizza il blocco splenopancreatico da sinistra fino al piano aortico tornando ad identificare, anche da questo lato, l’origine dell’arteria mesenterica superiore.
4. Dopo aver sezionato la prima ansa digiunale si seziona la radice mesenterica fino a che il piccolo intestino rimane connesso esclusivamente al tronco dei vasi mesenterici superiori. Nel caso in cui si debba sezionare lo stomaco, questo viene sezionato al cardias e, scorrendo lungo i pilastri del diaframma, si arriva fino all’origine del tripode celiaco.
5. Si procede quindi con la sezione dei vasi pancreatico-duodenali e dei vasi pancreatici minori. Infine si clampa l’arteria mesenterica superiore e si rimuove il pezzo operatorio. Mentre l’arteria mesenterica superiore viene ricostruita, l’intestino è ischemico; il fegato lo è solo parzialmente grazie alla vascolarizzazione dell’arteria epatica.
La manovra di Kocher consente di poter obiettivare il contatto tumore-asse venoso. La manovra di Kocher estesa[75] permette di mobilizzare l’intero blocco cefalo pancreatico rispetto alla fascia cavo-aortica, esponendo l’origine della arteria mesenterica superiore (SMA) e,
eventualmente, del tripode celiaco (CT). Tale manovra riveste due importanti significati: • il primo è rappresentato dal controllo vascolare del piccolo e grosso intestino
mediante esposizione della SMA in previsione di un eventuale clampaggio; • il secondo è invece di ordine oncologico, perché permette di esporre il margine
posteriore del blocco duodenocefalopancreatico[76, 77] in particolare modo a livello del letto della SMA, area di connessione embriologica del mesopancreas
rappresentata dai plessi nervosi, target di diffusione della malattia duttale e • frequentemente sede di margini di resezione positivi. [78]
Resezioni di segmenti vascolari multipli
Quando sono coinvolti più segmenti vascolari è opportuno adottare una strategia che riduca i tempi di ischemia del fegato e dell'intestino. L'esecuzione di una splenopancreasectomia totale e di una gastrectomia totale facilitano il programma chirurgico e consentono la massima radicalità
locoregionale. Può essere associata un’emicolectomia destra per un migliore controllo della vena mesenterica superiore nel contesto della radice del mesentere.
Si esegue linfoadenectomia precavale e pre-aortica e procedendo in direzione cefalica, si arriva ad isolare a livello del piano aortico l'arteria mesenterica superiore del tripode celiaco. Identificati i vasi mesenterici superiori e, nel contesto del legamento epato-duodenale, la vena porta e l'arteria epatica propria, si mobilizza il blocco splenopancreatico da sinistra fino al piano aortico tornando ad identificare, anche da questo lato, l'origine del tripode celiaco e dell'arteria mesenterica
superiore. Dopo aver sezionato la prima ansa digiunale, si seziona la radice mesenterica fino a che il piccolo intestino rimane connesso esclusivamente al tronco dei vasi mesenterici superiori. Partendo dall'alto si seziona lo stomaco al livello del cardias e scorrendo lungo i pilastri del diaframma si arriva fino all'origine del tripode celiaco. Il blocco multiorgano, completamente mobilizzato, è connesso unicamente tramite i grossi peduncoli vascolari che sono stati tutti circondati a monte ed a valle dei tratti da resecare.
Il primo segmento ad essere resecato è l'arteria epatica ricostruita con graft vascolare autologo di vena grande safena o d'arteria iliaca interna. Quindi si clampano l'arteria mesenterica superiore e il tronco mesenterico portale (a monte ed a valle) e si rimuove il pezzo operatorio. L'arteria
mesenterica superiore viene ricostruita per prima, ma rimane clampata fino a che non è stata completata la ricostruzione dell'asse venoso.
Accesso alla retrocavità degli epiploon. Kocherizzazione duodenale completa che permette di apprezzare la neoformazione cefalopancreatica con parziale coinvolgimento della vena mesenterica superiore. Sezione duodenale. Apertura del piccolo epiploon, linfadenectomia del legamento epatoduodenale e dell'arteria epatica. Isolamento e sezione dell'arteria gastroduodenale all'origine dall'arteria epatica. Colecistectomia retrograda. Sezione e legatura della via biliare, la cui trancia viene inviata per esame istologico estemporaneo. Isolamento della vena mesenterica superiore al bordo superiore e inferiore del pancreas. Sezione del pancreas a livello istmico e individuazione del Wirsung. Invio della trancia pancreatica per esame istologico estemporaneo. Clampaggio della vena mesenterica a monte e a valle del tratto interessato dal processo neoplastico.Duodenocefalopancreasectomia in blocco con porzione di vena mesenterica superiore. Fase ricostruttiva: confezionamento di anastomosi venosa termino-terminale in doppia semicontinua di prolene. Affondamento della prima ansa digiunale e sua trasposizione retromesenterica. Confezionamento anastomosi pancreatico-digiunale terminolaterale in duplice strato in punti staccati di prolene (lo strato interno dotto-mucoso intunato con stent a tuttore opportunamene sagomato). Confezionamento a circa 15 cm a valle di anastomosi epatico-digiunale termino-laterale in PDS ed a circa 30 cm di anastomosi gastro-digiunale termino-termino-laterale in duplice strato con tecnica manuale.
2.4 Campionamento anatomopatologico.
I pezzi operatori antecedenti il 2014 sono stati campionati ed analizzati mediante metodo non standardizzato.
Dal 2014 è stato adottato il metodo standardizzato del College of American Pathologists (CAP) XXX che prevede l’analisi di sette margini di resezione (margine anteriore, margine posteriore, letto vascolare, lamina retroportale, margine pancreatico, margine digiunale e margine della via biliare) e la colorazione di quattro di questi (margine anteriore, posteriore, letto vascolare, lamina retroportale) con successivo campionamento mediante macrosezioni eseguite perpendicolarmente alla porzione discendente del duodeno Figura XXX.
Figura n.1 Macrosezione e colorazione dei margini. Al fine di evidenziare più facilmente i vasi nel pezzo operatorio talvolta vengono inseriti dei reperi al loro interno.
2.5 Classificazione delle complicanze post-operatorie.
Le complicanze postoperatorie sono state classificate secondo l’ISGPS per quanto riguarda la fistola pancreatica (POPF), il ritardo di canalizzazione alto (DGE) e l’emorragia pancreasectomia (PPH). Le complicanze post-operatorie in generale sono classificate secondo Clavien-Dindo .
2.6 Analisi statistica.
Le variabili statistiche sono state riassunte come frequenze, percentuali e tassi. Le variabili continue sono state espresso come media ± DS se distribuite in maniera normale o mediana e range interquartile (IQR) nel caso contrario. Il test di Kolmogorov-Smirnov è stato utilizzato per testare se una variabile era distribuita in maniera normale.
I fattori influenzati la sopravvivenza sono stati calcolati mediante regressione lineare univariata e stima del rischio proporzionale. I valori sono stati considerati statisticamente significativi se p<0.05.
Le analisi statistiche sono state eseguite con JMP® 9.0.1 software package for Mac, Copyright© SAS Insitute Inc., SAS campus Drive, Cary, NC, USA and SPSS Statistics for Mac, Version 20.0, IBM Corp., Armonk, NY, USA.
CAPITOLO III: RISULTATI.
3.1 Popolazione.
Sono stati considerati 124 pazienti le cui caratteristiche generali preoperatorie sono riportate nella tabella 1.
Tabella 1. Caratteristiche cliniche dei 124 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma duttale del pancreas sottoposti a resezione vascolare in corso di pancreasectomia
Caratteristiche Numero, media,
mediana %, DS, RIQ Variabili dei pazienti
Età mediana (anni) 66,6 60,3-74,8
Sesso (maschi:femmine) 66:58 53,2:46,8
Body Mass Index medio (Kg/m2) 24 3,5
ASA score I 9 7,3%
II 62 50%
III 52 41,9%
IV 1 0,8%
Pregressa chirurgia addominale 80 64,5%
Diagnosi accidentale 17 0,14 Sintomi Ittero 52 50% Dolore 63 50,8% Perdita di peso 28 22,6% Disturbi digestivi 23 18,5% Sintomi combinati 50 40,3%
Drenaggio biliare preoperatorio Endoprotesi biliare
Esami ematochimici preoperatori
11
20 16,1% 8,9%
Proteine totali (g/dL) (media) Albumina (g/dL) (media)
Neutrofili (*10^3/microL) (media) Linfociti (*10^3/microL) (media) Monociti (*10^3/microL) (media) Piastrine (*10^3/microL) (media) Neutrofili/Linfociti Ratio (medio) Piastrine/Linfociti Ratio (medio) Ca 19.9 6,9 3,9 4,5 1,7 0,6 237 3 155,3 424,6 0,7 0,5 2 0,6 0,2 75 2,6 85,2 886 Laparotomia esplorativa/Laparoscopia esplorativa 7/1 5,6%/0,8%
Bypass biliare 5 4%
Bypass digestivo 6 4,8%
Terapia neoadiuvante 32 25,8%
Chemioterapia 32 25,8%
Chemioradioterapia 0 0%
No: numero; DS: Deviazione standar; RIQ: Range interquartile; ASA: American Society of Anesthesiology
Si evidenzia come la maggior parte dei pazienti (114/124) siano ASA II-III, il sintomo principale risultava il dolore e che il 59,6% dei pazienti itterici sia stato drenato prima di effettuare l’intervento chirurgico.
Le caratteristiche operatorie sono riassunte nella tabella 2.
Tabella 2. Caratteristiche operatorie dei 124 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma duttale del pancreas sottoposti a resezione vascolare in corso di pancreasectomia
Caratteristiche Numero, media,
mediana %, DS, RIQ Descrizione procedure
Tipo di resezione pancreatica
Duodenocefalopancreasectomia 62 50%
Splenopancreasectomia distale 8 6,5%
Pancreasectomia totale 54 43,5%
Tipo di resezione vascolare Venosa 93 75%
Arteriosa 4 3,2%
Arterovenosa 27 21,8%
Vasi resecati Vena mesenterica superiore/ porta
119 96%
Vena cava inferiore 4 3,2%
Tronco celiaco/Arteria epatica 21 16,9% Arteria mesenterica superiore 14 11,3%
Numero di vasi resecati 1 vaso 96 78%
2 vasi 18 14,6%
3 o più vasi 10 7,4%
Ricostruzione vascolare
Nessuna ricostruzione 4 3,2%
Venoraffia o path venoso 7 5,6%
Anastomosi termino-terminale 76 61,3%
Interposizione di graft 20 16,1%
Combinazione di più di queste 17 13,7%
Associated visceral resection 32 25,8%
Sono state eseguite 93 resezioni venose, 27 resezioni arterovenose e 4 resezioni arteriose; per un tale di 158 segmenti vascolari. La ricostruzione è avvenuta prevalentemente in maniera diretta (61,3% dei casi).
Il decorso post-operatorio è riassunto nella tabella 3.
Tabella 3. Decorso post-operatorio dei 124 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma duttale del pancreas sottoposti a resezione vascolare in corso di pancreasectomia
Caratteristiche Numero, media,
mediana %, DS, RIQ Decorso post-operatorio
Complicanze post-operatorie (classificazione di Clavien-Dindo) 86 69,3%
Grado I 16 12,9% Grado II 39 31,5% Grado IIIa 8 6,5% Grado IIIb 6 4,8% Grado IVa 5 4% Grado IVb 1 0,8% Grado V 11 8,8%
Complicanze post-operatorie severe (Grado≥IIIb) 23 18,4%
Durata ricovero media (giorni) 22,5 14,3
Re-ammissione entro 90 giorni 9 7,3%
Le complicanze postoperatorie sevre sono occorse nel 18,4% dei pazienti con una mortalità del’8,8%.
I risultati anatomopatologici sono elencati nella tabella 4.
Tabella 4. Caratteristiche anatomo-patologiche dei 124 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma duttale del pancreas sottoposti a resezione vascolare in corso di pancreasectomia
Caratteristiche Numero, media,
mediana %, DS, RIQ Anatomia Patologica
Tipo di tumore
Adenocarcinoma duttale del pancreas 124 100%
Stadio TNM Stadio T T1 1 0,8% T2 0 0% T3 114 91,9% T4 9 7,3% Stadio N N0 24 19,4% N1 100 80,6% Stadio TNM I 0 0%
IIa
IIb 23 87 18,6% 70,2%
III 9 72,6%
IV 5 4%
Infiltrazione vascolare Non valutabile 0 0%
Negativa 42 33,9%
Positiva 82 66,1%
Fino alla avventizia 24 19,3% Fino alla tunica media 32 25,8% Fino all’intima 26 21%
Linfonodi asportati (media) 61,5 23,6
LNR media (Linfonodi metastastici/Linfonodi asportati) 0,09 0,11
Diametro tumore (medio) 3,4 1,2
Grado di differenziazione G1 0 0% G2 102 82,9% G3 21 17,1% Margini di resezione R0 98 79% R1 26 21% Invasione perineurale Assente 29 23,4% Presente 95 76,6%
Si evidenzia come l’infiltrazione vascolare sia stata confermata nel 66,1% dei casi e che nel 76,6% dei casi sia stata trovata diffusione perineurale.
3.2 Calcolo della sopravvivenza.
Dall’analisi mediante le curve di Kaplan-Meier la mediana della sopravvivenza è risultata pari a 20,7 mesi (11,3-.) nella popolazione generale, mentre nei vari sottogruppi di resezione vascolare 15,6 mesi (7-.), 19,6 mesi (10,3-69,9) e 20,7 mesi (11,3-.) rispettivamente nelle resezioni arteriose, arterovenose e venose.
Resezioni Arteriose –––––– Resezioni Artero Venose –––––– Resezioni Venose ––––––– Popolazione Generale ––––––
Nella tabella 5 è descritto il follow-up suddiviso per anni nella popolazione generale. Si evidenzia come il 53,8% dei pazienti sia vivo ad un anno.
Tabella 5. Follow-up dei 124 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma duttale del pancreas sottoposti a resezione vascolare in corso di pancreasectomia
Caratteristiche Numero %
Follow-up
Pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante 91 73,4%
Vivi/Morti 1 anno 35/30 53,8%/46,2%
Vivi/Morti 3 anni 16/63 20,2%/79,8%
3.3 Fattori influenzanti la sopravvivenza nell’intera popolazione. L’analisi univariata è riportata nella tabella 6.
Univariata Chi-squared P HR Caratteristiche Età 1,42 0,23 1,02 (0,99-1,04) BMI 1,06 0,30 0,97 (0,90-1,03) Cardiopatia 0,75 0,79 1,10 (0,54-2,24) BPCO 0,23 0,63 1,28 (0,46-3,52) Ipertensione 0,99 0,32 1,29 (0,78-2,13) Diabete 0,59 0,44 0,81 (0,47-1,39) ASA score 0,03 0,87 1,03 (0,70-1,53) CCI 0,61 0,43 1,06 (0,92-1,21) Presentazione sintomatica 1,50 0,22 0,60 (0,26-1,38) Ittero 0,41 0,52 1,17 (0,72-1,93) Dolore 2,42 0,12 0,68 (0,24-1,11) Disturbo di transito 2,42 0,12 0,64 (0,36-1,13) Perdita di peso 1,79 0,18 0,69 (0,41-1,19)
Combinazione di più sintomi 0,99 0,32 0,78 (0,48-1,28)
Terapia neoadiuvante 0,18 0,89 0,96 (0,55-1,68) Endoprotesi biliare preoperatoria 1,01 0,32 1,53 (0,66-3,56) Drenaggio biliare preoperatorio 2,19 0,14 2,34 (0,73-7,46) Laparotomia/Laparoscopia esplorativa pre-intervento 4,56 0,03 0,38 (0,15-0,96)
Bypass biliare preoperatorio 3,66 0,06 0,38 (0,14-1,06) Bypass gastrico preoperatorio 3,66 0,06 0,38 (0,14-1,06) Bypass bilio-digestivo
preoperatorio
3,66 0,06 0,38 (0,14-1,06)
Durata intervento 1,86 0,17 0,99 (0,99-1,01)
Procedura chirurgica associata 0,33 0,60 0,85 (0,49-1,48) Numero segmenti vascolari
resecati 0,18 0,67 1,08 (0,77-1,50) Resezione VMS/VP 1,15 0,28 1,73 (0,63-4,77) Resezione VCI 1,22 0,27 0,53 (0,16-1,68) Resezione TC/AEC 0,82 0,37 0,76 (0,42-1,38) Resezione AMS 0,002 0,96 0,98 (0,45-2,15) Durata degenza 0,006 0,94 1,00 (0,98-1,01) Decorso regolare 0,001 0,98 1,01 (0,61-1,67) Complicanze chirurgiche 0,31 0,58 1,16 (0,69-1,92) Complicanze mediche 0,50 0,48 0,84 (0,51-1,37) Fistola pancreatica 3,04 0,22 1,29 (0,50-3,35)
Grado fistola pancreatica 1,11 0,89 0,56 (0,08-4,10) Ritardo di svuotamento gastrico 2,29 0,81 0,72 (0,21-2,49) Emoperitoneo 8,46 0,004 0,09 (0,01-0,70) Raccolte addominali 5,47 0,07 1,42 (0,74-2,73) Posizionamento drenaggio post-operatorio 0,67 0,41 1,46 (0,59-3,66) Reintervento chirurgico 0,52 0,47 1,40 (0,56-3,50) Dimensione tumore
anatomo-patologico
2,97 0,09 1,18 (0,98-1,41)
Linfonodi asportati 1,33 0,25 1,00 (0,99-1,02) Linfonodi metastatici 22,79 0,0001 1,08 (1,04-1,12) Linfonodi metastatici/Linfonodi asportati Ratio 14,20 0,0001 20,30 (4,10-100,53) LOODS 13,94 0,0001 1,45 (1,19-1,76) Infiltrazione perineurale 3,58 0,17 0,62 (0,34-1,15) Infiltrazione vascolare 1,11 0,29 0,75 (0,44-1,37) Albumina preoperatoria 0,02 0,89 1,03 (0,64-1,66) Neutrofili/Linfociti Ratio 0,18 0,68 1,02 (0,93-1,12) Piastrine/Linfociti Ratio 0,001 0,97 1,00 (0,99-1,00) PLT/albumina ratio 0,53 0,47 1,00 (1,00-1,00) LINF/MON RATIO 0,89 0,34 0,97 (0,91-1,04) Ca19.9 0,29 0,59 1,00 (1,00-1,00) CEA 3,21 0,07 1,02 (0,99-1,04)
All’analisi multivariata è stato confermato solamente il numero di linfonodi metastatici (p=0,02; HR= 1,08(1,01-1,16)).
3.4 Fattori influenzanti la sopravvivenza nei sottogruppi divisi per tipo di resezione vascolare.
All’analisi univariata i fattori influenzanti in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza sono riportati nella tabella 7.
Tabella 7 Resezione arteriosa Resezione arterovenosa Resezione venosa
Caratteristiche p p p Età 0.25 0.82 0.14 BMI 0.59 0.83 0.23 Cardiopatia 0.91 - 0.76 BPCO 0.91 - 0.55 Ipertensione 0.05 0.79 0.59 Diabete 0.91 0.73 0.27 ASA score 0.91 0.71 0.45 CCI 0.17 0.69 0.12 Presentazione sintomatica 0.69 0.09 0.48 Ittero - 0.46 0.33 Dolore 0.69 0.13 0.37 Disturbo di transito 0.53 0.60 0.25 Perdita di peso 0.91 0.68 0.09
Combinazione di più sintomi 0.69 0.88 0.34
Terapia neoadiuvante 0.53 0.57 0.81 Endoprotesi biliare preoperatoria - 0.33 0.53 Drenaggio biliare preoperatorio - - 0.78
Laparotomia/Laparoscopia esplorativa pre-intervento
0.53 0.05 0.35
Bypass biliare preoperatorio - 0.05 0.29
Bypass gastrico preoperatorio - 0.05 0.29
Bypass bilio-digestivo preoperatorio
- 0.05 0.29
Durata intervento 0.25 0.22 0.11
Procedura chirurgica associata - 0.13 0.49
Numero segmenti vascolari resecati 0.53 0.9 1 Resezione VMS/VP - - 0.07 Resezione VCI - 0.68 0.07 Resezione TC/AEC - 0.78 - Resezione AMS - 0.89 - Resezione SMV 0.81 0.25 Ricostruzione - 0.17 0.61 Durata degenza 0.05 0.42 0.95 Decorso regolare 0.43 0.73 0.65 Complicanze chirurgiche 0.43 0.57 0.34 Complicanze mediche 0.43 0.80 0.66 Fistola pancreatica 0.05 - 0.62
Grado fistola pancreatica 0.23 - 0.82
Ritardo di svuotamento gastrico 0.69 0.35 0.72 Emoperitoneo - - 0.07 Raccolte addominali 0.09 0.83 0.19 Posizionamento drenaggio post-operatorio 0.09 0.2 0.44 Reintervento chirurgico - 0.53 0.65
Dimensione tumore anatomo-patologico 0.95 0.53 0.12 Radicalità oncologica (R0) 0.91 0.05 0.28 Linfonodi asportati 0.41 0.50 0.40 Linfonodi metastatici 0.01 0.14 0.0006 Linfonodi metastatici/Linfonodi asportati Ratio 0.01 0.2 0.007 Infiltrazione perineurale 0.09 0.25 0.38 Infiltrazione vascolare 0.53 0.97 0.34 Albumina preoperatoria 0.24 0.19 0.38 Neutrofili/Linfociti Ratio 0.97 0.43 0.32 Piastrine/Linfociti Ratio 0.23 0.21 0.31 PLT/albumina ratio 0.75 0.46 0.72 LINF/MON RATIO 0.54 0.96 0.21 Ca19.9 0.62 0.54 0.59 CEA 0.36 0.05 0.32
All’analisi multivariata risultano statisticamente significativi il numero di linfonodi metastatici per le resezioni venose (p=0,0005) mentre il CEA (p=0,02) e la radicalità oncologica (R0) (p=0,02) per le resezioni arterovenose.
CAPITOLO IV: DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
Le resezioni vascolari rispetto alla pancreasectomie standard sono certamente interventi più invasivi. In letteratura c’è oramai accordo generale sulle validità delle pancreasectomie con resezione della vena vena meseterica superiore o confluenza mesentericoportale mentre sulla resezione arteriosa non vi è ancora parere comune, dato l’alto tasso morbidità e mortalità. Trovare fattori associati alla sopravvivenza in questa categoria di pazienti sarebbe molto utile per poter migliorare le possibili scelte terapeutiche. In letteratura sono vari i fattori anatomo-patologici come la dimensione del tumore il grading,l’infiltrazione vascolare, l’interessamento dei plessi neurali l’infiltrazione del duodeno, il numero di linfonodi metastatici il rapporto linfonodi metastatici e linfonodi asportati il LODDS.
Vi sono fattori radiologici, che sono ancora in fase di studio, come l’interessamento dei gangli celiaci e la morfologia stessa dell’arteria mesenterica superiore
Attualmente ci sono biomarker che sono in valutzione, come il rapporto Neutrofili/Linfociti altro Piastrine/Linfociti che sembrano promettenti anche nel tumore del pancreas avanzato.
Anche se l’unico biomarker associato alla prognosi utilizzato nella pratica clinica allo stato attuale e il
Ca 19.9. Sicuramente influiscono anche le caratteristichedeel paziente soprattutto il perfomance status.
Innanzitutto abbiamo valutato la sopravvivenza dei pazienti nella nostra casistica. La sopravvivenza generale appare accettabile (mediana di 20,7 mesi)
soprattutto confrontata con quella dei pazienti palliati o sottoposti esclusivamente a chemioterapia o chemio-radioterapia.
