Utilizzo di una piattaforma informatica su Cloud per la lettura centralizzata di esami TC eseguiti in un trial clinico multicentrico internazionale

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“Utilizzo di una piattaforma informatica su Cloud

per la lettura centralizzata di esami TC

eseguiti in un trial clinico multicentrico internazionale”

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Chiar.mo Prof. Davide Caramella

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Elisa Troiano

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INDICE

ABSTRACT ... 4

CAPITOLO 1- Introduzione: i trial clinici ... 6

1.1 La sperimentazione in oncologia medica ... 6

1.2 GCP: Good Clinical Practice ... 7

1.2.I 13 principi della GCP ... 8

1.2.II Le figure principali di uno studio clinico ... 9

1.2.III La gestione dei dati clinici: Title 21 Code of Federal Regulations Part 11 .. 10

1.3 I trial clinici ... 11

1.3.I Gli studi di fase III ... 13

1.3.II Gli studi di non inferiorità ... 14

1.4 Protocolli oncologici gestiti dall’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana ... 16

CAPITOLO 2 - Il carcinoma colon-rettale ... 29

2.1 Epidemiologia ed eziologia ... 29

2.2 Sintomatologia e diagnosi ... 30

2.3 La malattia metastatica ... 32

2.3.I Terapia ... 32

CAPITOLO 3 - Il protocollo ERMES ... 36

3.1 Introduzione ... 36

3.2 Premessa e razionale dello studio ... 36

3.3 Obiettivi dello studio ... 38

3.4 Disegno dello studio ... 40

3.4.I Selezione, arruolamento e randomizzazione dei pazienti ... 40

3.4.II Raccolta dati ... 42

3.4.III Trattamento in studio ... 43

3.4.IV Valutazione allo screening, al baseline e in corso di trattamento ... 44

3.5 Monitoraggio dello studio ed eventi avversi ... 45

CAPITOLO 4 - La valutazione tumorale: i criteri RECIST ... 48

4.1 Cosa sono i criteri RECIST e la loro evoluzione ... 48

3

4.3 Misurazione delle lesioni alla valutazione basale ... 49

4.4 Criteri di risposta ... 51

4.5 Differenze tra RECIST 1.0 e RECIST 1.1 ... 55

CAPITOLO 5 - Information Technology in Radiologia ... 57

5.1 Introduzione ... 57

5.2 Il Cloud Computing ... 59

CAPITOLO 6 - Obiettivi della tesi: utilizzo nella pratica clinica di una piattaforma informatica su Cloud per la lettura centralizzata di esami TC eseguiti nel trial clinico ERMES. ... 62

CAPITOLO 7 - La piattaforma Cloud ... 63

7.1 Introduzione ... 63

7.2 Piattaforma IT per ERMES ... 64

7.2.I Caratteristiche e struttura della piattaforma... 64

7.2.II Applicazione della piattaforma nella pratica clinica ... 70

CAPITOLO 8 - Conclusioni ... 80

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ABSTRACT

Il carcinoma colon-rettale rappresenta una delle principali cause di morbosità e mortalità per neoplasia a livello globale con oltre 1,4 milioni di nuovi casi e 695.000 morti stimati nel 2012. È gravato da una mortalità elevata, con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 60%, poiché almeno il 50% dei pazienti presenta malattia metastatica, dei quali la metà già alla diagnosi.

Un ruolo di sempre maggior importanza, nell’ambito della malattia avanzata, sta acquisendo la terapia sistemica con l’impiego di agenti chemioterapici in varie combinazioni (oxaliplatino, irinotecan, TAS-102) e farmaci a bersaglio molecolare (antiangiogenetici e anticorpi monoclonali anti-EGFR). Molti studi di fase II e III hanno supportato l’uso del cetuximab in combinazione con chemioterapia evidenziandone i benefici principalmente nella sottopopolazione con tumori RAS e BRAF non mutati. Considerando che questi benefici sembrano essere correlati alla capacità del trattamento di indurre una rapida riduzione della massa tumorale, si può supporre che, una volta raggiunto l’obiettivo della riduzione tumorale, un’ulteriore esposizione al trattamento antineoplastico esiterebbe solo in un incremento degli effetti collaterali. Nell’ottica di avere un buon controllo di malattia limitando gli effetti collaterali, il Policlinico Agostino Gemelli ha sviluppato il trial clinico ERMES (ERbitux MEtastatic colorectal Strategy) al quale contribuiscono 86 centri italiani e 10 spagnoli con l’obiettivo di arruolare 600 pazienti. Lo studio di fase III di non inferiorità, multicentrico e internazionale, randomizzato, in due bracci in pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico con RAS e BRAF wild-type ha come obiettivo principale dimostrare la non inferiorità del trattamento sperimentale (FOLFIRI + cetuximab per 8 cicli, seguito da solo cetuximab fino a progressione) rispetto a quello standard (FOLFIRI + cetuximab fino a progressione), e l’eventuale riduzione delle tossicità di grado 3 e 4 di tipo ematologico e non. Se si dovessero constatare una più rapida progressione nel braccio sperimentale o una maggiore tossicità, associabile all’utilizzo del solo cetuximab, il braccio standard verrà considerato più efficace.

Tali risultati si potranno raggiungere grazie al contributo dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana che riveste il ruolo di Central Radiology Imaging Center, ovvero centro di seconda lettura in cieco delle immagini radiologiche. Considerando che le dimensioni del campione da analizzare sono notevoli e il numero dei centri coinvolti ampio, e che

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tradizionalmente la trasmissione delle immagini avviene tramite invio di CD o DVD, il centro pisano ha sviluppato una “piattaforma IT ERMES”, che sfrutta la tecnologia Cloud. Questo consente una rapida gestione dei dati, sia dai centri periferici (Local Radiology

Imaging Center) verso il Central Radiology Imaging Center, sia da quest’ultimo al

Policlinico Agostino Gemelli, che ricopre il ruolo di Clinical Trial Center, ovvero il sito in cui in ultima analisi dovranno pervenire tutti i dati raccolti nell’ambito della sperimentazione.

Essendo il polo pisano anche un Local Radiology Imaging Center abbiamo verificato la semplicità procedurale di impiego della piattaforma caricando i dati dei nostri pazienti. Nel complesso, abbiamo constatato come la piattaforma consenta un’immediata disponibilità e rapida gestione dei dati, un agevole confronto delle immagini, una diminuzione degli errori umani e della variabilità, un risparmio di tempo e costi, e quindi una veloce attività di second read.

Abbiamo anche messo in evidenza alcune criticità, la più importante delle quali è rappresentata da una problematica di tipo “sociologico”: l’abitudine radicata dei medici all’impiego della metodica tradizionale (CD e DVD) per l’invio delle immagini potrebbe diminuire l’aderenza dei centri periferici all’utilizzo della piattaforma IT.

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CAPITOLO 1

Introduzione: i trial clinici

1.1 La sperimentazione in oncologia medica

La sperimentazione clinica è una delle ultime tappe del lungo processo di sviluppo di nuovi interventi terapeutici (trattamenti, azioni preventive, dispositivi medici e altri) che siano più vantaggiosi rispetto al miglior trattamento attuale disponibile. Questo processo comprende diversi step successivi, iniziando con la ricerca in laboratorio, proseguendo attraverso gli esperimenti sugli animali e infine terminando nella fase clinica, rappresentata dai trial o studi clinici [1-2]. Considerando che i soggetti arruolati possono beneficiare dei risultati di una ricerca, ma non necessariamente traggono un beneficio diretto dalla partecipazione, ogni sperimentazione solleva problemi di etica con alcuni interrogativi comuni a tutte le sperimentazioni, e altri che variano sulla base del tipo di ricerca. Esistono codici e dichiarazioni di etica (il Codice di Norimberga, la Dichiarazione di Helsinki, il Belmont Report) che aiutano a stabilire quando e come sia possibile condurre una ricerca con esseri umani; una loro sintesi suggerisce che la ricerca clinica debba soddisfare diversi criteri:

- Valore: la ricerca clinica deve valutare un intervento diagnostico o terapeutico che potrà portare a miglioramenti nella salute o nel benessere delle persone, pertanto l’esposizione dei partecipanti ai rischi della ricerca è giustificata solo se ci si attende che si possano acquisire informazioni utili in merito;

- Validità scientifica: la ricerca deve essere condotta secondo criteri metodologici rigorosi;

- Equa selezione dei soggetti: i criteri di inclusione e di esclusione di uno studio devono dipendere dagli obiettivi scientifici dello studio e non da altri fattori;

- Rapporto favorevole tra rischi e benefici. La ricerca clinica può essere giustificata solo se si rispettano tre condizioni: i rischi per i partecipanti sono resi minimi, i potenziali benefici sono resi massimi, e i potenziali benefici per i soggetti e la società sono proporzionali o superano i rischi;

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- Consenso informato: i potenziali partecipanti devono essere informati sulla ricerca e devono scegliere liberamente e volontariamente se aderire alla sperimentazione; - Rispetto per i partecipanti attuali o potenziali che si estrinseca con il rispetto per la

confidenzialità dei dati, il diritto di ritirarsi dallo studio, l’aggiornamento sulle nuove informazioni disponibili e il monitoraggio degli eventi avversi [2].

1.2 GCP: Good Clinical Practice

La Buona Pratica Clinica (Good Clinical Practice, GCP) è uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano soggetti umani. L’aderenza a questi standard di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità coi principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l’attendibilità dei dati relativi allo studio clinico. Queste linee guida sono state rilasciate dall’ICH, International Conference in Harmonisation, nata nel 1990 proprio per consentire l’armonizzazione fra le diverse autorità competenti dei vari Paesi.

La GCP ha l’obiettivo di fornire uno standard comune a Unione Europea, Giappone e Stati Uniti per facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità regolatorie di queste aree geografiche e per far sì che le ispezioni per la verifica delle sperimentazioni dei farmaci siano condotte secondo gli stessi principi etici e metodologici. È stata messa a punto sulla base delle GCP attualmente adottate dai Paesi già menzionati, oltre che da Australia, Canada, Paesi Nordici e Organizzazione Mondiale della Sanità e deve essere osservata ogni qualvolta si producano dati clinici da sottoporre alle autorità regolatorie o nel caso di sperimentazione cliniche che possano avere un impatto sulla sicurezza e sul benessere di soggetti umani.

Le linee guida GCP sono state adottate dall’Unione Europea nel 1996 e sono state per la prima volta recepite dalla legislazione nazionale italiana con il Decreto Ministeriale del 15 luglio 1997, mentre le ultime direttive comunitarie in materia con i Dlgs 211/2003 e 200/2007 [3 – 4].

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1.2.I 13 principi della GCP

I principi sui quali si fondano le linee guida sono 13, di cui 10 ripresi dalla Dichiarazione di Helsinki e gli ultimi 3 innovativi:

1. Conformità degli studi alla Dichiarazione di Helsinki, alla GCP e alla normativa; 2. Valutazione del rischio vs beneficio atteso per il soggetto e per la società: il

beneficio atteso deve giustificare il rischio;

3. I diritti, il benessere e la sicurezza dei soggetti partecipanti devono essere prevalenti rispetto agli interessi della scienza e della società; questo è particolarmente vero per le categorie vulnerabili;

4. I dati, clinici e non, disponibili devono essere adeguati a supportare lo studio; 5. Lo studio deve essere scientificamente valido (protocollo chiaro e dettagliato); 6. La conduzione dello studio deve essere conforme al protocollo approvato da

CE/IRB;

7. Le cure e le decisioni di natura medica sono prese dallo sperimentatore e sotto la sua responsabilità;

8. Il personale partecipante allo studio deve essere qualificato;

9. Il consenso informato deve essere fornito liberamente dal soggetto prima della partecipazione allo studio;

10. Deve essere garantita la riservatezza dei documenti che potrebbero identificare i soggetti;

11. Tutte le informazioni devono essere registrate, trattate, conservate in modo da permettere un resoconto accurato, interpretazione e verifica anche a studio completato;

12. Il prodotto in sperimentazione deve essere fabbricato in GMP (Good Manufacturing

Practice, ovvero secondo specifiche che tengano conto della variabilità e delle parti

sconosciute del farmaco) e usato secondo quanto indicato nel protocollo approvato; 13. L’attuazione dei sistemi deve prevedere procedure che garantiscano la qualità di

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1.2.II Le figure principali di uno studio clinico

Le linee guida GCP identificano e definiscono le principali figure dello studio clinico: - Sperimentatore. È la persona (può anche non essere un medico in relazione al Paese

in cui si conduce lo studio) responsabile della conduzione presso un centro di sperimentazione. Se uno studio viene condotto da un gruppo di persone in un centro, lo sperimentatore è il responsabile del gruppo e può essere chiamato

sperimentatore principale. Nel caso di studi multicentrici, si individua la figura del coordinatore, che assume ruolo duplice: sperimentatore principale per il suo centro

clinico e coordinamento con gli sperimentatori degli altri centri;

- Aiuto-sperimentatore (co-sperimentatore). Ogni singolo membro (associato, interno, ricercatore) di un team di ricerca clinica designato e supervisionato dallo sperimentatore, presso il centro per eseguire procedure di rilevanza critica per la sperimentazione e/o per prendere decisioni importanti in relazione alla sperimentazione;

- Sponsor o Promotore. Un individuo, una società, un’istituzione oppure un’organizzazione che, sotto la propria responsabilità, dà inizio, gestisce e finanzia uno studio clinico;

- Comitato Etico Indipendente (IEC). Struttura indipendente, costituita da medici e membri non medici, responsabile di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti dello studio e di fornire pubblica garanzia di tale protezione, tramite un parere ufficiale scritto. Tale struttura è responsabile di rivedere e approvare il protocollo di studio;

- Commissione di Revisione dell’Istituzione (IRB). Una struttura indipendente costituita da medici, scientifici e non, responsabile di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che prendono parte ad uno studio, attraverso l’approvazione e la revisione costante del protocollo dello studio e dei suoi emendamenti, oltre che dei metodi e dei materiali da utilizzare per ottenere e documentare il consenso informato dei soggetti coinvolti dallo studio;

- Autorità Regolatorie. Organismi che hanno il potere di emanare disposizioni

normative. Il termine si riferisce anche alle autorità che effettuano una revisione dei dati clinici dello studio e che eseguono ispezioni. In Italia, l’Autorità

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1.2.III La gestione dei dati clinici: Title 21 Code of Federal Regulations Part 11

Nell’ambito della fase clinica della ricerca vengono raccolti, in conformità al protocollo e a più riprese nel corso dello studio, varie informazioni di carattere medico/clinico e i campioni biologici dei pazienti arruolati da parte dei medici sperimentatori presso ciascun centro e trasmesse successivamente al promotore. Ciò comporta, in particolar modo nel caso di studi multicentrici e multinazionali, che numerose informazioni “sensibili” vengano condivise tra diverse categorie di soggetti che possono essere anche situati in Paesi terzi che non offrono un adeguato livello di protezione dei medesimi. Ne segue l’esigenza di adottare specifici accorgimenti per incrementare il livello di sicurezza dei dati, con particolare riferimento alle operazioni di registrazione con strumenti elettronici dei dati delle persone coinvolte nello studio presso i centri di sperimentazione, e al loro trasferimento per via telematica verso un unico database per la validazione e l’elaborazione statistica [5 – 6].

In questa ottica si collocano le norme emanate da diversi Paesi, in particolare Stati Uniti (Title 21 Code of Federal Regulations Part 11) e Unione Europea (European Union-Good

Manufacturing Practice Annex 11), che si applicano a tutti i sistemi informatici impiegati

come componenti di attività regolate dalle GMP, Guidelines to Good Manufacturing

Practice, ovvero la produzione di medicinali, cibi e sostanze farmacologicamente attive. Le

due norme sono sostanzialmente simili, trattando lo stesso argomento, ma differiscono in modo sostanziale nell’applicabilità in quanto le prime sono regolamenti, e quindi possiedono valore legale, mentre le seconde sono linee guida fortemente raccomandate.

Il Code of Federal Regulations (CFR, Codice delle Normative Federali) rappresenta la codifica dei regolamenti e delle norme generali e permanenti vigenti negli Stati Uniti, ed è divisa in 50 sezioni che rappresentano ognuna una macro area sottoposta alla regolamentazione federale. La sezione 21 disciplina alimenti e farmaci ed è stata emanata in collaborazione con la Food and Drug Administration (FDA, Organismo di controllo degli alimenti e dei farmaci); in particolare la Parte 11 tratta gli “archivi elettronici” e l’uso della “firma elettronica” cioè la gestione dei dati memorizzati su supporto elettronico e le relative misure di sicurezza. Con il miglioramento delle tecnologie, infatti, è stato possibile transitare verso una gestione digitalizzata dei dati, con il medesimo scopo dei documenti cartacei, ovvero la tutela dei dati in essi contenuti e la loro protezione da tentativi di manomissione. La norma CFR 21 parte 11 è stata pubblicata dalla FDA per la prima volta nel 1997, e continuamente aggiornata sulla base del progresso tecnologico; punta a permettere l’uso più ampio possibile delle tecnologie elettroniche che devono essere affidabili, attendibili ed

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equivalenti ai documenti cartacei. In particolare, tratta i criteri di equiparazione della firma e degli archivi elettronici con gli equivalenti documenti cartacei e la firma manoscritta originale e riguarda i database creati, alterati, conservati, archiviati e trasmessi. Gli archivi possono essere gestiti con sicurezza nei cosiddetti sistemi chiusi, ovvero in ambienti cui può accedere solo un gruppo controllato di persone, e nello specifico, nel software il controllo sull’accesso viene garantito tramite l’assegnazione di nomi utente, password e di particolari diritti che consentono o negano l’accesso a varie funzioni del software stesso. Il sistema utilizzato deve essere convalidato nel suo ambiente per poter garantire che la precisione, l’affidabilità e l’adeguatezza allo scopo siano esattamente quelle richieste. Database non validi o alterati devono essere prontamente identificati, automaticamente o con tecniche adatte di convalida, e isolati. Ulteriori misure servono a proteggere gli archivi elettronici creati contro tentativi di accesso e modifiche non autorizzati.

Oltre agli attuali database, vengono memorizzate anche le cosiddette tracce di audit: ogni azione relativa a un archivio elettronico viene registrata insieme ad un’unica user-ID, alla data e all’ora.

La Part 11 sottolinea come sia importante dedicare particolare attenzione all’obbligo di tenere aggiornate tutte le persone coinvolte nella creazione, elaborazione e archiviazione dei database elettronici, tramite regolari corsi di formazione, al fine di garantire loro le conoscenze necessarie per utilizzare in modo corretto i sistemi e le procedure richieste [7].

1.3 I trial clinici

Un trial clinico è il metodo più decisivo per determinare se un intervento ha l’effetto postulato. In ambito oncologico esistono diversi tipi di trial clinici:

- Trial terapeutici: servono a testare trattamenti sperimentali, nuove combinazioni di farmaci, nuovi approcci chirurgici o di radioterapia;

- Trial di qualità della vita;

- Trial di prevenzione: evidenziano la reale utilità di alcuni trattamenti (farmaci, vaccini, vitamine o cambiamenti negli stili di vita) nella prevenzione delle malattie o delle loro ricadute;

- Trial di screening: condotti per stabilire se una diagnosi precoce possa ridurre le probabilità di sviluppare i sintomi e il rischio di morte associati a una malattia neoplastica;

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- Trial diagnostici: studiano esami o procedure che potrebbero essere utilizzate per individuare le neoplasie con maggiore precisione e in fase precoce.

Per valutare se il nuovo trattamento è vantaggioso, gli aspetti più importanti da considerare sono essenzialmente due: la sicurezza, ovvero l’assenza di effetti collaterali intollerabili, e l’efficacia, cioè la capacità del farmaco di determinare l’effetto ricercato. Accanto a questi aspetti fondamentali è necessario poi analizzare anche altre questioni come i costi, l’impatto sulla qualità della vita e la fattibilità [8].

Il metodo normalmente adottato per valutare la sicurezza e l’efficacia dei nuovi interventi è rappresentato dal trial randomizzato e controllato (RCT, Randomized Clinical Trial), i cui elementi distintivi utili ad assicurarne il rigore scientifico sono:

- Controllo: i partecipanti allo studio sono suddivisi in due gruppi che ricevono, uno il trattamento in studio e l’altro (chiamato gruppo di controllo) quello standard o il placebo;

- Randomizzazione: i partecipanti sono assegnati (randomizzati) a ricevere il trattamento sperimentale o di controllo da un sistema di scelta casuale;

- Mascheramento (cecità): si indica una procedura mediante la quale il trattamento assegnato non è portato a conoscenza di alcune parti coinvolte nello studio (pazienti, sperimentatori, statistici). E’ un mezzo per migliorare l’obiettività nelle procedure di assegnazione del trattamento, raccolta dei dati, analisi e interpretazione dei risultati; - Evidenza statistica: per concludere che un trattamento sperimentale sia migliore o uguale al trattamento di controllo è necessario basarsi su algoritmi statistici predefiniti che mostrano quale sia la probabilità che i risultati ottenuti siano dovuti al caso. Il livello comunemente accettato di significatività statistica è p=0,05, ovvero una probabilità inferiore o uguale al 5% che la relazione tra le variabili sia dovuta al caso [2].

L’intervento terapeutico viene, quindi, sottoposto a una serie di studi che prevedono una prima sperimentazione preclinica (di solito in “vivo” e in “vitro” sugli animali) e poi una successiva sperimentazione clinica sull’uomo che risulta, a sua volta, articolata in quattro fasi.

Fase I. Spesso è il primo test sugli esseri umani e ha come obiettivo principale la definizione

della dose raccomandata (RD, ovvero il livello di dose immediatamente precedente alla massima dose tollerabile, MTD) per gli studi di fase II; serve inoltre per descrivere gli effetti

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tossici del farmaco (soprattutto acuti e subacuti, più difficilmente si definiscono quelli da accumulo), ottenere informazioni su farmacocinetica e farmacodinamica, valutare in maniera preliminare l’attività del farmaco [9]. Solitamente conta un numero limitato di partecipanti (20-80) e, nel caso di trattamenti antineoplastici, si tratta di pazienti in fase avanzata di malattia.

Fase II. Ha lo scopo di determinare se un nuovo trattamento è sufficientemente attivo

(activity) e sicuro (safety) da raccomandarne la sperimentazione di fase III. Arruola un numero più ampio di pazienti, dell’ordine delle centinaia, che presentino la condizione in esame.

Fase III. Gli studi di fase III sono di tipo comparativo e randomizzato e hanno come

obiettivo un endpoint rilevante in termini di efficacia e di sopravvivenza. Coinvolgono un numero ancora maggiore di pazienti, dell’ordine delle migliaia. [cfr. paragrafo 1.3.I]

Fase IV. Gli studi di fase IV riguardano i risultati clinici e l’impatto nella pratica clinica di

una nuova terapia. Nello specifico sono studi osservazionali post-registrazione del farmaco che richiedono la valutazione di migliaia di pazienti il cui scopo è quello di monitorare i risultati del nuovo farmaco nella pratica clinica con particolare attenzione a effetti tossici rari o tardivi. Possono essere prospettici o retrospettivi.

1.3.I Gli studi di fase III

Gli studi di fase III, come già accennato in precedenza, sono di tipo comparativo e sono formalmente gli unici che possono definire un nuovo standard o fornire una nuova linea guida per la pratica clinica. Ha come obiettivo quello di dimostrare i risultati del farmaco su una specifica popolazione, che va dalle centinaia alle migliaia, fornendo molte informazioni sulla sicurezza della molecola. Hanno una durata abbastanza lunga, da uno a quattro anni, potendo dimostrare così effetti collaterali rari e ad insorgenza tardiva. La percentuale di farmaci che accede alla fase successiva è del 25-30% [10].

In generale, gli studi di fase III mettono a confronto due (o più) trattamenti, l’uno convenzionale e l’altro sperimentale, che sono somministrati ciascuno ad un gruppo di pazienti. Alla fine di un adeguato follow-up, il confronto tra i pazienti che hanno ricevuto il nuovo farmaco e quelli che hanno ricevuto quello convenzionale, consente di verificare oggettivamente l’efficacia del nuovo trattamento, esprimendola in termini di prolungamento della sopravvivenza e miglioramento della qualità della vita.

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I pazienti sono selezionati in base a caratteristiche omogenee (stessa neoplasia, analoga stadiazione, caratteristiche biomolecolari, precedenti terapie, adeguato Performance Status e funzionalità d’organo), ma non troppo restrittive dal momento che diminuiscono le possibilità di accrual e rendono le conclusioni poco generalizzabili.

Il metodo utilizzato è quello della randomizzazione, che distribuisce in maniera casuale i pazienti tra i due bracci, e ha lo scopo di evitare che i risultati dello studio siano condizionati da scelte operate dall’uomo o da altri fattori interferenti. Per aumentare ulteriormente la sicurezza e diminuire i bias si può introdurre il mascheramento, ovvero una procedura mediante la quale il trattamento assegnato non è portato a conoscenza di alcune parti coinvolte nello studio (pazienti, sperimentatori, statistici): si parla rispettivamente di studi in singolo cieco, doppio cieco o triplo cieco.

Nonostante le caratteristiche simili, e l’impiego della randomizzazione, sono sempre possibili alcune differenze casuali. Per questo motivo i risultati sono valutati con strumenti statistici allo scopo di rendere sufficientemente sicura l’attribuzione di eventuali vantaggi al nuovo trattamento; in particolare si definiscono: un livello di significatività pari allo 0,05 (ovvero si accetta un 5% di possibilità di osservare una differenza tra i due trattamenti anche se questa non esiste), un potenza pari allo 0,8-0,9 (ovvero la probabilità di dimostrare una differenza statisticamente significativa se esiste).

Nel complesso questi studi offrono sia vantaggi sia svantaggi al paziente che decide di aderirvi: potrà usufruire dei migliori farmaci disponibili per la propria patologia e di un’assistenza oncologica di alta qualità; nel caso in cui facesse parte del braccio con il nuovo farmaco in sperimentazione sarebbe tra i primi a poter godere dei successi di tale molecola oltre alla possibilità di poter contribuire alla ricerca e quindi al progresso della medicina nella lotta contro i tumori. Tuttavia, possono comportare anche degli svantaggi per il paziente nel caso in cui il farmaco in sperimentazione sia meno efficace di quello convenzionale o per la comparsa di effetti collaterali non previsti dal medico [9].

1.3.II Gli studi di non inferiorità

Nella sperimentazione dei farmaci possono essere impiegati diversi disegni dello studio; a seconda del disegno pianificato si parla quindi di studi di superiorità, di non inferiorità o di equivalenza.

Scopo di uno studio di superiorità è dimostrare che il nuovo trattamento sia superiore a quello di confronto, attraverso la formulazione di due ipotesi: l’ipotesi nulla della non differenza

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tra i due interventi testati, e quella alternativa di superiorità del nuovo trattamento. Nella formulazione delle due ipotesi viene stabilita una differenza tra i due interventi, rilevante dal punto di vista clinico, che, se dimostrata, implica la superiorità del nuovo trattamento. Attraverso uno studio di equivalenza si vuole verificare se i due interventi indagati presentino lo stesso profilo di efficacia e/o di sicurezza, predefinendo la massima differenza, clinicamente non rilevabile, che consenta di ritenere i due trattamenti sovrapponibili [9]. Obiettivo degli studi di non inferiorità è dimostrare che un nuovo trattamento non sia peggiore rispetto a quello di confronto, stabilendo a priori una differenza limite che si possa considerare irrilevante dal punto di vista clinico e che permetta di considerare il nuovo intervento non inferiore rispetto a quello di confronto. Il farmaco sperimentale di cui si verifichi la non inferiorità può essere meno efficace o meno sicuro, ma non tanto da essere riconosciuto come tale.

Condurre uno studio di non inferiorità o di equivalenza potrebbe rivelarsi utile quando si voglia valutare se un trattamento sia più sicuro, possa offrire vantaggi in termini di

compliance o di costi, possa essere modificato nelle dosi o nel metodo di somministrazione

rispetto a quello di riferimento: di fronte ad una chiara evidenza di efficacia di un trattamento standard già esistente, sarebbe eticamente inaccettabile procedere con un placebo nel gruppo di controllo. In tutti gli altri casi sussistono forti dubbi circa l’accettabilità scientifica di tali studi. È comunque necessario tenere presente che esistono forti elementi di ambiguità che devono essere considerati da tutti gli attori coinvolti e proprio per la loro rilevanza etica, è necessario aderire ad un protocollo ben definito che consideri, in particolare, un piano ben documentato di analisi statistica. Altrettanto fondamentale è il rapporto tra medico sperimentatore e paziente, in particolare nell’informazione fornita ai soggetti cui viene proposta la partecipazione allo studio al momento del consenso informato.

Il problema principale degli studi RCT con disegno di “non inferiorità” è che, se disegnati e condotti in modo inadeguato, aumentano notevolmente il rischio di errori di tipo falso positivo, portando all’adozione di trattamenti la cui inadeguatezza sarebbe difficilmente dimostrabile, con conseguenza per l’efficacia dei trattamenti disponibili sul mercato. Dal punto di vista metodologico è importante sottolineare che in questo tipo di studi la definizione di una differenza limite è cruciale per la pianificazione del trial, per la determinazione della dimensione del campione e per la successiva interpretazione dei risultati. Pertanto la sua scelta deve essere sempre motivata clinicamente, adeguata all’obiettivo principale dello studio, giustificata dal punto di vista statistico. Le due analisi di tipo Intention To Treat (ITT, che considera il numero di eventi in rapporto al numero di

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tutti i pazienti randomizzati, inclusi quelli assegnati ad un braccio e successivamente ritirati) e Per Protocol (PP, che considera il numero di eventi in rapporto al numero dei soli pazienti che hanno rispettato il protocollo previsto in un braccio) sono da considerarsi ugualmente importanti poiché, entrambe, prese singolarmente, presentano bias che possono inficiare i risultati della ricerca. Inoltre, a causa della flessibilità del disegno, i trial di non inferiorità/equivalenza presentano un elevato rischio di manipolazione dei risultati [2]. In conclusione, negli studi di equivalenza o di non inferiorità i pazienti andrebbero valutati secondo entrambi i criteri e il nuovo trattamento andrebbe dichiarato equivalente o non inferiore allo standard solo se il verdetto ottenuto con la valutazione ITT concordasse con quello derivante dalla valutazione per protocol [11].

1.4 Protocolli oncologici gestiti dall’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

Di seguito due tabelle riassuntive dei protocolli in atto e di prossima attivazione presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.

Le tabelle riguardano i tumori solidi (tabella 1.1) e quelli ematologici (tabella 1.2) che prevedono controlli radiologici.

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PATOLOGIA

STUDIO DISEGNO AZ. FARM.

SPONSOR STATO ORGANO DETTAGLIO PANCREAS Adeno-carcinoma pancreatico; mGPS of 1 or 2 JANUS 1 INCYTE INCB 18424-362 RUXOLITINIB vs Capecitabina INCYTE Arruolamento chiuso PANCREAS Adeno-carcinoma pancreatico; pazienti resecati APACT ABI-007-PANC-003 Gemcitabina +/- Nab®-Paclitaxel CELGENE Arruolamento chiuso PANCREAS Adeno-carcinoma pancreatico metastatico MM-398-07-02-03 - (Arm 1) nal-IRI + 5-FU/LV+ Oxaliplatino - (Arm 2) nal-IRI + 5-FU/LV - (Arm 3) Nab-Paclitaxel + Gemcitabina MERRIMACK Prossima attivazione PANCREAS Adeno-carcinoma pancreatico metastatico PCYC-1137-CA Ibrutinib/placebo + Gemcitabina+Nab-Paclitaxel PHARMACYCLICS In arruolamento STOMACO Carcinoma gastrico HER 2 + avanzato JACOB BO25114 Pertuzumab / Placebo + Trastuzumab+CT HOFFFMANN- ROCHE Arruolamento chiuso STOMACO Adeno-carcinoma gastrico e GEJ metastatico o localmente avanzato; HER2-; tessuto disponibile per la valutazione di PD-L1, trattato con Platino o fluoropirimidine MK 3475 061 05 Pembrolizumab vs Paclitaxel come terapia di seconda linea

MERCK S&D Arruolamento chiuso STOMACO Adeno-carcinoma gastrico e GEJ metastatico; HER2 - RAINFALL I4T-MC-JVCU Ramucirumab / Placebo + Capecitabina (5FU) + Cisplatino

ELI LILLY Arruolamento chiuso

18 STOMACO Adeno-carcinoma gastrico e GEJ inoperabile, localmente avanzato o metastatico; HER2 - GS-US-296-1080 GS-5745 / Placebo + mFOLFOX6 GILEAD Prossima attivazione STOMACO Adeno-carcinoma gastrico e GEJ metastatico EMR 100070-008 BSC + Avelumab VS BSC + scelta del medico come III linea di

trattamento MERCK SERONO Attivo STOMACO Adeno-carcinoma gastrico e GEJ refrattario a trattamenti standard. TO-TAS-102-302 (TAGS) TAS-102 vs Placebo come III linea di

trattamento

TAIHO Attivo

HCC HCC trattato

con Sorafenib BAYER 15982

Regorafenib / Placebo come II linea di trattamento BAYER Arruolamento chiuso HCC HCC non resecabile; MET high ARQULE 197 METIV Tivantinib / Placebo come II linea di trattamento DAICHI/ ARQULE Arruolamento chiuso POLMONE NSCLC; EGFR mutato AFATINIB BI 1002.55 Afatinib BOEHRINGER Arruolamento chiuso POLMONE NSCLC squamoso; espressione di PD-L1 GO 29437 MPDL3280A nel trattamento di I linea GENETECH/ ROCHE In arruolamento POLMONE NSCLC non squamoso DENALI (M18-007) CT +/-Demcizumab come trattamento di I linea ONCOMED PHARMACEUTICALS In arruolamento POLMONE NSCLC non squamoso; espressione di PD-L1 GO 29436 MPDL3280A come trattamento di I linea GENETECH/ ROCHE In arruolamento POLMONE NSCLC; stadio IIIb/IV, EGFR mutati SOLAR-2 8273-CL-0302 ASP8273 vs Erlotinib / Gefitinib ASTELLAS Prossima attivazione POLMONE NSCLC metastatico, PD-L1+ EMR 100070-005 Doppietta Platino vs Avelumab come trattamento di I linea MERCK SERONO In arruolamento

19 COLANGIO CA Colangio-carcinoma intraepatico; FGFR2 Gene fusion ArQule 087-101 ARQ 087 come trattamento di II linea ARQULE In arruolamento COLANGIO CA Colangio-carcinoma metastatico o avanzato I3O-MC-JSBF Ramucirumab / Merestinib / Placebo + Gemcitabina + Cisplatino come trattamento di I linea

ELI LILLY Prossima attivazione COLON- RETTO Carcinoma colon-rettale metastatico 2012-PT023 Placebo vs Xilonix come trattamento di IV linea e oltre XBIOTECH In arruolamento COLON- RETTO Carcinoma colon-rettale metastatico CL2-95005-002 Tas- 102 + Bevacizumab vs Capecitabina + Bevacizumab come trattamento di I linea SERVIER Prossima attivazione COLON-RETTO Tumori Solidi localmente avanzati o metastatici RXDX-101-02 Entrectinib come trattamento di IV linea e oltre IGNYTA Prossima attivazione COLON-RETTO Tumore metastatico KRAS, NRAS e BRAF wild-type pretrattato con Irinotecan CRICKET Cetuximab + Irinotecan come terapia di III

linea No profit Attivo COLON-RETTO Tumore metastatico RAS e BRAF wild-type ERMES Terapia di I linea FOLFIRI + Cetuximab fino a progressione vs FOLFIRI + Cetuximab (8 settimane) con a seguire solo cetuximab fino a progressione No profit Attivo COLON-RETTO Tumore metastatico non resecabile TRIBE-2

Terapia di I-II linea FOLFOXIRI + Bevacizumab fino a progressione seguito da FOLFOXIRI + Bevacizumab vs FOLFOX + Bevacizumab fino a progressione seguito da FOLFIRI + Bevacizumab No profit Attivo

20 COLON-RETTO Tumore metastatico RAS wild-type VALENTINO Terapia di I linea FOLFOX-4 + Panitumumab seguito da 5-FU/LV + Panitumumab o solo Panitumumab No profit Arruolamento chiuso VESCICA Tumore metastatico o non resecabile JNJ-42756493 Due dosi di JNJ-42756493 come trattamento di I linea JANSEEN Prossima attivazione VESCICA Tumore urotelialte invasivo ad alto rischio CA209274 Nivolumab vs placebo BRISTOL MYERS SQUIBB Attivo VESCICA Tumore uroteliale metastatico o localmente avanzato non progredito dopo terapia di I linea con Platino JAVELIN BLADDER 100 B9991001 Avelumab+BSC vs BSC come terapia di mantenimento PFIZER In arruolamento RENE Carcinoma renale a cellule chiare, con metastasi sincrone, non pretattato TARIBO 2015-002240-14 Nefrectomia citoriduttiva + TKIs vs Trattamento sistemico upfront con TKIs No profit Attivo PROSTATA Tumore prostatico metastatico castrazione-resistente CARD XRP6258 LPS 14201 Cabazitaxel vs AR targeted agent come trattamento di II linea SANOFI In arruolamento PROSTATA Tumore prostatico metastatico castrazione-resistente JNJ-56021927 JNJ-56021927+ Abiraterone+Prednis one vs Abiraterone + Prednisone come trattamento di I linea JANSEEN Arruolamento chiuso PROSTATA Tumore prostatico metastatico castrazione-resistente naive al trattamento ormonale JNJ 212082 PCR 3011 ADT + Abiraterone+ Prednisone vs ADT JANSEEN Arruolamento chiuso PROSTATA Tumore prostatico metastatico castrazione-resistente JNJ-56021927 PCR 3001 JNJ-56021927+ ADT vs ADT come trattamento di II linea JANSEEN Attivo

21 PROSTATA Tumore prostatico metastatico castrazione-resistente ABI2003 Masitinib+Docetaxel vs Placebo+ Docetaxel come trattamento di I linea AB SCIENCE Bloccato (momentaneamente) PROSTATA Tumore prostatico metastatico castrazione-resistente trattato con CT contenente Docetaxel D081DC00008 Olaparib + Abiraterone vs Placebo + Abiraterone come trattamento di II linea ASTRAZENECA Arruolamento chiuso PROSTATA Tumore metastatico ormonosensibile 9785-CL-0335 ADT + Enzalutamide vs ADT + placebo ASTELLAS In arruolamento MAMMELLA Tumore localmente avanzato o metastatico, R0, HER2 negativo, trattato con inibitori dell'aromatasi e progredito durante o successivamente al trattamento con mTORi BELLE3 BMK 120 + Fulvestrant NOVARTIS Arruolamento chiuso MAMMELLA Tumore metastatico HER2 - localmente avanzato o metastatico refrattario agli inibitori dell'aromatasi in pazienti in post-menopausa BELLE2 BMK 120 + Fulvestrant vs Placebo+ Fulvestrant NOVARTIS Arruolamento chiuso MAMMELLA Tumore metastatico RO HER2negativo Monnaleesa2 LEE011 + Letrozolo vs Placebo + Letrozolo come trattamento di I linea NOVARTIS Arruolamento chiuso MAMMELLA Tumore metastatico HER2 positivo PEREX, EA 3513/2012 Pertuzumab +/- CT ROCHE Arruolamento chiuso MAMMELLA Tumore metastatico, factor receptor 2- negativo GIM11 Eribulina + Bevacizumab come trattamento di II linea No profit Arruolamento chiuso

22 MAMMELLA Tumore localmente avanzato o metastatico HR+ e HER2- precedentement e trattato con inibitori dell'aromatoasi non steroidei in donne in post-menopausa GIM 16 FEVEX Fulvestrant seguito da Everolimus + Exemestane vs Examestane seguito da Fulvestrant No profit Attivo MAMMELLA Tumore: - RO - HER2 positivo; - metastasi ossee negative BAY 17062 Xofigoo placebo + Exemestane+ Everolimus BAYER In arruolamento MAMMELLA Tumore metastatico triplo negativo COLET Cobimetinib + Paclitaxel vs Placebo + Paclitaxel come trattamento di I linea ROCHE In arruolamento MAMMELLA Tumore metastatico ER positivo CLEE011X2107 LEE011 and BYL719 con Letrozole NOVARTIS Attivo MAMMELLA Tumore metastatico HER2positivo Sophia Margetuximab + CT vs Placebo + CT come trattamento di III linea ROCHE Attivo MAMMELLA Tumore metastatico HER2positivo HERMIONE Trastuzumab + CT vs Trastuzumab+ MM302 come trattamento di II-III linea MERRIMACK PHARMACEUTICALS Prossima attivazione MAMMELLA Tumore metastatico triplo negativo METRIC CDX01104 Glembatumumab vedotin (CDX011) vs Capecitabina come trattamento di II-III linea CELLDEX THERAPEUTICS Attivo MAMMELLA Tumore BRCA1 o 2 mutato in neoplasia localmente avanzata e/o metastatica con precedente CT per metastasi 673-301 Talazoparib (MDV 3800/BMN 673) vs Terapia di supporto MEDIVATION In arruolamento

23 MAMMELLA Tumore triplo negativo localmente avanzato o metastatico trattato con terapia di I linea VICTOR 3 IRFMN-BRC-6992

Ruolo di due diversi regimi chemioterapici metronomici come terapia di mantenimento No profit Prossima attivazione, in valutazione CE MAMMELLA Tumore HER2 + localmente avanzato o metastatico con precedente CT a base di Trastuzumab e Taxani KATE 2 WO30085 Trastuzumab Emantsine + Atezolizumab vs Atezolizumab + placebo ROCHE Attivo TUMORI NEURO- ENDOCRINI Neuroendocrini torace ben differenziato ATLANT Lanreotide +

Temozolomide IPSEN Attivo

MELANOMA Melanoma metastatico con mutazione BRAF V600 Columbus LGX818 + MEK162 e LGX818 in monoterapia NOVARTIS Arruolamento chiuso MELANOMA Melanoma

stadio III/IV Ca209401

Nivolumab/ Ipilimumab come trattamento di I linea BRISTOL MYERS SQUIBB Attivo MELANOMA Melanoma

metastatico EMR200647-001 MSB0011359C MERCK

Prossima attivazione OVAIO Ca ovarico avanzato AGO-OVAR 12 LUME-Ovar 1 BI1199.15 BIBF 1120 + trattamento standard con Carboplatino vs placebo + Carboplatino + Paclitaxel BOEHRINGER INGELHEIM Attivo OVAIO Ca sieroso di basso grado ricorrente o persistente alle ovaie, alle tube di Falloppio o primario al peritoneo MILO - ARRAY PR-30-5011-C MEK162 vs trattamento chemioterapico prescritto dal medico

TESARO Attivo OVAIO Ca ovarico epiteliale, peritoneale primario o tube di Falloppio TRINOVA-3 AMGEN 20101129 ENGOT-OV 2 Controllo con placebo sull'uso di AMG 386 in associazione a Paclitaxel e Carboplatino come trattamento di I linea AMGEN Attivo

24 OVAIO Ca ovarico recidivante platino-sensibile recidivato dopo 6-12 mesi INOVATYON Trabecidina + Doxorubicina Pegilata Liposomale (PLD) vs Carboplatino + PLD No profit Attivo OVAIO Ca ovarico epiteliale platino-sensibile MITO-MANGO 1 Terapia di I linea CT

+ Bevacizumab No profit Attivo

OVAIO Recidiva di Ca ovarico epiteliale platino-sensibile pretrattata con Bevacizumab MITO-MANGO 2 Terapia di II linea con CT + o - Bevacizumab No profit Attivo UTERO Leiomio-sarcoma metastatico o localmente recidivante pretrattato con CT convenzionale TAUL 2009-016017-24 Trabectedina o Gemcitabina + Docetaxel No profit Attivo OVAIO Ca ovarico avanzato trattato in I linea con CT a base di Platino + Bevacizumab PAOLA-1 Olaparib + Bevacizumab vs placebo + Bevacizumab come trattamento di mantenimento No profit Prossima attivazione

Tabella 1.1 Protocolli in atto e di prossima attivazione gestiti dall’AOUP riguardanti tumori solidi che prevedono controlli radiologici.

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PATOLOGIA

STUDIO DISEGNO AZ. FARM.

SPONSOR STATO

ORGANO DETTAGLIO

EMATOLOGIA MM recidivato AB06002

Masitinib + Bortezomibe + Desametasone dopo almeno I linea di

trattamento con Bortezomib AB SCIENCE In arruolamento EMATOLOGIA LNH follicolare in stadio avanzato FIL_FOLL12 Definizione di una strategia di mantenimento sulla base

della risposta al trattamento di induzione con CT-immunotp standard FIL In arruolamento EMATOLOGIA LNH follicolare in recidiva/refratta rio FLAZ-12 Radioimmunoterapia con IBRITUMOMAB TIUXETAN marcato con

ittrio-90 (ZEVALIN®) vs trapianto autologo di cellule staminali in pazienti giovani (18-65anni) FIL In arruolamento EMATOLOGIA LNH e DLBCL GO27878 (ABT199/ Venetoclax) CAVALLI+C1 GDC-0199 (ABT-199) + Rituximab (R) o Obinutuzumab (G) + Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, e Prednisone (CHOP)

ROCHE S.P.A. Arruolamento chiuso EMATOLOGIA Policitemia Vera JAK2V617F positiva attiva/non controllata DSC08235738 Givinostat ITALFARMACO S.P.A. In arruolamento EMATOLOGIA LNH follicolare Low Tumor Burden (I-IIIa, almeno una lesione) B3281006 I linea con PF-05280586 (RITUXIMAB BIOSIMILARE) PFIZER In arruolamento EMATOLOGIA MM ricaduto/ refrattario CC- 4047 - MM-015 Pomalidomide in pazienti che hanno ricevuto almeno 2 regimi di trattamento CELGENE In arruolamento EMATOLOGIA MM ricaduto/ refrattario 54767414MMY3 010 Daratumumab in soggetti che hanno ricevuto almeno 3 precedenti linee terapeutiche o presentano doppia refrattarietà all'inibitore del proteasoma e all'agente immunomodulatore JANSSEN In arruolamento

26 EMATOLOGIA MM diagnosi 54767414MMY3 008 MAIA Daratumumab + Lenalidomide + Dexamethasone (DRd) vs Lenalidomide + Dexamethasone (Rd) Janssen Arruolamento chiuso EMATOLOGIA MM di nuova diagnosi non trattato con trapianto di cellule staminali C16021 Terapia di mantenimento con Ixazomib dopo terapia iniziale+D16 MILLENNIUM PHARMACEUTICALS In arruolamento EMATOLOGIA LNH follicolare

ricaduto CT-P10 3.4 CT-P10 e Rituximab CELTRION

In arruolamento EMATOLOGIA MM diagnosi malattia ossea 20090482 Denosumab + acido zoledronico AMGEN In arruolamento

EMATOLOGIA LLC recidiva OMB112517 PROLONG Ofatumumab vs osservazione in terapia di mantenimento GLAXO SMITH KLINE Arruolamento chiuso EMATOLOGIA Linfomi DLBCL CD20+ non trattati GOYA BO21005 GA101 + CHOP vs Rituximab + CHOP ROCHE/ GENETECH Arruolamento chiuso EMATOLOGIA LNH recidivo, refrattario, indolente MO25455 Terapia di mantenimento con Rituximab s.c. fino a progressione in pazienti

con LNH indolente ricaduto o refrattario che

abbiano completato e risposto a una immunoterapia di induzione basata sul Rituximab e una iniziale terapia di mantenimento di 2 anni con Rituximab

s.c. ROCHE Arruolamento chiuso EMATOLOGIA Linfomi DLBCL CD20+, o linfoma follicolare non precedentement e trattati ML28881 Mabrella Rituximab s.c. durante la fase di induzione o mantenimento ROCHE Arruolamento chiuso EMATOLOGIA Linfoma DLBCL GA101-DHAP GIOTTO Obintuzumab come terapia di induzione seguito da chemioterapia ad alte dosi e autotrapianto di cellule staminali FIL In arruolamento

27 EMATOLOGIA

Linfoma follicolare recidivo/refratta rio non eligibile

per terapia ad alte dosi seguita da autotrapianto di cellule staminali FIL_RENOIR12 Rituximab + Lenalidomide vs solo Rituximab come terapia di mantenimento dopo Rituximab e Bendamustina FIL In arruolamento EMATOLOGIA Linfoma follicolare stadio I/II

MIRO Radioterapia locale

con/senza Ofatumumab FIL

In arruolamento EMATOLOGIA Linfoma follicolare stadio II-IV FOLLO5 Trattamento di prima linea con R-CVP vs R-CHOP vs R-FM FIL Arruolamento chiuso EMATOLOGIA Linfoma primitivo del SNC IELSG32 Studio clinico randomizzato di fase II con chemioterapia primaria con methotrexate ad alte dosi

associato a citarabina ad alte dosi, oppure con methotrexate ad alte dosi

associato a citarabina ad alte dosi e a thiotepa, seguita da radioterapia panencefalica oppure dall’associazione di radioterapia panencefalica e chemioterapia con BCNU ad alte dosi e Thiotepa ad alte dosi seguita da salvataggio

con autotrapianto di cellule staminali periferiche, in pazienti immunocompetenti con

linfoma primitivo del SNC FIL In arruolamento EMATOLOGIA Linfomi LNH indolenti non follicolari INFL08 Lenalidomide in combinazione con Rituximab FIL Arruolamento chiuso EMATOLOGIA Linfomi MCL avanzati MCL0208 Trattamento di induzione con Rituximab seguito da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo

di cellule staminali seguito da Lenalidomide

in mantenimento vs osservazione come trattamento di I linea in

adulti con linfoma mantellare avanzato FIL Arruolamento chiuso EMATOLOGIA Linfomi MCL refrattari o in prima recidiva FIL R2-B Bendamustina + Lenalidomide + Rituximab come II linea

di terapia

FIL Arruolamento chiuso

28 EMATOLOGIA Linfomi

mantellari TRIANGLE

Trapianto autologo dopo terapia di induzione con Rituximab/Ibrutinib/ Ara-c FIL Prossima attivazione EMATOLOGIA MM refrattario o ricaduto e refrattario CC4047MM10 STR4TUS Pomalidomide in associazione a desametasone a basse dosi CELGENE Arruolamento chiuso EMATOLOGIA MM ricaduto e refrattario MEDI4736-MM-003 FUSION Durvalumab + Daratumumab CELGENE In arruolamento

Tabella 1.2 Protocolli in atto e di prossima attivazione gestiti dall’AOUP riguardanti tumori ematologici che prevedono controlli radiologici.

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CAPITOLO 2

Il carcinoma colon-rettale

2.1 Epidemiologia ed eziologia

Il carcinoma colon-rettale (CCR) rappresenta una delle principali cause di morbosità e mortalità a livello globale, con oltre 1.4 milioni di nuovi casi e 695.000 morti stimati nel 2012. L’incidenza varia notevolmente nelle diverse regioni del mondo, e risulta essere maggiore in quelle più sviluppate; si osserva anche una certa discrepanza tra i due sessi, essendo la malattia leggermente più frequente nel sesso maschile (M:F=1.5/1) [12]. L’Italia si colloca tra i Paesi ad intermedio tasso di incidenza, con tassi di incidenza maggiori nel Centro-Nord. Secondo i dati AIRTUM (Associazione Italiana dei Registri TUMori), il CCR è in assoluto il tumore a maggiore incidenza e si stimano circa 52.000 nuove diagnosi per il 2016. Tra gli uomini si trova al terzo posto, preceduto da prostata e polmone, tra le donne al secondo posto, preceduto dalla mammella, e in entrambi i sessi costituisce il 13% di tutti i nuovi tumori [13]. Circa il 50% dei pazienti sviluppa metastasi nel corso della storia clinica, e questo contribuisce a rendere ragione degli elevati tassi di mortalità riportati: la sopravvivenza a 5 anni si attesta intorno al 60% [14].

I fattori di rischio associati allo sviluppo del CCR sono elencati nella tabella 2.1[15]. La dieta merita una menzione particolare, poiché i dati epidemiologici suggeriscono che rappresenti il più importante fattore eziologico, in particolare se ad elevato contenuto di grassi animali e calorie. È stato ipotizzato che i grassi animali determinino un aumento della proporzione di batteri anaerobi nella microfibra intestinale, con conseguente conversione degli acidi biliari in carcinogeni; inoltre l’aumento di IGF1 determinato dall’insulino-resistenza associata all’obesità sembra stimolare la proliferazione della mucosa intestinale [16].

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Tabella 2.1 Fattori di rischio per lo sviluppo del carcinoma colon-rettale.

2.2 Sintomatologia e diagnosi

I sintomi e i segni clinici del CCR variano in rapporto alla sede che occupa nei vari segmenti del viscere. Ciò è da attribuire, da un lato, alle differenti peculiarità morfologiche della neoplasia nelle diverse localizzazione e, dall’altro, alle caratteristiche anatomiche e funzionali del settore interessato. In linea di massima è quindi opportuno considerare separatamente i tumori del colon destro, del sinistro e del sigma; tuttavia i due sintomi prevalenti sono rappresentati dalle modificazioni persistenti dell’alvo e dalla presenza di sangue nelle feci [17].

Le neoplasie insorgenti nel cieco e nel colon ascendente possono diventare abbastanza voluminose senza determinare sintomi ostruttivi o alterazioni dell’alvo degne di nota, dal momento che il calibro dell’organo è maggiore rispetto alle sezioni destre e le feci sono relativamente liquide. Le lesioni del colon destro sono generalmente ulcerate e determinano una perdita fecale ematica cronica senza cambiamenti nell’aspetto delle feci: i pazienti presentano solitamente sintomi associati ad anemia ipocromica microcitica da carenza di ferro come affaticamento, palpitazioni e angina pectoris [16].

Nel colon sinistro è frequente l’osservazione di una canalizzazione ostacolata dovuta alla solidità delle feci, al ridotto calibro del viscere e alle caratteristiche della neoplasia, che a questo livello tende ad essere di tipo anulare infiltrante. I rilievi predominanti sono quindi: modificazioni dell’alvo, spesso minime e progressive caratterizzate dall’alternanza di stipsi e diarrea, presenza di sangue nelle feci, dolore addominale.

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Il retto ha dimensioni cospicue, e le neoplasie che insorgono a questo livello sono prevalentemente vegetanti e ulcerate, facilmente sanguinanti. Si distinguono quadri clinici diversi in rapporto alla localizzazione del tumore, sovrampollare, ampollare o sottoampollare. I primi si caratterizzano per una sintomatologia simile a quella dei tumori a localizzazione colica sinistra; nelle neoplasie ampollari prevalgono tenesmo e rettorragia; in quelle sottoampollari, dolore perineale e perianale, evacuazione di feci nastriformi frammiste a sangue, tenesmo imponente.

In alcuni casi il CCR può esordire con i sintomi di una complicanza, quali:

- L’ileo meccanico (10% dei casi). Si osserva frequentemente soprattutto nelle localizzazioni di sinistra ed è caratterizzato da distensione addominale, iperperistaltismo, dolore intermittente di tipo colico, vomito, alvo chiuso;

- La perforazione (5% dei casi). Può insorgere a livello della neoplasia per fenomeni necrotici, o nei segmenti colici a monte per eccessiva distensione e successiva fissurazione. Si riscontra più spesso nel colon destro.

Nel complesso i sintomi si presentano solo in un 40% dei casi, e si tratta spesso di quadri vaghi e aspecifici che tendono ad essere sottovalutati e da cui deriva una diagnosi tardiva. Il 25% delle diagnosi avviene in fase metastatica di malattia, in questa fase un dolore in ipocondrio destro attribuibile a epatomegalia può essere l’unica manifestazione del CCR. L’exitus nei pazienti con carcinoma colon-rettale avviene spesso in conseguenza della compromissione massiva di fegato, polmone o encefalo, o per complicanze ostruttive intestinali, ureterali, perforazioni ed emorragie.

Il primo approccio, nel caso di una rettorragia o tenesmo rettale di recente insorgenza, è rappresentato dall’esame obiettivo con esplorazione rettale. Tuttavia, la conferma diagnostica di neoplasia è ottenibile attraverso esami strumentali, quali colonscopia o clisma a doppio contrasto, che generalmente evidenziano polipi, masse ulcerate o lesioni anulari stenosanti. La colonscopia consente, inoltre, l’ottenimento di campioni bioptici delle lesioni per la diagnosi istologica: nel 95% dei casi si tratta di un adenocarcinoma. Oggigiorno abbiamo la possibilità di studiare il colon anche con la colonscopia virtuale, che si è dimostrata efficace nel fornire informazioni adeguate per indirizzare le scelte terapeutiche in pazienti con colonscopia incompleta, o stenosi distale invalicabile [18]. Gli esami di laboratorio, compreso il dosaggio sierico dei marcatori tumorali, sono di scarsa utilità diagnostica poiché non sono specifici per il CCR, ma ricoprono un ruolo importante nel

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la TC, sono impiegati nella stadiazione della neoplasia che condiziona la prognosi e la scelta del trattamento [19].

2.3 La malattia metastatica

Circa la metà dei pazienti affetti da CCR sviluppa metastasi nel corso della sua storia clinica, il 25% dei quali si presenta già alla diagnosi con malattia in stadio avanzato [14], e queste si localizzano principalmente a livello epatico. La sopravvivenza mediana di questi pazienti è notevolmente aumentata negli ultimi 20 anni grazie al miglioramento delle strategie terapeutiche da 12 a oltre 30 mesi [20].

2.3.I Terapia

Un ruolo di sempre maggior importanza, nell’ambito della malattia avanzata, sta acquisendo la terapia sistemica con l’impiego di agenti chemioterapici in varie combinazioni (oxaliplatino, irinotecan, TAS-102) e farmaci a bersaglio molecolare (antiangiogenetici e anticorpi monoclonali anti-EGFR). Ad oggi, il trattamento della malattia avanzata non può prescindere dall’analisi delle caratteristiche molecolari del tumore, con particolare riferimento allo stato mutazionale di RAS e BRAF, che forniscono indicazioni predittive e prognostiche utili per impostare la terapia più appropriata per ogni singolo paziente.

La strategia terapeutica ottimale è determinata tenendo conto di vari fattori, quali: obiettivo terapeutico (dipendente dalle caratteristiche tumorali e della terapia, e dalle condizioni del paziente), esame clinico, esami di funzionalità ematopoietica, renale ed epatica, livelli dei marcatori tumorali (il più importante è il CEA), valutazione radiologica della neoplasia e valutazione generale delle condizioni cliniche del paziente. Il paziente viene quindi classificato come fit, adatto, o unfit, inadatto, alla somministrazione di trattamenti chemioterapici intensi.

Nell’ambito del setting di malattia metastatica si distinguono due categorie principali di pazienti: con metastasi resecabili o non resecabili. I primi sono suscettibili di trattamento chirurgico accompagnato o meno da trattamento sistemico con intento curativo. La seconda categoria comprende pazienti con metastasi non resecabili alla presentazione, ulteriormente suddivisibili in soggetti sottoponibili a trattamento intensivo con scopo citoriduttivo e soggetti per i quali il trattamento non è necessario poiché l’obiettivo della terapia è il controllo della malattia.

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Nella figura 2.1 è descritto l’algoritmo di trattamento di Zurigo per il carcinoma colon-rettale metastatico.

Figura 2.1 Algoritmo di trattamento di Zurigo del carcinoma colon-rettale metastatico. BSC, Best Supportive Care.

La categorizzazione dei pazienti al fine di individuare la migliore strategia terapeutica passa per due momenti: il primo è la distinzione tra fit e unfit, il secondo si basa sulla determinazione dello stato molecolare del tumore, in particolare per quanto riguarda i geni RAS e BRAF. I trattamenti a disposizione sono di tre tipi: locali (chirurgia, o trattamenti ablativi locali), chemioterapici (fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan) e a bersaglio molecolare (antiangiogenetici, bevacizumab e aflibercept, anticorpi anti-EGFR, cetuximab e panitumumab, inibitori tirosin-chinasici, regorafenib).

Il trattamento di tipo chirurgico deve essere indirizzato alla resezione completa della lesione, quando possibile, considerando sia i criteri “tecnici” (chirurgici) che “oncologici” (prognostici). Nel caso più frequente la localizzazione è epatica, per cui una lesione è da considerarsi tecnicamente resecabile se è perseguibile la resezione macroscopica completa con il mantenimento di almeno il 30% della massa epatica o di un rapporto tra il peso del fegato e del corpo >0,5. Il criterio oncologico fornisce indicazioni prognostiche predittive e considera, tra gli altri, il numero delle lesioni e il sospetto di malattia extraepatica. Nella fattispecie, i trattamenti chirurgici sono rappresentati dalla resezione epatica, e da trattamenti ablativi locali e locoregionali schematizzati nella figura 2.2.

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Figura 2.2 Trattamenti ablativi.

La terapia sistemica si avvale dell’impiego di farmaci citotossici e a bersaglio molecolare, variamente combinati nelle diverse linee di terapia.

La terapia di prima linea prevede tipicamente l’impiego di una doppietta di citotossici (FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI) o, se possibile, la tripletta FOLFOXIRI o una monoterapia a base di fluoropirimidine, entrambe le combinazioni in pazienti estremamente selezionati. I farmaci a bersaglio molecolare sono indicati nella terapia di I linea nella maggioranza dei pazienti, a meno di controindicazioni:

- Gli antiangiogenetici possono essere utilizzati in tutte le combinazioni di citotossici precedentemente elencate;

- Gli anticorpi anti-EGFR possono essere impiegati con le combinazioni FOLFOX/FOLFIRI e dovrebbero essere evitati in associazione a terapie a base di capecitabina o 5-FU in bolo.

Storicamente, i pazienti continuavano la chemioterapia fino alla progressione di malattia, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabili. Tuttavia, la pratica clinica ha evidenziato i rischi del proseguo della terapia citotossica, in particolare quella contente oxaliplatino, poiché spesso le tossicità da accumulo compaiono prima della progressione di malattia. Di conseguenza, si è cominciato a sfruttare la sospensione e/o la combinazione intermittente di chemioterapia e terapia di mantenimento, nei pazienti con malattia stabile o con risposta al

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trattamento. Ovviamente, il tipo di mantenimento dipenderà dalla terapia cui il paziente si è sottoposto in precedenza.

La seconda linea di trattamento indica la terapia che il soggetto riceve nel momento in cui si registra il fallimento della strategia di prima linea, e dovrebbe essere offerta al numero più ampio possibile di pazienti. Generalmente, è indicata nei soggetti con un buon performance

status e una funzionalità d’organo adeguata. Anche in questo caso, la combinazione

farmacologica dipende dal trattamento precedentemente somministrato:

- I pazienti bevacizumab naive possono essere trattati con un antiangiogenetico. L’impiego di aflibercept deve essere limitato ad una combinazione con FOLFIRI nel pazienti andati incontro a progressione con regimi a base di oxaliplatino;

- I pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in prima linea, possono essere trattati con: bevacizumab in strategia di post-continuazione; aflibercept o ramucirumab (associato a FOLFIRI) se sottoposti anche a trattamento con oxaliplatino; anticorpi anti-EGFR in associazione a FOLFIRI/irinotecan se RAS wild-type;

- I pazienti che si mostrano rapidi progressori con i regimi di chemioterapia di prima linea a base di bevacizumab dovrebbero essere trattati con aflibercept o ramucirumab (solo in combinazione a FOLFIRI) e, se non precedentemente trattati con anticorpi EGFR e RAS wild-type, con terapia a bersaglio molecolare con anticorpi anti-EGFR preferibilmente in associazione ad un citotossico.

Nella terapia di terza linea si possono impiegare i seguenti trattamenti:

- Nei pazienti RAS e BRAF wild-type non precedentemente trattati con anticorpi anti-EGFR, è possibile considerare la terapia con cetuximab e panitumumab;

- Si raccomanda l’utilizzo del regorafenib e di trifluridina/tipiracil nei pazienti pre-trattati con fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab, e in associazione agli anticorpi anti-EGFR nei pazienti RAS wild-type [14].

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CAPITOLO 3

Il protocollo ERMES

3.1 Introduzione

Il protocollo ERMES (ERbitux MEtastatic colorectal cancer Strategy) è un trial clinico di fase III di non inferiorità, multicentrico, randomizzato in pazienti affetti da carcinoma colon-rettale metastatico con RAS e BRAF non mutati. I pazienti sono randomizzati in due bracci, uno dei quali segue il protocollo standard di prima linea

FOLFIRI + cetuximab fino a progressione di malattia e l’altro il protocollo sperimentale FOLFIRI + cetuximab per 8 cicli e successivamente solo cetuximab fino a progressione di

malattia.

Lo studio ha una durata programmata di 50 mesi (inizialmente pianificata a 24 mesi, e ampliata a ottobre 2016), prevede l’arruolamento e la randomizzazione di 600 pazienti, circa 300 per braccio. Attualmente collaborano allo studio 86 centri italiani e 10 centri spagnoli, con un totale di 303 pazienti arruolati e 181 randomizzati. La fine dello studio è sancita dalla data dell’ultima visita dell’ultimo paziente partecipante; l’analisi finale e il rapporto saranno presentati dopo la dichiarazione finale di chiusura dello studio.

Il centro in cui è stato sviluppato il protocollo sperimentale è il Policlinico Agostino Gemelli che funge da Clinical Trial Center e al quale dovranno pervenire in ultima analisi tutti i dati raccolti nell’ambito della sperimentazione. L’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana rappresenta sia uno dei centri aderenti allo studio, ma anche il Central Radiology Imaging

Center, ovvero il centro in cui ha sede la commissione incaricata della lettura centralizzata

e in cieco delle immagini.

3.2 Premessa e razionale dello studio

Il cetuximab (Erbitux) è un anticorpo IgG1 monoclonale chimerico che si lega al dominio extracellulare dell’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) con elevata affinità e in maniera competitiva. Il legame dell’anticorpo impedisce la stimolazione del recettore da parte dei ligandi endogeni e determina inibizione della proliferazione cellulare, aumento dell’apoptosi e diminuzione di angiogenesi, invasività e metastasi. [21].

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Molti studi di fase II e III hanno supportato l’uso del cetuximab in combinazione con chemioterapia nel trattamento di prima linea del carcinoma colon-rettale metastatico, evidenziandone i benefici principalmente nella sottopopolazione con tumori KRAS non mutati [22-23].

La sopravvivenza dei pazienti sottoposti a terapia con FOLFIRI + cetuximab sembra essere correlata alla capacità di questo trattamento di indurre una rapida riduzione della massa tumorale. Nelle analisi retrospettive della sperimentazione FIRE-3la ETS (Early Tumor

Shrinkage, riduzione tumorale precoce) si associava in maniera significativa alla PFS

(Progression Free Survival, sopravvivenza libera da malattia) e alla OS (Overall Survival, sopravvivenza assoluta) suggerendo l’esistenza di una popolazione selezionata di pazienti altamente sensibili al cetuximab[24].

Questo permette di supporre che, una volta raggiunto l’obiettivo della riduzione tumorale precoce, una ulteriore esposizione ad un trattamento antineoplastico combinato (farmaci citotossici e target therapy) esiterebbe non in un miglioramento o conservazione dei risultati, ma solo in un aumento degli effetti collaterali che sarebbero addizionati all’inevitabile progressione di malattia. Inoltre, la massiva esposizione a trattamento antineoplastico citotossico potrebbe determinare tossicità midollare e decremento delle funzioni epatica e renale che comprometterebbero il proseguo della terapia, incidendo negativamente sulla sopravvivenza assoluta. Tuttavia, essendo cetuximab in monoterapia un trattamento efficace [25] e privo di effetti collaterali gravi sulla funzionalità midollare, epatica e renale, potrebbe essere considerato una valida strategia, dopo il raggiungimento della massima risposta clinica possibile, per avere un buon controllo di malattia limitando gli effetti collaterali. Come dimostrato in vari studi clinici progettati per analizzare il migliore approccio terapeutico al carcinoma colon-rettale, il fattore più importante che influenza la sopravvivenza assoluta è la possibilità di somministrare più linee di terapia efficace [26]. Come conseguenza, l’impiego di una strategia che riduca l’intensità di trattamento in un sottogruppo di popolazione altamente selezionato con neoplasia RAS e BRAF wild-type potrebbe isolare un gruppo di pazienti con il più ampio potenziale per un trattamento post-primario. L’unione del miglior trattamento di induzione con la possibilità del paziente di sottoporsi a linee di cura antineoplastiche aggiuntive potrebbe essere un modo di ottimizzare la continuità delle cure.