Monitoraggio dello studio ed eventi avversi

In questo studio sono considerati gli eventi avversi determinati dai regimi terapeutici impiegati, ovvero cetuximab irinotecan e 5-FU.

Gli eventi ascrivibili all’utilizzo del cetuximab sono valutati in accordo con il CTCAE v4.03 sulla base del quale si può decidere di ridurne la dose (e in tal caso non è più possibile aumentarla successivamente) o sospenderne la somministrazione.

Un’ora prima di ogni seduta, il paziente deve essere sottoposto ad un procedimento di premedicazione con antistaminici e corticosteroidi, deve inoltre essere strettamente monitorizzato durante l’infusione e per almeno un’ora successiva alla fine della seduta. In caso di reazioni correlate all’iniezione di cetuximab, se severe, è necessario interrompere l’infusione e cessare il trattamento, attivando misure di emergenza se necessario. Queste reazioni possono essere anafilattiche o anafilattoidi e si possono manifestare all’inizio, durante e dopo diverse ore dall’infusione. I sintomi possono includere: broncospasmo, orticaria, aumento o diminuzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza fino allo shock. Raramente sono stati riportati eventi di angina, infarto del miocardio o arresto cardiaco.

Il rischio di reazioni anafilattiche è marcatamente aumentato in pazienti con storia di allergia per la carne rossa, per punture di zecche o risultati positivi al test per gli anticorpi IgE contro

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il cetuximab; pertanto il farmaco può essere somministrato soltanto dopo un’attenta analisi dei rischi/benefici includendo trattamenti alternativi e solo sotto uno stretto controllo. Qualora il paziente manifesti tossicità attribuibili al cetuximab (tossicità cutanea e ungueale, alterazioni elettrolitiche, diarrea, altre tossicità non ematologiche) è prevista una sua riduzione di dose e in questo caso dovrà rimanere la medesima per tutto il resto del trattamento; se il paziente ha una seconda reazione anche con la riduzione del cetuximab, l’infusione deve essere interrotta e verrà escluso dallo studio. Se la prima reazione è di grado 3 o 4, il trattamento dovrà essere interrotto immediatamente.

La gestione della tossicità cutanea è basata su un intervento educativo verso tutti i pazienti con protezione della pelle basata su diversi presidi: crema solare, idratazione, uso di acqua calda, creme emollienti senza alcol, evitare scarpe strette, evitare crescita della barba, uso di creme con vitamina K1. Il regime standard di protezione cutanea si basa su: Vit K1 e integrazioni dipendenti dal grado di tossicità cutanea.

L’irinotecan può indurre una sindrome colinergica acuta, che risponde alla somministrazione di atropina solfato, e diarrea, sia precoce che tardiva. La forma precoce si verifica durante o poco dopo l’infusione del chemioterapico, è di natura colinergica (risponde quindi all’atropina solfato), transitoria, solo occasionalmente severa e può accompagnarsi ad altri segni e sintomi come rinite, aumento della salivazione, miosi, lacrimazione, flushing, incremento della peristalsi con annessi crampi addominali. La forma tardiva si verifica, invece, dopo almeno 24 ore dalla somministrazione del farmaco ed è più grave, con disidratazione e alterazioni elettrolitiche potenzialmente fatali. Il trattamento è basato su loperamide, e, se ha durata superiore alle 24 ore, un antibiotico fluorochinolonico.

Il 5-FU può determinare tossicità cardiaca e la sindrome mano-piede. La prima si presenta dopo qualche ora dall’infusione del bolo o all’inizio dell’infusione continua con dolore e con i tipici segni ischemici all’ECG fino all’infarto, ed è causa di interruzione del trattamento. La seconda è caratterizzata da eritema ed edema a livello del palmo delle mani e della pianta dei piedi; può essere dolorosa e associata a ulcerazione, screpolatura e desquamazione; in questi casi risulta utile la piridossina (vitamina B6).

La polmonite interstiziale è correlata ad alterazioni della via di EGFR, anche se non strettamente all’uso del cetuximab. In ogni caso, tutti i pazienti devono sottoporsi a studi di imaging toracico come misura di precauzione per documentare lo stato polmonare al

baseline.

Altri eventi avversi comprendono l’extravasazione, per la quale non sono stati riportati casi gravi, e la neutropenia, trattata con fattori di crescita emopoietica.

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Gli elettroliti, in particolare il magnesio, devono essere valutati sia al baseline sia durante il trattamento e in caso di necessità verranno reintegrati per via orale.

Nel contesto dello studio clinico possono verificarsi degli eventi avversi (Adverse

Events), ovvero qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica che si verifichi in un

paziente cui sia stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non sottenda necessariamente un nesso di causalità con tale trattamento[4]. Ogni ricercatore è responsabile di controllare i risultati dei test laboratoristici e analizzare se una alterazione giudicata anormale rispetto alle condizioni di partenza sia da considerarsi un evento avverso. I risultati anormali che non abbiano rilevanza clinica non dovrebbero essere riportati come eventi avversi a differenza di risultati laboratoristici che richiedano aggiustamenti di dose della terapia. Ogni reazione spiacevole e inaspettata ad un farmaco, indipendentemente dalla dose somministrata, rientra nella definizione di reazione avversa da farmaco (Adverse Drug

Reactions, ADR) e implica una relazione causale tra farmaco e reazione [4].

Un AE è definito grave (Serious Adverse Event, SAE) qualora risulti essere fatale o pericoloso per la vita del paziente, determini ospedalizzazione, esiti in disabilità/incapacità significativa o persistente, sia un’anomalia congenita o produca pericolo medico significativo (broncospasmo allergico, convulsioni, discrasia ematica). Un ADR si definisce grave (Serious Adverse Drug Reaction, SADR) qualora soddisfi i criteri di gravità degli AE [4].

I pazienti, qualora si abbia una AE intollerabile, potranno abbandonare lo studio e verranno seguiti con un periodo di follow-up almeno fino alla risoluzione dell’evento avverso; in caso di evento grave, fino al completo recupero o normalizzazione delle condizioni cliniche. È obbligatoria la segnalazione degli eventi avversi considerati legati al trattamento; in particolare è necessario l’impiego di una procedura standardizzata per tutti gli eventi avversi riscontrati durante il periodo di trattamento (entro 30 giorni dall’ultima somministrazione) e per i SAE tardivi (oltre 30 giorni dall’ultima somministrazione) che siano correlati al trattamento in modo possibile o probabile. L’evento specifico morte segue i criteri di segnalazione degli altri SAE. In particolare, la morte occorsa tra la registrazione e i 30 giorni successivi alla terapia deve essere segnalata come SAE indipendentemente dalla relazione con lo studio in corso; mentre le morti avvenute nel periodo di follow-up (dopo almeno 30 giorni dall’ultima infusione) saranno definite tali solo se si riterrà possibile una eventuale relazione causale con il trattamento.

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