INDICE
1 Introduzione...p.3 1.1 Principi attivi della Cannabis...p.3 I Cannabinoidi...p.4 I Terpeni...p.5 1.2 Sistema degli Endocannabinoidi...p.6 I recettori...p.6 Gli Endocannabinoidi...p.7 Attività tonica del sistema Endocannabinoide...p.8 2 Prospettive terapeutiche dei Cannabinoidi …...p.9 2.1 Studi sulla Cannabis in oncologia...p.9 Effetti sulla crescita del tumore...p.9 Effetti sull'invasione e metastasi del tumore...p.12 Effetti sull'angiogenesi...p.14 2.2 Analisi delle prospettive terapeutiche per specifici tipi di tumore...p.15 Tumore al seno...p.15 Glioma...p.17 Leucemia/Linfoma...p.18 Tumore al polmone...p.19 Tumore al sistema endocrino...p.19 Tumore al colon...p.20 3 Meccanismi di resistenza all'azione antitumorale dei Cannabinoidi...p.21
4 Differenti approcci farmacologici per soggetti affetti da tumori...p.23 4.1 Estratti di Cannabis o Cannabinoidi puri?...p.23 4.2 Quali sono le vie di somministrazione migliori?...p.23 4.3 Terapie combinate con Cannabinoidi...p.24 4.4 Cure palliative con Cannabinoidi...…...p.24 5 Conclusioni e possibilità future...p.26 6 Bibliografia...p.27 7 Glossario...p.31
1.
INTRODUZIONE
La Cannabis è una pianta erbacea , a ciclo annuale , della famiglia delle Cannabacee e originaria dell' Asia centro-meridionale. Di questa pianta , che fu classificata la prima volta da Linneo nel 1753 , se ne conoscono tre sottospecie che si distinguono sia per caratteristiche morfologiche che per differenti concentrazioni di principici attivi e sono : La C. Sativa , la C. Indica e la C. Ruderalis.
Al giorno d'oggi è conosciuta soprattutto come sostanza d'abuso per i suoi effetti psicotropi ma nei secoli è stata utillizata anche come medicinale grazie ai suoi molteplici benefici tant'è che le prime notizie che si hanno sulla C. usata come medicinale risalgono a 3000 anni fa. Nella medicina occidentale fu introdotta nel1840 da Sir W.B. Oshaughessy , un chirurgo inglese , che ne scopri le sue
proprietà analgesiche, antiinfiammatorie, sedative, antispasmodiche e anticonvulsivanti.
Tra gli anni '20 fino ad arrivare alla fine degli anni '90 causa la sua diffusione crescente come stupefacente è stata accantonata come medicinale. Oggi, in campo farmaceutico, sta attirando attenzione grazie alla potente bioattività dei suoi metaboliti sulla salute umana.
1.1. Principi attivi della Cannabis
La pianta della Cannabis è una ricca fonte di principi attivi tra i quali Cannabinoidi , Terpeni e composti fenolici.
Fig. 1: Illustrazione della Cannabis-https://fr.wikipedia.org/Èditions_du_Lézard
I Cannabinoidi :
I due capostipiti di questa classe sono il Δ-9-Tetraidrocannabinolo (THC) e il Cannabidiolo (CBD).
Il Δ-9-Tetraidrocannabinolo(THC), derivato dell'acido Tetraidrocannabinolico, è il principio attivo principale ed è un' agonista parziale di tutti e due i recettori CB1 e CB2 anche se ha maggiore affinita' per il primo tramite il quale media le sue proprietà psicoattive. Inoltre è stato visto che è in grado di legarsi ad altri recettori non cannabinoidi ed ha potente attività antiinfiammatoria analgesica, antitumorale, antiossidativa e antispasmodica. Al THC, però, sono associati anche alcuni effetti collaterali quali ansietà, deficit colinergici e immunosoppressione.
∆-9-tetraidrocannabinolo
Il cannabidiolo(CBD), derivato dell'acido Cannabinolico, è molto importante per la sua azione mitigante l'effetto psicotropo del THC e ne riduce gli effetti collaterali andando ad amplificare i suoi effetti positivi. Studi sugli animali hanno evidenziato alcune delle proprietà del CBD tra le quali antiansietà, antinausea, antiartrite, antipsicotropo, antiinfiammatorio e immunomodulatore. In modelli preclinici di malattie del sistema nervoso centrale quali epilessia, schizofrenia, sclerosi multipla, disordini affettivi, modulazione del comportamento alimentare, malattie neurodegenerative, il CBD mostra un elevato potenziale come agente terapeutico. Recentemente e' stato visto come esso presenti delle proprieta' come antifungino e antibatterico e mostra potente attività contro lo stafilococcoaureus meticillina-resistente.
Altri cannabinoidi , secondari, sono Il cannabicromene (CBC) e il cannabinolo (CBN). Il cannabicromene (CBC) presenta proprietà antiinfiammatorie, sedative, analgesiche, antibatteriche e antifungine ed à un potente inibitore dell'uptake dell' Anandamide (ligando endogeno dei recettori CB).
Il cannabinolo (CBN) invece è un prodotto di degradazione del tetraidrocannabinolo e comparato ad esso è 2 volte meno affine per il CB1 ma 3 volte più affine sul CB2 .
Cannabicromene (CBC) Cannabinolo (CBN)
I Terpeni :
I Terpeni sono considerati i maggiori metaboliti secondari attivi. Sono i responsabili dell'odore e del sapore. Sono sostanze lipofile in grado di passare facilmente le membrane e la barriera emato-encefalica . Il D-limonene, ad esempio, ha potenti proprieta' anticancro e ansiolitiche. Il β – mircene e' un potente antiinfiammatorio, l' α – pinene e' inibitore dell' acetilcolinesterasi e aiuta il recupero della memoria, il linalolo è analgesico, anticonvulsivante e antiinfiammatorio.
D-limonene α-pinene
1.2. Sistema degli Endocannabinoidi
I Recettori
Sono stati identificati due tipi di recettori a cui si legano gli endocannabinoidi, i recettori CB1 e CB2.(Fig.2). Hanno differenti meccanismi di signaling e distribuzione tissutale e la loro attivazione causa inibizione dell'adenilciclasi e quindi inibizione della conversione di ATP ad AMP ciclico (cAMP). Sono stati osservati anche altri meccanismi, p.es. interazione con alcuni canali ionici. Entrambi i recettori appartengono all'ampia famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G (GPCR). I GPCR sono i recettori più comuni, nei vertebrati se ne conoscono 1000-2000 tipi. I recettori cannabinoidi CB1 sono tra i più abbondanti e più ampiamente distribuiti nell’encefalo. L'attivazione dei recettori CB1 produce effetti sulla circolazione e la psiche simili a quelli causati dalla ingestione di cannabis, cosa che non avviene con la stimolazione dei recettori CB2.
I recettori CB1 si trovano principalmente sulle cellule nervose di encefalo, midollo spinale e sistema nervoso periferico ma sono presenti anche in alcuni organi e tessuti periferici tra cui ghiandole endocrine, ghiandole salivari, leucociti, milza, cuore e parte dell’apparato riproduttivo, urinario e gastrointestinale e molti sono espressi sulle terminazioni nervose centrali e periferiche ed inibiscono il rilascio di altri neurotrasmettitori. Così l'attivazione dei recettori CB1 protegge il sistema nervoso centrale da sovrastimolazione o sovrainibizione da parte di neurotrasmettirori. Quelli espressi nelle regioni dell’encefalo sono responsabili del
Fig. 2: struttura dei recettori cannabinoidi -
movimento (gangli basali, cervelletto) e della modulazione del dolore (alcune zone del midollo spinale, la sostanza grigia periacquiduttale) mentre la loro espressione a livello del tronco encefalico è bassa, il che può spiegare la mancanza di mortalità acuta cannabis-correlata.
I recettori CB2 sono presenti principalmente nelle cellule immunocompetenti, tra cui i leucociti e le cellule Natural Killer, la milza e le tonsille. Una delle funzioni dei recettori CB2 nel sistema immunitario è la modulazione del rilascio di citochine, che sono responsabili delle risposte infiammatorie e della regolazione del sistema immunitario. Dal momento che i composti che attivano selettivamente i recettori CB2 (agonisti dei recettori CB2) non esplicano effetti psichiatrici, essi sono diventati oggetto di studi sempre più numerosi per l’uso terapeutico dei cannabinoidi, in particolare per quanto riguarda gli effetti analgesici, antinfiammatori e antitumorali. Ci sono crescenti evidenze sulla esistenza di ulteriori recettori cannabinoidi sia a livello centrale che periferico. Uno di questi recettori potrebbe essere il recettore “orfano” accoppiato alla proteina G GPR55(1).
Gli Endocannabinoidi
L'identificazione dei recettori cannabinoidi ha portato alla scoperta di ligandi endogeni per questi recettori, denominati endocannabinoidi. Nell’encefalo gli endocannabinoidi agiscono come neuromodulatori. Tutti gli endocannabinoidi sono derivati di acidi grassi polinsaturi, differenziandosi così nella struttura chimica dai fitocannabinoidi [della pianta di cannabis].
Tra gli endocannabinoidi sino ad ora identificati ci sono l’anandamide (N-arachidonoiletanolamide, AEA), il arachidonoilglicerolo (AG), il 2-arachidonilgliceril etere (noladin etere), la O-arachidonoil-etanolamina (virodamina), e la N-arachidonoil-dopamina (NADA).
Anandamide e NADA non si legano solo ai recettori cannabinoidi ma condividono con la Capsaicina, un principio attivo contenuto nel peperoncino, la capacità di stimolare i recettori vanilloidi (TRPV1). I primi due endocannabinoidi isolati, anandamide e 2- AG, sono stati i più studiati. Al contrario di altri mediatori chimici cerebrali non sono prodotti e immagazzinati nelle cellule nervose ma prodotti ‘’on demand” (solo quando necessario) dai loro precursori e rilasciati dalle cellule. Dopo il rilascio sono rapidamente disattivati per reuptake nelle cellule e quindi metabolizzati. Il metabolismo di anandamide e 2-AG avviene principalmente per
idrolisi enzimatica da parte dell'amide-idrolasi degli acidi grassi (FAAH) e della monoacilglicerol-lipasi (solo il 2-AG).
Anandamide 2-arachinodoilglicerolo (2AG)
Cannabinoidi ed endocannabinoidi mostrano differente affinità per i recettori CB1 e CB2. Il ∆-9 -THC, ad esmpio, ha prevalente affinità per i recettori CB1, mentre l’anandamide ha una selettività per i recettori CB1.
Attività tonica del sistema Endocannabinoide
Quando somministrati da soli gli antagonisti dei recettori cannabinoidi bloccano gli effetti degli endocannabinoidi e producono effetti opposti a quelli prodotti dagli agonisti, p.es. causano un'aumento della sensibilità al dolore o alla nausea, suggerendo che il sistema cannabinoide è tonicamente attivo. Questa attività tonica può essere dovuta ad un rilascio costante di endocannabinoidi da che lasciano il recettore in uno stato costantemente attivo. L'attività tonica del sistema cannabinoide è stata dimostrata in parecchie condizioni. E’ stato dimostrato un aumento dei livelli di endocannabinoidi in uno dei circuiti cerebrali del dolore (sostanza grigia periacqueduttale) in seguito a stimoli dolorosi. Un controllo tonico della spasticità da parte del sistema endocannabinoide è stato osservato nella encefalomielite autoimmune sperimentale cronica recidivante (CREAE) del topo, un modello sperimentale di sclerosi multipla. Un aumento dei recettori cannabinoidi in seguito a danno dei nervi e stato dimostrato in un modello animale di dolore neuropatico e di infiammazione intestinale. Ciò può aumentare la potenza degli agonisti cannabinoidi utilizzati nel trattamento di queste condizioni. Una attività tonica è stata dimostrata anche per quanto riguarda il controllo dell’appetito ed in rapporto alla attività dei circuiti cerebrali del vomito.
2. PROSPETTIVE TERAPEUTICHE DEI CANNABINOIDI
I meccanismi di azione dei cannabinoidi sono complessi, comportano non solo la attivazione e la interazione con i recettori cannabinoidi, ma anche la attivazione dei recettori vanilloidi, un aumento delle concentrazioni degli endocannabinoidi e una attività antiossidante.
Gli antagonisti dei recettori CB sono entrati nell’uso clinico per il trattamento della obesità e sono in sperimentazione per il trattamento delle dipendenze da nicotina, per ridurre l'ansia oppure come analgesici.
Al contrario i bloccanti della idrolisi dell’anandamide si sono rivelati in grado, in test su animali, di ridurre, tra l’altro, l’ansietà, il dolore, la crescita tumorale e la colite. Farmaci che potenzino la risposta dei recettori CB1 agli endocannabinoidi legandosi ai cosiddetti siti allosterici di questo recettore potrebbero essere più efficaci di composti che attivino il recettore direttamente.
2.1 Studi sulla Cannabis in oncologia
Effetti Sulla Crescita del Tumore e potenziali meccanismi
I Cannabinoidi influenzano tutta una serie di percorsi che regolano e influenzano tutto il ciclo cellulare. Attuali ricerche hanno evidenziato come la reazione del tumore ad essi dipenda sia dal tipo che dallo stato del tumore stesso e si è visto che i cannabinoidi endogeni regolano la sintesi ex novo delle ceramidi, composti a base lipidica della membrana cellulare che svolgono sia una funzione strutturale che di segnale.
Per quanto riguarda la funzione di molecola segnale, la ceramide controlla l'apoptosi cellulare, ma anche l'arresto della crescita, la differenziazione, la migrazione e l'adesione. È quindi oramai appurato che la ceramide ha un ruolo importante nella crescita di alcuni tumori : ad esempio all'attivazione dei recettori CB1 e CB2 nelle cellule del glioma corrisponde un aumento dei livelli della ceramide che porta all'attivazione dell' enzima RAF-1 e del p38MAPK che a loro volta attivano la chinasi ERK. Questo porta la cellula ad apoptosi in due modi : o attraverso l'attivazione delle caspasi, proteasi con cisteina nel sito attivo, che sono essenziali per attuare l'apoptosi oppure andando a bloccare il ciclo cellulare.
Il p53, un componente finale della via dell' ERK , gioca un ruolo cruciale nel passaggio tra arresto del ciclo cellulare ed apoptosi. In cellule di neuroni corticali in
vitro il Δ9-THC legato al recettore CB1 attiva la via del p53, dando il via alla cascata apoptotica . In alcuni tipi di cellule come quelle del glioma, del tumore al seno e al pancreas, l'autofagia precede la cascata apoptotica .
L'autofagia è connessa allo stress del reticolo endoplasmatico. La stimolazione dei recettori CB1 e CB2 porta alla sintesi di nuova ceramide che attiva la proteina nucleare p1 attraverso l'azione dell'enzima eIF2α portando la cellula all'autofagia. Questo processo porta anche all'incapsulamento di organelli chiave in vescicole a doppia membrana che possono essere reciclati oppure degradati. C'è stato un dibattito se il ruolo di questo processo fosse quello di essere citoprotettivo o citotossico, ma sembra che l'attivazione della via p53 possa svolgere entrambi i ruoli. Il trattamento con cannabinoidi oltre ad evidenziare apoptosi attraverso distruzione mitocondriale, mostra un effetto diretto sui livelli di cAMP attraverso la regolazione dell'adenilato ciclasi, downregulation della proteina chinasi A e una diminuzione della regolazione genica. Nelle cellule di tumori ormone-sensibili, questo porta a una diminuzione dell'espressione dell'antigene 1 associato al cancro al seno e dell'antigene 1 prostata-specifico. La downregulation della sintesi delle proteine inoltre porta a una diminuzione del recettore tirosin-chinasico di crescita neuronale ad alta affinità di tipo A (high-affinity nerve-growth factor tyrosin-kinase receptor A) e del recettore della prolattina, in tal modo diminuisce la sensibilità delle cellule ai fattori di crescita.(fig.3)
Fig. 3: Struttura e funzionamento del recettore cellulare ad attivita' tirosinica attivato dai fattori di crescita medicinapertutti.altervista.org
I cannabinoidi, inoltre, regolano l'azione degli ormoni attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Per esempio somministrando ai ratti Δ9-tetraidrocannabinolo (1 mg/Kg per via endovenosa) oppure un cannabinoide sintetico, il WIN-55,212-2 (0,5 mg/Kg sempre via endovenosa) si è notata una diminuzione della secrezione dell'ormone luteinizzante entro i 30 minuti ; questo effetto poi è stato bloccato con presomministrazione dell'antagonista del recettore CB1 SR141716 (Rimonabant®). Simili risultati sono stati riscontrati anche per il rilascio della prolattina, mentre i livelli di ormone adrenocorticotropico hanno dimostrato di aumentare con l'aumentare del THC.
WIN-55,212-2 SR141716
Nel tessuto ipofisario anteriore sono espressi recettori per i cannabinoidi e questo indica che i cannabinoidi sono in grado di esercitare un'azione modulatrice direttamente a livello dell'ipofisi e la diminuzione dell'ormone luteinizzante può portare in concomitanza ad una diminuzione della produzione di ormone steroidei femminili che puo' essere protettiva specialmente nei tumori al seno.
Nelle cellule del glioma i cannabinoidi ed in particolar modo il cannabidiolo, attivano l'apoptosi con un meccanismo non dipendente dal recettore. Il meccanismo consiste nell'indurre stress ossidativo nella cellula attraverso la generazione di specie reattive dell'ossigeno. A supporto di questo concetto è stato osservato che l'effetto antiproliferativo non viene bloccato da antagonisti del recettore CB2 , ma è inibito dal tocoferolo che è un potente antiossidante. Questo effetto non è stato osservato in cellule gliali non cancerose.
Effetti sull'invasione e metastasi del tumore
I cannabinoidi influenzano una vasta gamma di marcatori (markers) che sono associati con migrazione, adesione, invasione e metastasi.(fig.4)
Studi sulla migrazione hanno evidenziato che l' AEA, 2-AG, cannabidiolo e Δ9-tetraidrocannabinolo riducono la migrazione, o i marcatori della migrazione , in una vasta gamma di linee cellulari.
L'adesione delle cellule all'interno della matrice extracellulare è una componente molto importante per mantenere la corretta struttura multicellulare e il non funzionamento di questo processo porta alla metastasi. In un modello di diffusione metastatica e cannabinoide sintetico Met-F-AEA ha prodotto una significativa riduzione del numero e delle dimensioni dei linfonodi metastatici, effetto antagonizzato dall' SR141716(antagonista per recettori cannabinoidi). Le ricerche sono state in grado di dimostrare che l'effetto sulle metastasi è correlato alla fosforilazione di due proteine tirosino-chinasiche coinvolte nei processi di migrazione ed adesione : FAK (focal adsion kinase) e Src[1].
I TIMPs (inibitori tissutali delle metalloproteinasi della matrice(MMPs)) possono essere un meccanismo chiave attraverso il quale i cannabinoidi inibiscono l'invasione tissutale.Una diminuzione dell'espressione dei TIMP è strettamente correlata all'invasività del cancro mentre l'espressione del TIMP-1 è un potente sopressore della crescita e dell'angiogenesi del tumore.
Per quanto riguarda l' effetto dei cannabbinoidi sull'espressione dei livelli dei TIMP ci sono opinioni divergenti : diversi studi hanno documentato una crescita dei livelli di TIMP-1 in seguito alla somministrazione di cannabinoidi. In linee cellulari del polmone, 0,01 μM di Δ9-THC aumentano l'espressione del TIMP-1 con conseguente diminuzione dell'invasione cellulare.(Fig.5)
Questo effetto è stato bloccato dalla presomministrazione di specifici agonisti inversi ( AM-251 per CB1 e AM-630 per CB2) [2][3]. Al contrario nelle linne cellulari C6.9 e C6.4 del glioma, il Δ9-THC riduce l'espressione dei TIMP-1, risultato confermato dalle biopsie di pazienti affetti da glioblastomi multiformi ricorrenti e sottoposto a test clinici sull'efficacia del THC. Questo suggerisce che l'efficacia dei cannabinoidi sull'invasione sia determinata dal tipo di tumore in esame e dal tipo di cannabinoide usato.
Una valutazione degli effetti dei cannabinoidi sul meccanismo di migrazione ha dimostrato che il cannabidiolo, il THC, il WIN-55,212-2 e il Met-F-AEA hanno tutti effetti diretti sui marcatori (markers) . Nelle cellule del tumore al seno, il cannabidiolo diminuisce le metastasi polmonari. Il Δ9-THC inibisce il fattore di crescita epidermica, la chemiotassi e la chemioinvasionedi linee cellulari di cancro al polmone [4] [5].
Invece il WIN-55,212-2 riduce le metastasi di cellule del melanoma al polmone e al fegato in un modello murino [6].
Questi risultati ci indicano che i cannabionoidi hanno il potenziale per poter arrestare lo sviluppo, la crescita, le metastasi del cancro ma anche qui ci saranno specifici cannabinoidi con specifici effetti a seconda del tipo di cellule che attaccano.
Effetti sull'Angiogenesi
L'Angiogenesi è fondamentale per lo sviluppo del tumore e alcune agenti anticancro vengono selezionati proprio per le loro proprietà antiangiogenesi. Test clinici su animali trattati con cannabinoidi hanno mostrato una diminuzione della neo formazione di vasi sanguigni, reti vascolari ridotte e piccoli ed indifferenziati vasi sanguigni intratumorali. I cannabinoidi possono attaccare lo sviluppo di vasi sanguigni tumorali in due modi : il primo consiste nell'inibire i regolatori proangiogenesi come ad esempio il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) (Fig.6); il secondo meccanismo riguarda l'effetto diretto sulle cellule endoteliali [7].
Le ricerche hanno evidenziato come i livelli dei principali fattori di vascolarizzazione, VEGF compreso, sono inibiti dalla somministrazione di THC e degli agonisti sintetici [7].
Il THC riduce i livelli di VEGF in linee cellulari del cancro al polmone; Met-F-AEA diminuisce la produzione di VEGF e l'espressione dei suoi recettori, VEGFR-1, in cellule della tiroide. WIN-55,212-2 e JWH-133 hanno mostrato entrambi effetti inibitori sul VEGF e sui marcatori dell'angiogenesi nel carcinoma della pelle [8]. Il JWH-133 inibisce il VEGF in cellule del glioma e causa una concomitante
Fig. 6: schema dell'attivazione dei segnali che protano alla crescita tumorale da parte del VEGF - www.medecovr.it/fattore-di-crescita-dell-endotelio-vascolare.htm
diminuzione dei composti associati al fattore di crescita del tessuto connettivo.
Linee di cellule umane dell'endotelio della vena ombelicale (HUVEC ) mostrano suscettibilità al WIN-55,212-2 e a basse concentrazioni inducono la cellula a morte. Questo effetto è stato riscontrato per altri cannabinoidi compresi HU-210, THC, JWH-133. [9]
2.2. Analisi delle prospettive terapeutiche per specifici tipi di tumore.
Tumore al seno
Nel 2006 i ricercatori hanno dimostrato per la prima volta l'efficacia del Cannabidiolo di inibire la crescita di differenti linee cellulari di tumore al seno. Il CBD e suoi derivati inibiscono la crescita di cellule tumorali umane. Tra i possibili meccanismi cellulari molecolari alla base di questi effetti, il CBD sembra cinvolgere direttamente l'attivazione del TRPV1 e indirettamente l'attivazione del recettore CB2 (via FAAH dal momento che il CBD è antagonista di tale enzima), non che l'induzione di stress ossidativo.(Fig.7)
Fig. 7: attivazione del TRPV-1 e downregulation dell' Id-1 da parte del CBD - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24854329
Dopo altre ricerche è stato dimostrato che il CBD oltre che con la proliferazione interferisce con altri due step fondamentali per lo sviluppo del cancro al seno : L'invasione e la metastasi.
Tra i tre differenti gruppi di cannabinoidi testati ( fitocannabinoidi con affinità per recettori CB1 e CB2, fitocannabinoidi con affinità non aprezzabile per recettori, cannabinoidi sintetici con affinità per i recettori) il CBD si è dimostrato come essere il piu efficace inibitore della proliferazione di cellule umane del cancro al seno e il più potente inibitore della migrazione di cellule MDA-MB-231.
È interessante come il CBD regoli l'espressione di geni chiave coinvolti nel controllo della proliferazione e dell'invasione cellulare attraverso la down-regulation dell'espressione Id-1, questa proteina è un inibitore dei fattori di trascrizione, che interviene nel processo di duplicazione del DNA e che appare sovraespresso nel tumore al seno ed è responsabile della proliferazione, migrazione e invasione. Gli effetti del CBD sull'espressione dell'Id1 è mediata da upregulation della pERK. Infatti gli inibitori della ERK, UO126, invertono parzialmente l inibizione indotta da CBD. A dimostrazione degli effetti del CBD sulla proliferazione e sull'espressione di Id1 è stato osservato come le specie reattive dell'ossigeno (ROS) possano invertire i suoi effetti. Il CBD nelle cellule del tumore al seno, sia quelle con recettori estrogeno-positivi che estrogeno-negativi, induce morte cellulare con un meccanismo indipendente dall'attivazione dei recettori CB1, CB2 e TRPV1 .
Il CBD sembra attivare sia l'apoptosi che l'autofagia e questo meccanismo è promosso dall'induzione di stress del reticolo endoplasmatico (ER) e dall'inibizione del segnale Akt/mTOR/4EBP1. L'aumento causato dal CBD della produzione di ROS è fondamentale per indurre sia apoptosi che autofagia. Inoltre viene ridotto il potenziale di membrana mitocondriale, innescando la traslocazione della proteina Beclin-1 al mitocondrio, il rilascio del citocromo C nel citosol e l'attivazione della via intrinseca dell'apoptosi. Per verificare la relazione tra apoptosi indotta indotta da CBD e morte cellulare per autofagia sono state bloccate tutte tutte le forme di morte cellulare con specifici inibitori : l'inibizione delle caspasi riduce l'apoptosi indotta da CBD e l'espressione di proteine marker in cellule del tumore al seno, mentre l'inibizione dell'autofagia porta all'apoptosi come meccanismo altrnativo/compensatorio di morte cellulare. Quindi il rapporto tra autofagia e apoptosi indotta da CBD e' mediato dalla via Beclin1, un segnale molecolare chiave del processo autofagico.[10, 11]
Il CBD causa la scissione della Beclin1 e la conseguente traslocazione del prodotto di scissione nel mitocondrio dove può indurre apoptosi attraverso l'aumento del
rilascio del citocromo C.
Questo mette in evidenza un complesso equilibrio tra l'autofagia e l'apoptosi mediata dal mitocondrio nel processo di morte delle cellule del cancro al seno e rafforza l'idea che il CBD puo' essere considerato un agente alternativo nella terapia del tumore al seno.
Glioma
I tumori di origine gliale sono caratterizzati da un'alta eterogenicità sia morfologica che genetica e sono considerati tra le neoplasie piu' devastanti con caratteristiche di invasività aggressiva, alta proliferazione e insensibilità sia alla radioterapia che alla chemioterapia.
Le ricerche hanno dimostrato come il CBD abbia un effetto sulla proliferazione delle cellule C6 del glioma murino e un effetto inibitorio sulla proliferazione di cellule di glioma umano in vitro attraverso l'induzione di apoptosi. È interessante notare come il CBD non influenzi la vitalità di cellule gliali primarie non trasformate. In cellule tumorali, il trattamento con Cannabidiolo produce una significativa riduzione della crescita tumorale. Come si è gia visto gli effetti antitumorali del CBD coinvolgono l'induzione dello stress ossidativo, attraverso la produzione di ROS, esaurimento del glutatione intracellulare e un aumento dell'attività enzimatica.(Fig.8)
A controprova l'effetto antiproliferativo del CBD è stato invertito dall'antiossidante Tocoferolo ( vitamina E). Nelle cellule gliali non trasformate il cannanbinoide non induce la produzione di ROS.[12,13]
Parallelamente agli eventi ossidativi che portano la cellula del glioma a morte, il CBD produce il rilascio tempo-dipendente del Citocromo C e la conseguente attivazione delle caspasi-8,-9 e -3 suggerendo il coinvolgimento di entrambe le vie, estrinseca ed intrinseca, di apoptosi(Fig.8)
Aggiungendo il THC al CBD quest'ultimo aumenta gli effetti inibitori del THC sulla crescita delle cellule del glioblastoma. Questo doppio trattamento è risultato efficace su cellule di glioma umano dove ne riduce in larga scala la vitalità attivando i processi di apoptosi ed autofagia e viene innescata l'attivazione della caspasi-3. A conferma della bonta' del trattamento combinato sono stati ottenuti ottimi risultati somministrando alte dose di cocktail in cellule U87-MG derivate dal tumore e trapiantate in un topo dove c'è stata una notevole riduzione della crescita cellulare. In vitro l'effetto sinergico della terapia combinata porta ad arresto del ciclo cellulare,
produzione di ROS e attivazione delle caspasi-3, -7, -9 . Inoltre è stato dimostrato un coivolgimento della proteina ERK .[13, 14, 15]
Infatti sempre su linee cellulari umane di glioma, U87-MG e T98G, il CBD riduce fortemente l'espressione di due molecole segnale cruciali per il processo di proliferazione, ERK e PI3K/Akt. Inoltre inibisce la trascrizione del fattore HIF-1α, che è il maggiore promotore della sopravvivenza , mobilità e angiogenesi del tumore.[16]
Leucemia/Linfoma
Ricerche su linee cellulari di Leucemia mieloide acuta HL-60 hanno evidenziato che il trattamento con CBD induce l'apoptosi tramite l'attivazione della caspasi-3 mentre su monociti normali non ha alcun effetto.
Esponendo delle cellule Jurkat al CBD si nota l'attivazione delle caspasi-8, -9, -3 e la scissione della poli ADP ribosio polimerasi che porta la cellula verso l'apoptosi; parallelamente si verifica una perdita del potenziale di membrana del mitocondrio con il conseguente rilascio di citocromo C. Come nel caso di altri tumori l'apoptosi indotta dal CBD richiede un aumento della produzione di ROS.
Nel linfoma il CBD abbassa i livelli della proteina p38-MAP chinasi e questo effetto
Fig. 8: effetto antiproliferativo del CBD nelle cellule di glioma - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24854329
viene bloccato con l'uso di un antagonista selettivo per il recettore CB2 a dimostrazione dell'efficacia del CBD. Altre ricerche, poi, ci indicano che nella leucemia o linfoma nell'uomo c'e' un'alta espressione di recettori CB2.
Questi risultati messi assieme portano a pensare che il cannabidiolo agendo attraverso i recettori CB2 e la produzione di ROS possa rappresentare un nuovo e altamente selettivo trattamento per la Leucemia.[17, 18]
Tumore al polmone
Data la scarsa risposta sulle terapie e per la natura biologica aggressiva del cancro al polmone si stanno cercando nuove strategie terapeutiche tra cui l'utilizzo del CBD. Test eseguiti su cellule A549, una linea cellulare del carcinomano umano al polmone e che esprime sia i recettori CB1 che CB2 ed i recettori TRPV1, hanno evidenziato una diminuzione dell'invasività del tumore. Il trattamento con CBD porta ad un aumento dell'espressione della proteinasi TIMP-1 e attiva come meccanismo a monte la fosforilazione p38 e ERK per l'induzione della TIMP-1 e sucessiva diminuzione dell'invasività ed è interessante come questi eventi cellulari siano bloccati da antagonisti dei recettori cannabinoidi e TRPV1.
L'inibizione dell'invasione di cellule A549 è accompagnata dalla down-regulation di un altro importante fattore coinvolto nella diffusione cellulare, l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno PAI-1 .Altri studi in vivo hanno rivelato una significativa inibizione delle metastasi polmonari di cellule A549 sempre in conseguenza al trattamento con CBD e una significativa down-regulation della proteina PAI-1.
Questa serie di risultati apre a nuove prospettive terapeutiche per bloccare l'invasivita' del tumore al polmone nell'uomo e offre nuove opzioni teraputiche per tumori altamente invasivi.[19, 20]
Tumori del sistema endocrino
Il cancro alla tiroide è uno dei tumori del sistema endocrino piu comune ed è stato dimostrato come il CBD eserciti un effetto antiproliferativo su cellule KiMol della tiroide di un ratto, trasformate con l'oncogene v-K-ras, con conseguente blocco del ciclo cellulare a livello della fase di transizione G1/S e inducendo la cellula ad
apoptosi.
Questi eventi mediati dal CBD, come già visto per altri tumori, porta alla produzione di ROS che giocano un ruolo fondamentale nell'innescare l'apoptosi. L'osservazione che il CBD induca lo stress nei timociti, nelle cellule EL-4 e splenociti(macrofagi della milza) rafforza l'idea che le cellule del sistema endoncrino siano tutte sensibili e che rispondano in modo simile al trattamento con cannabinoide.[21]
Tumore al colon
Il cancro al colon è una delle maggiori cause di morbosità e mortalità nei paesi industrializzati. Test basati sulla somministrazione di azossimetano (AOM), un composto capace di indurre cancro al colon, hanno dimostrato gli effetti preventivi del CBD. Il trattamento con AOM è stato associato a polipi, formazioni tumorali e ACF (Abberant crypt foci) cosi come l'upregulation della F-Akt, iNOS e COX-2 e down regulation della caspasi-3.
Il cannabidiolo riduce polipi, tumori e ACF contrastando i cambiamenti indotti da AOM, F-Akt e caspasi-3 proteggendo il DNA da danni ossidativi e aumentando le concentrazioni di endocannabinoidi che riducono la proliferazione cellulare in maniera sensibile. Questo suggerisce che il CBD può essere preso in considerazione nella prevenzione del cancro al colon.[22]
3. MECCANISMI DI RESISTENZA ALL’AZIONE ANTITUMORALE DEI CANNABINOIDI
Ad oggi è risaputo come le caratteristiche molecolari di ogni tumore e paziente influenzino l'esito delle terapie antitumorali. Attraverso studi di laboratorio i ricercatori sostengono che un cambiamento dell'espressione di un particolare insieme di geni piuttosto che dei livelli dei recettori CB può influenzare la sensibilità della cellula verso la morte cellulare indotta da cannabinoidi. In particolare, hanno notato che a un aumento delle concentrazioni di proteine MDK ( dette anche midchine o NEGF2(neurite growth-promoting factor 2) che sono proteine codificate dal gene umano mdk che è uno dei geni che aumenta fortemente la resistenza a cannabinoidi delle cellule del glioma) è associata una minore sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma. Le MDK promuovono la resistenza stimolando uno dei loro recettori bersaglio, le proteine ALK ( chinasi del linfoma anaplastico conosciute anche come recettore tirosin-chinasico ALK, sono un recettore tirosin chinasico di transmembrana umano codificato dal gene ALK) che bloccano la morte per autofagia indotta dal THC delle cellule del glioma.
A supporto della rilevanza di queste scoperte, s'è visto che attraverso l'inibizione farmacologica di ALK e MDK si abolisce la resistenza al trattamento con cannabinoidi delle cellule del glioma. Questo dovrebbe portare a terapie combinate tra cannabinoide e inibitori dell'asse ALK-MDK.[23] In linea con questa idea, gli inibitori ALK, con i quali sono in corso test clinici per il trattamento su cellule di tumore al polmone e altri tipi di tumori, sono stati proposti e potrebbero essere utili per la cura di glioblastoma multiforme.[23]
Seguendo questo ragionamento, per facilitare lo sviluppo di una futura terapia in combinazione con i cannabinoidi, il crizotinib (Xalkori®, Pfizer) , inibitore ALK, è studiato in combinazione con la radioterapia e la temozolomide (TMZ) in studi su pazienti adulti affetti da glioblastoma.(Fig.9)
Questi studi hanno portato ad una seconda generazione di inibitori ALK a basso rischio di sviluppo di resistenza nei pazienti, come per esempio il ceritinib (Zykadia®) o alectinib (Alecensa®)[25]
Altri fattori, tra cui quelli di crescita, possono essere coinvolti nei meccanismi di resistenza all'azione antitumorale dei cannabinoidi, tra i quali l'EGFR. Un blocco farmacologico della sua espressione in culture di cellule del glioma ha portato ad un aumento di morte cellulare indotta da THC. Anche la via del EGFR, quindi, può rappresentare una potenziale via terapeutica per marcare l'efficacia antitumorale dei cannabinoidi.[23]Questa strategia terapeutica è favorita dal fatto che l'azione dell' EGFR può essere bloccata da anticorpi monoclonali (Trastuzumab) o da farmaci bersaglio (Capatimib) che sono gia' disponibili per altre neoplasie.
Fig. 9: schema dell'azione combinata cannabinoide +antitumorale - www.current-oncology.com › Home › Vol 23 (2016)
4. DIFFERENTI APPROCI FARMACOLOGICI CON CANNABINOIDI PER SOGGETTI AFFETTI DA TUMORI
La somministrazione di endocannabinoidi o di inibitori della degradazione di endocannabinoidi porta ad una diminuzione della crescita di diversi tipi di tumori e questa può essere una buona strategia per poter usare i recettori CB per la terapia antitumorale.[26]
Il ruolo del sistema degli endocannabinoidi sul controllo dello sviluppo e della crescita del tumore non è ancora ben chiaro. Fin quando l'aumento del tono degli endocannabinoidi avrà soltanto un leggero effetto antitumorale nei topi e fin quando nessun inibitore della degradazione degli endocannabinoidi sarà approvato per uso umano, gli studi clinici sono finalizzati ad analizzare se l'efficacia dei cannabinoidi come agenti antitumorali dovrebbe essere basata sull'uso di derivati della pianta oppure sull'uso di agonisti sintetici per i recettori cannabinoidi anziché basarsi sull'utilizzo degli inibitori della degradazione degli endocannabinoidi.
4.1. Estratti di cannabis o cannabinoidi puri?
Le proprietà terapeutiche della C.Sativa, incluso il miglioramento dei sintomi associati al tumore e alla chemioterapia, hanno portato diverse nazioni ad autorizzare l'uso medico della pianta e dei suoi estratti. È risaputo come alcuni cannabinoidi presenti nella cannabis possano attenuare gli effetti psicoattivi del THC. [27] Tuttavia le droghe pure sono più propense a una standarizzazione che i cocktail molecolari complessi. Quindi sarebbe ideale che gli studi finalizzati a investigare le azioni anticancro dei cannabinoidi su pazienti fossero realizzati comparando tutti e due, sia le sostanze pure che gli estratti della cannabis contenenti dosi controllate di THC, CBD e altri cannabinoidi.
4.2. Quali sono le vie di somministrazione migliori?
Al giorno d'oggi la via di somministrazione della cannabis ricreazionale e di automedicazione e' quella inalatoria, infatti il THC e altri cannabinoidi vengono assorbiti rapidamente attraverso le vie respiratorie. Durante i primi studi sulla cannabis come agente anticancro il THC veniva somministrato per via endovenosa. [28] Tuttavia questa via risulta avere delle limitazioni quindi si è passati a somministrare cannabinoidi in capsule o attraverso spray per la mucosa orale.[29]
Successivi studi preclinici su modelli animali hanno evidenziato che effettivamente i cannabinoidi somministrati per via orale portavano degli effeti positivi contro la crescita dei tumori. È ragionevole pensare che gli studi futuri si focalizzino su creare farmaci che possano essere somministrati per via orale.
4.3 Terapie combinate con cannabinoidi
Le attuali strategie terapeutiche anticancro sono basate sull'uso combinato di più farmaci in modo da colpire la crescita del tumore a piu livelli. Il ruolo potenziale dei cannabinoidi come agenti antitumorali ha portato a testare terapie combinate con farmaci antitumorali e i cannabinoidi dimostrando che inibiscono sinergicamente la crescita del tumore.
Ad esempio il trattramento con THC e TMZ esercita una forte azione anticancro sulle cellule del glioma. Un'altro studio su cellule di tumore al pancreas ha evidenziato come la gemcitabina (GEMBIN® l'attuale farmaco per il trattamento del tumore pancreatico) agisce sinergicamente con differenti agonisti cannabinoidi nel ridurre la vitalità cellulare.[30] Altro esempio è la combinazione tra l'anandamide, l' HU-210 e il paclitaxel (Taxolo) che ne aumentano l'attivita' antineoplastica.[31]
E' stata anche testata la combinazione tra THC e CBD come antitumorali e si è notato che l'attività anticancro del THC viene aumentata e con conseguente diminuzione della dose necessaria per esercitare un azione anticancro.[32].
4.4. Cure palliative con cannabinoidi
I cannabinoidi possono giocare un ruolo importante nel trattamento di alcuni sintomi indotti dalla chemioterapia quali la nausea e il vomito o la cura del dolore tumorale. Ad esempio come antiemetici possono essere usati due farmaci a base di cannabinoidi sintetici che sono il Dronabinol (Marinol®) e il Nabilone (Cesamet®). Le ricerche hanno portato a decretare che il Nabilone è molto più efficace dei vecchi antiemetici ed inoltre sviluppa effetti secondari “piacevoli” quali euforia, benessere e sedazione.
Dronabinol Nabilone
Per il trattamento del dolore tumorale, ma anche per il dolore neuropatico in pazienti affetti da sclerosi multipla, è stato introdotto il Nabiximols (Sativex®) farmaco con pre-determinato contenuto di principi attivi (THC e CBD). Il sativex è stato il primo farmaco a base di cannabinoidi introdotto in Italia (autorizzazione all'immissione in commercio G.U. n. 100 del 30 Aprile 2013 S.O.) per indicazioni terapeutiche autorizzate.[33]
5. CONCLUSIONI E POSSIBILITÀ FUTURE
Nonostante ci siano alcuni risultati controversi nelle ricerche, quali un possibile ruolo del sistema degli endocannabinoidi nella crescita e nello sviluppo del tumore, esiste una larga scala di prove scientifiche ben supportate che dimostrano l'azione anticancro del THC e altri agonisti cannabinoidi in modelli preclinici di tumore attraverso specifici e ben riconosciuti meccanismi d'azione. È stato inoltre evidenziato come i cannabinoidi siano in grado di influenzare in positivo l'efficacia dei farmaci già in uso per la cura dei tumori come ad esempio è conclamato che aumentano l'efficacia del TMZ e degli inibitori ALK. Questa scoperta ha quindi portato i ricercatori a svolgere ricerche su trovare le combinazioni giusti di farmaci e cannabinoidi per specifici tipi di tumore.
Altro importante passo che dovrà compiere la ricerca, sarà quello di cominciare a testare le terapie sull'uomo e per farlo dovra' inizialmente trovare pazienti che possano rispondere positivamente al trattamento con cannabinoidi per poterne analizzare l'efficacia. I risultati di questi studi saranno essenziali per chiarire quali cannabinoidi (e nello specifico farmaci a base di cannabinoidi o combinazioni terapeutiche a base di essi) potranno essere utili per combattere il cancro.[34]
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The use of cannabinoids as anticancer agents.
GLOSSARIO
• 2AG 2-arachidonoil glicerolo
• ACF Abberant crypt foci – foce cripta aberrante
• AEA N-arachidonoil etanolamide – Anandamide
• AKT Proteina chinasica
• ALK Recettore tirosin-chinasico ALK o chinasi del linfoma anaplastico
• AMP Adenosina monofosfato
• AOM Azossi metano
• ATP Adenosina trifosfato
• Beclin-1 Proteina che controlla il processo dell'autofagia cellulare
• CB1 Recettore ad affinità per cannabinoidi 1
• CB2 Recettore ad affinità per cannabinoidi 2
• CBC Cannabicromene
• CBD Cannabidiolo
• COX-2 Ciclo-ossigenasi 2
• CREAE Encefalomielite autoimmune sperimentale cronica recidivante
• EGFR Recettore del fattore di crescita dell'epidermide
• EIF2 Fattore di iniziazione eucariotica
• ERK Chinasi regolate da segnale extracellulare
• FAAH Amide idrolasi degli acidi grassi – responsabile idrolisi AEA
• FAK Focal adhesion kinase – tipo di proteina tirosin-chinasica
• HIF-1 alpha Fattore di crescita dell'endotelio
• iNOS Sintasi inducibile dell'ossido nitrico
• Id-1 Proteina inibitrice dei fattori di trascrizione
• MDA-MB-231 Linea di cellule umane del tumore al seno usate per ña ricerca.
• MDK Conosciuto anche come NEGF2 o Midchine – proteine codificate
dal gene umano MDK
• NADA N-Arachidonoil-Dopamina
• P38 MAPK Protein-chinasi attivata dal Mitogeno
• p53 Proteina tumorale 53 (gene TP53)
• PI3K Enzima – Fosfoinositide 3-chinasi
• RAF-1 Proto oncogene serina/treonina
• ROS Speci reattive dell'ossigeno
• Src Tipo di proteina Tirosin-chinasica
• THC Tetraidrocannabinolo
• TIMPs Inibitori tissutali delle metallo proteinasi della matrice
• TMZ Temozolomide è un analogo triazenico della della Decarbazina con
attività antineoplastica
• TRPV1 Canale ionico dei recettori Vanilloidi
• UO216 Inibitori ERK
