Introduzione dei nuovi farmaci anticoagulanti orali nella pratica clinica routinaria del Centro TAO: bilancio di un anno di follow-up.

Facoltà di Medi ci na e Chi rurgi a

Scuol a di Speci alizzazi one i n Pat ol ogi a Cli nica

I NTRODUZI ONE DEI NUOVI FARMACI ANTI COAGULANTI ORALI

NELLA PRATI CA CLI NI CA DEL CENTRO TAO: BI LANCI O DI UN

ANNO DI FOLLOW- UP

CANDI DATO:

RELATORE:

Dr. Francesco Ci becchi ni

Chi ar. mo Prof. Michel e Mussap

1

I NTRODUZI ONE

I far maci anticoagul anti orali hanno trovat o e tuttora trovano una se mpre pi ù a mpi a i ndi cazi one per il tratta ment o e/o per l a prevenzi one di numerose condi zi oni tromboe mboliche, grazi e anche all a disponi bilità dei nuovi far maci ad azi one diretta, i n mol ti ca mpi dell a pat ol ogi a cardi aca e vascol are (venosa ed arteri osa), di i nteresse me di co, chirurgi co e specialistico. Scopo f onda mental e di questa terapi a è di depri mere, i n modo controll at o e reversi bil e, la cascata coagul ati va per ottenere la massi ma protezi one possi bil e dagli i nci denti tromboe mbolici con il mini mo rischi o e morragi co. Il tratta ment o anticoagul ant e oral e con far maci ant agoni sti dell a vita mi na K (AVK), Warf ari n (Cou madi n) ed Acenocumarol o (Si ntro m) ha di mostrat o di essere efficace i n nu merosi tri al rando mizzati cli ni ci [1], ma a discapito dei potenzi ali benefici cli ni ci, sono sottoutilizzati special ment e i n pazi enti ad elevat o rischi o di sangui name nt o [2]. Negli ulti mi anni l o svil uppo di nuovi Anticoagul anti Orali Diretti (DOAC) ha per messo di superare l e difficoltà ed i rischi associ ati all a prescri zi one di una terapi a con VKA. Recent e ment e sono stati pubblicati numerosi a mpi trial di fase III di non i nferi orità nei confronti dell a terapi a usual e con VKA, i n pazienti con fi brillazi one atri al e non val vol are (FANV) [3- 6], e nel tratta ment o del tromboe mbolis mo venoso (VTE) si a i n fase acuta [7- 11] che esteso [12- 13] ri guardanti l’ efficaci a e l a sicurezza di quattro differenti DOAC ( Dabi gatran, Ri varoxaban, Api xaban, Edoxaban) i n confront o ad un tratta ment o anticoagul ante standard (nell a maggi or parte dei casi VKA con INR Target 2- 3) nel preveni re complicanze tromboe mboliche in suddette condi zi oni cli niche. I n questi tri al i pazi enti sono stati accurata ment e arruol ati e sott oposti ad un monit oraggi o molt o puntual e; questi possono essere probabil ment e fattori in grado di abbassare l’i nci denza di co mpli canze e di falli menti terapeutici, rendendo qui ndi pi ù difficil e stabilire non soltant o il possi bil e val ore e rischi o associ at o all a prescri zi one dei DOAC nell a pratica cli ni ca quoti di ana, ma anche valut are i l oro reali benefici i n ter mi ni econo mici. Uno st udi o osservazi onal e può qui ndi forni re un vali do contri but o per l a pratica cli nica quoti diana e sottoli neare event uali probl e mati che e mergenti, co mprendendo i nf or mazioni non soltant o su ti pologi a di terapi a anticoagul ant e, dose, durata ed event uali complicanze, ma anche contri bui re ad aument are l e conoscenze epi de mi ol ogi che, di agnostiche e l e caratteristiche cli ni che dell a pat ol ogi a tro mboti ca, oltre a per mettere di i nquadrare i n modo pi ù accurat o il rapport o rischi o/benefici o dei DOAC.

Fi brill azi one Atri al e Non Val vol are (FANV)

La Fi brillazi one Atri al e è un’ alterazi one del ritmo cardi aco, una pat ol ogi a el ettrica eterogenea dal punt o di vista fisi opat ol ogi co e cli ni co, spesso multifattori al e, che present a costant e ment e due caratteristiche: l’ atti vazi one el ettrica rapi da e caotica del tessut o atri al e e l’ aumentat o rischi o tromboe mbolico [14]. La Fi brillazi one Atri al e è l a for ma pi ù diff usa di arit mia, dopo l’ extrasistoli a.

2 La preval enza dell a Fi brillazi one Atri al e (FA) è attual ment e sti mat a i n circa 1, 5- 2 % dell a popol azi one general e. L’ età medi a dei pazienti affetti da questa pat ol ogi a è costant e ment e i n aumento, tant o che attual ment e i val ori medi oscillano tra i 75 e gli 85 anni. Tenendo cont o del gran numero di casi di FA non di agnosticati, la preval enza se mbra essere pi ù vici na al 2%, con val ori superiori negli uo mi ni rispett o all e donne. L’i nci denza è aument ata del 13 % negli ulti mi 20 anni [15].

Tutte l e mal atti e cardi ache e molte pat ol ogi e extra-cardi ovascol ari possono essere associ ate all a FA come f attore causal e, o come fattore di rischi o, o come conseguenza; può essere dovut a a malfor mazi oni atri ali strutturali i ntri nseche (fi brosi, ische mi a, dil atazi one, i pertrofi a del tessut o atri al e) o ad alterazi oni el ettriche atri ali (ri dotta conduzi one, ri dotta durata del potenzi al e d’ azi one, au ment ata aut o mati cità).

Ol tre all’ età avanzata, sono ad essa frequent e ment e associ ati fattori extra-cardi aci quali: l’i pertensi one arteri osa, l o sco mpenso cardiaco congesti zi o, le val vulopati e (pi ù precoce ment e nell a stori a nat ural e dell a stenosi o i nsuffici enza mitralica, pi ù tardi va ment e nell e val vul opati e aortiche), le cardi o mi opati e i di opatiche (dil atati va, i pertrofica o restritti va), la di sf unzi one del nodo del seno (confi gurando i n associ azi one all a FA, la si ndro me bradi -tachi), le cardi omi opati e congenite (come il difetto del setto i nteratri al e), la cardi opati a ische mica (present e nel 20 % dei pazi enti fi brill anti ), le di sf unzi oni tiroi dee (si a i per- che i potiroi di s mo), l’ obesità (present e nel 25 % dei pazi enti con FA), il di abete mellito (20 % dei pazi enti fi brillanti), la broncopneu mopati a croni ca ostrutti va (10- 15 %), la mal atti a renal e croni ca, l’i pertensi one pol monare pri miti va e secondari a [16].

La FA è associ ata ad un rischi o 5 volte pi ù el evat o di ict us ische mico –stroke -, ad un‘i nci denza 3 volte pi ù alta di sco mpenso cardi aco congesti zi o, a una mortalità pi ù el evata, oltre ad una ospedalizzazi one molt o frequent e. Inoltre l a di agnosi di FA pri ma dell’i nsorgenza dell e compli canze precoci è riconosci uta come una priorità nell a prevenzi one dell o stroke [17], i n particol are anche il riconosci ment o di brevi epi sodi di FA sil ente i n quant o essi stessi espri mono un aument at o rischi o di stroke; pertant o i n pazi enti di età> 65 anni è opport uno uno screeni ng con l a pal pazi one del pol so event ual ment e seguito da una regi strazi one ECG i n quelli con pol so irregol are, i n modo tal e da conf er mare eventual ment e il sospett o di agnostico di FA (anche con modalità Hol ter ECG) così da effettuare di agnosi precoce [18-19].

Fi n dall a pubblicazi one dell e Li nee Gui da ESC (European Soci ety of Cardi ol ogy) del 2010, è stato sottoli neat o un approcci o basat o sull a stratificazi one del rischi o di stroke; i n particol are, si racco manda l’i ndi vi duazi one dei pazi enti a rischi o “vera ment e basso” (età <65 anni ed uni co epi sodi o di FA, che non richi edono nessuna terapi a antitromboti ca) pi uttosto che f ocalizzarsi esclusi va ment e sull’i dentificazi one di pazi enti a rischi o el evat o o molt o el evat o. Inoltre si racco manda l’ uso degli anti coagul anti orali diretti i n alternati va ad una terapi a dose aggi ustata con AVK con I NR target 2 - 3. Perci ò nei pazi enti con FA ed al meno un fattore di rischi o di stroke è racco mandat a una terapia preventi va che consi ste essenzi al ment e i n anticoagul ant e oral e: VKA ben controll ata ci oè mant enendo un te mpo i n range terapeutico ≥70 %

3 oppure DOAC [20] i n quant o l’ evi denza di un’ effetti va prevenzi one dell o stroke con Aci do Acetil Salicilico nei pazi enti con FA è molto debol e [21- 23], oltre ad essere associ ata ad un rischi o di emorragi a maggi ore o di sangui na ment o i ntracrani co non si gnificati va ment e di verso da quell o degli anticoagul anti orali, speci al mente nell e età pi ù avanzate [24, 25].

Per quest o, vista l a disponi bilità dei DOAC, l’ uso dell a terapi a anti aggregant e, si a i n co mbi nazi one aspiri na- clopi drogel, si a i n monot erapi a con aspi ri na, nell a prevenzi one dell o stroke nei pazi enti con FA dovrebbe essere limi t ata ai pazi enti che rifiut ano ogni terapi a anticoagul ante oral e o che non toll erano l a doppi a anti aggregazi one, poi ché non c’ è evi denza di una ri duzione di mortalità cardi ovascol are total e con aspi ri na o far maci anti aggreganti i n pazi enti con FA. La profil assi con aspi ri na i n pazi enti senza pat ol ogi a cardi ovascol are pri mari a, come del rest o anche nella popol azi one non fi brill ant e, non porta ad una ri duzi one della mortalità né cardi ovascol are né da altre cause ed i benefi ci ri guardanti l’i nf art o miocardi co non fatal e sono co mpensati da i mportanti e cli ni ca ment e ril evanti eventi e morragi ci [26].

La decisi one o meno di i ni zi are una tromboprofilassi necessita l a val utazi one del bil anci o tra il rischi o di stroke e il rischi o di sanguina ment o maggi ore, special ment e di e morragi a i ntracrani ca che è l a complicanza pi ù te mut a di una terapi a anticoagul ant e perché comporta un alto rischi o di morte e disabilità [27].

Nei pazi enti i n FANV l a stratificazi one del rischi o di stroke è stata effett uata utilizzando l o score CHA2DS2- VASc (Congesti ve Heart Fail ure/Left Ventricul ar Dysf uncti on,

Hypertensi on, Age ≥75 ( doubl ed), Di abetes, Stroke( doubl ed), Vascul ar Di sease, Age 65- 74,

Sex category (fe mal e)) [28] al post o dell o score CHADS2 i n quant o pi ù efficace

nell’i dentificare i pazi enti a rischi o “basso o molt o basso”, corrispondenti al punt eggi o di 1, di svil uppare stroke o tromboe mbolismo [ 29- 31], mentre il rischi o di sangui na ment o è stat o val utat o utilizzando lo score HAS- BLED ( Hypertensi on, Abnor mal Renal /Li ver f uncti on, Stroke, Bl eedi ng history or predi spositi on, Labil e I NR, Ederl y (age> 65, fragilità, uso di Far maci potenzi al ment e i nterferenti/al cool)) [32].

Anticoagul anti Orali Diretti

Gli Anticoagul anti Orali Diretti sono di visi i n due classi: i ni bitori diretti dell a Tro mbi na ( Dabi gatran) ed i ni bitori diretti del Fattore Xa (Ri varoxaban, Api xaban) [33]. A differenza dei Far maci Anti- Vita mi na K ( Warf ari n, Acenocu marol o) che antagoni zzano la modificazi one post-traduzi onal e, vita mina K- di pendent e, dei fattori II, VII, IX, e X nel fegat o, questi far maci bl occano un si ngol o step dell a coagul azi one, i ni bendo di retta ment e l’ atti vità biol ogi ca del fattore Xa (f Xa) o dell a trombi na, ovvero prot easi chi ave dell a cascata coagulati va. Consi derando che il f Xa è il punt o di convergenza tra l a vi a estri nseca ed i ntri nseca dell a coagul azi one, Ri varoxaban ed Api xaban sono i n grado di i ni bire l a for mazi one di trombi na da entra mbe le vi e, portando ad una compl et a ed efficace azi one anticoagul ant e [34].

4 Recent e ment e tutti i DOAC att ual ment e prescri vibili con pi ano terapeuti co sono stati aut ori zzati non soltanto nel tratta ment o, ma anche nell a prevenzi one del tromboe mbolis mo venoso - Tro mbosi Venosa Profonda (TVP) ed Emboli a Pol monare (EP); nel tratta ment o di TVP ed EP, tutti i DOAC approvati per queste i ndi cazi oni sono stati confront ati con l a terapi a convenzi onal e enoxapari na/ warf ari n [35-37], mentre nell a prevenzi one dell e stesse, tutti i DOAC sono stati confront ati vs. pl acebo. Dabi gatran è stato confront at o anche con warf ari n. La val utazi one dell’ efficaci a i ndi ca che, nel tratta ment o acuto di TVP ed EP, tutti i DOAC sono sovrapponi bili all a terapi a convenzi onal e nel ri durre l e reci di ve e l a morte correl ata. In prevenzione, co me peraltro atteso, i DOAC risultano superi ori al pl acebo nel preveni re l e reci di ve e l a mort alità correl ata [35- 37].

Per quant o ri guarda l a far macoci netica dei DOAC, Dabi gatran si differenzi a dagli altri anti coagul anti orali diretti per l a bassa bi odisponi bilità (6, 5%), che comport a un’i mportant e vari abilità dell a quot a assorbita [38]. Al fi ne di ottenere un assorbi ment o oral e, Dabi gatran è sommi ni strato come prof ar maco (Dabi gatran etexil at o) che una volta raggi unt o il circol o sistemi co, vi ene i drolizzat o da esterasi epatiche e si eriche ed attivat o a Dabi gatran; il suo assorbi ment o aument a i n ambi ent e aci do e per quest o moti vo il far maco è f or mul at o i n presenza di aci do tartarico.

L’ event ual e co-so mmi ni strazi one di antagoni sti H2 o di i ni bitori di po mpa prot oni ca, det er mi nano un aument o del pH i ntesti nal e, con conseguent e minor sol ubilizzazi one ed una di minuzi one del suo assorbi ment o, rispetti vame nt e del 12 % e del 30 %, senza tuttavi a modificarne l’ efficaci a cli ni ca [39]. La sommi ni strazi one con il cibo ritarda si gnificati va ment e il te mpo di assorbi ment o del far maco, senza tuttavi a i nfluenzare i n modo ril evant e l a sua bi odi sponi bilità, perci ò dovrebbe essere assunt o se mpre i n assenza o i n presenza di ali menti [38].

Ri varoxaban ha una bi odisponi bilità che risulta dose- di pendent e, non li neare con l a dose sommi ni strata; all a dose di 10 mg, l a bi odisponi bilità sti mat a è dell’ 80- 100 %, rispetto al 66 % dell a dose di 20 mg, quando sommi nistrata a di gi uno [40]. La presenza di ali menti, aument andone l a sol ubilizzazi one e dissol uzi one, aument a i n modo si gnificati vo l a bi odi sponi bilità di Ri varoxaban 20 mg, ri ducendo anche l a vari abilità i nteri ndi vi dual e dell e concentrazi oni pl as mati che [40]; per quest o moti vo è fonda ment al e assumere Rivaroxaban dopo i pasti.

Api xaban, assorbito preval ente ment e a livell o i ntesti nal e, ha una bi odi sponi bilità di circa il 50 % e non risente dell a presenza di ali menti [41, 42].

Le i nterazi oni pi ù critiche che i nteressano t utti i DOAC si verificano a livell o i ntesti nal e e sono da attri bui rsi agli i ni bitori dell a P-glicoprot ei na (P-gp) quali antif ungi ni, macroli di, antiretrovirali i ni bitori dell a proteasi; tra i far maci cardi ovascol ari vanno annoverati verapa mil e ami odarone; i ndutt ori farmaco met abolici dell a P-gp, quali l a rifa mpi ci na, non vanno sommi ni strati associ azi one ai DOAC [43].

5 Tutti i livelli dei DOAC au ment ano i n caso di co-so mmi ni strazi one di Fl uconazol o e Ket oconazol o; l’ amiodarone, i ni bitore dell a P-gp, det er mi na un aument o del 60 % di Dabi gatran, mentre non sono di sponi bili dati sull a vari azi one dell e concentrazi oni pl as mati che di Api xaban e Ri varoxaban i n presenza di a miodarone; tuttavi a l’ analisi di sott ogruppi degli studi ARI STOTLE E ROCKET- AF, ha evi denzi at o l’ assenza di effetti di a mi odarone sull’ efficaci a e sicurezza di Api xaban, mentre ri duce l’ efficaci a di Ri varoxaban e ne aument a il rischi o di sangui na ment o per gli end- poi nt rel ati vi al sangui na ment o maggi ore e al sangui na ment o non cli nica ment e ril evant e [44].

Tutti i DOAC sono caratteri zzati si a da di versi vol umi di distri buzi one che da un di verso lega me all e protei ne pl asmati che. In particol are, il vol ume di distri buzi one di Api xaban risulta il pi ù pi ccol o fra i DOAC (21 litri), suggerendo una distri buzi one pri nci pal ment e nel circol o siste mico, con una l ocalizzazi one extravascol are li mitata; al contrari o Dabi gatran è caratteri zzat o da un’ alta i drofilia, uno scarso l ega me alle prot ei ne pl as mati che ed una cl ereance essenzi al ment e renal e, caratteristiche che l o rendono l’ uni co di alizzabil e fra i DOAC e quell o col vol ume di distri buzi one pi ù alto fra i DOAC att ual ment e prescri vi bili (60- 70 litri, mentre Rivaroxaban 50 litri). Va co munque sott oli neat o che l a di alisi risulta efficace se eseguita nell e pri missi me ore dall a so mmi ni strazi one, altri menti il vol ume di distribuzi one del far maco (60 litri), a di stri buzi one compl etata, i mpedi sce l a ri mozi one dialitica che risulta di circa 12 litri. Un’i mportant e caratteristica far macoci netica che disti ngue i DOAC è la vi a di eli minazi one che risulta essere essenzi al ment e renal e per Dabi gatran, mentre è si a epatica che renal e per Ri varoxaban ed Api xaban, comportando qui ndi vari azi oni posol ogi che e di scelta del DOAC al mo ment o dell a prescri zi one, sull a base dell e caratteristiche fisi opat ologi che e de mografiche del pazi ent e [43]. Ad ese mpi o, Dabi gatran è controi ndi cat o i n pazi enti con una clereance di creati ni na < 30 mL/ mi n, Ri varoxaban ed Api xaban possono essere utilizzati ma con caut el a, ri ducendone l a dose e monit orando l a f unzi onalità renal e del pazi ente. In pazi enti con cl ereance dell a creati ni na tra 30 e 50 mL/ mi n, Dabi gatran e Ri varoxaban possono essere so mmi ni strati a dosi ri dotte, mentre Api xaban, eli minat o i n misura minore per vi a renal e, può essere sommi ni strat o a dosi nor mali, al meno i n pazi enti di età inf eri ore a 80 anni e con peso corporeo >60 Kg.

Tutti i DOAC sono, i nvece, controi ndi cati i n pazi enti con grave i nsuffici enza epati ca, me ntre è necessari o una ri duzi one del dosaggi o per Api xaban e Ri varoxaban i n caso di cont e mporanea sommi ni strazi one di potenti i ni bitori del CYP3A4 (co me Itraconazol o, Ket oconazol o, Lopi navi r/Rit onavi r, Tel aprevi r, Cl aritromici na, ma anche i ni bit ori moderati come Verapa mil, Diltiaze m, Dronedarone, Eritromici na), di versa ment e da Dabi gatran che non è metaboli zzat o dai citocro mi [43].

Tra l e caratteristiche dei DOAC, l’ emivita di eli minazi one di circa 12 h [43], suggeri sce una posol ogi a con l a dupl ice sommi ni strazi one gi ornali era, i n quant o il rapport o tra l a concentrazi one massi ma e mini ma all o stato stazi onari o nell a mono-so mmi nistrazi one gi ornali era è di 4, 5 per Dabi gatran [45], 10 per Rivaroxaban [46], di 10 per Api xaban [42]; pi ù alto è il rapport o e maggi ore è l a fl utt uazi one dei livelli pl as mati ci nelle 24 ore.

6 Le conseguenze cli niche di queste fl utt uazi oni possono portare a sangui na menti nel caso del picco, o ad eventi trombo- e mbolici al mi ni mo dell e concentrazi oni. Ri sulta qui ndi pl ausi bil e cercare di ri durre al mini mo tali vari azi oni optando per l a so mmi ni strazi one b.i. d. e a for me a ril asci o prolungat o/controll at o. Questa opzi one dovrebbe comportare un benefici o perché l a sommi nistrazi one b.i. d. manti ene costant e la concentrazi one pl as matica, e di conseguenza la l oro azi one, anche a causa di un’ esposi zi one vari abil e al far maco a causa di un’ aderenza al tratta ment o non otti mal e [47].

Da un punt o di vista farmacodi na mico i DOAC hanno un effetto diretto che risulta massi mal e a distanza di 2- 3 ore dall a l oro sommi ni strazi one i n accordo con il te mpo all a concentrazi one al picco e con l a diretta correl azi one tra concentrazi oni pl as mati che ed effetto anticoagul ant e [43]; queste caratteristiche li disti nguono da warf ari n, che attraverso l’i ni bi zi one dell’ atti vazi one di di versi fattori dell a coagul azi one, richi ede 3- 5 gi orni per manif estare l a sua azi one anticoagul ante. Questa differenza comport a che l’i ni zi o del tratta ment o con DOAC non richi eda un peri odo di pre-trattame nt o con epari na a basso peso mol ecol are [48]. Anal oga ment e, per quant o riguarda l a reversi bilità dell’ effetto, essa risulta molt o pi ù rapida per i DOAC rispetto a quell a del warf ari n, si a per l a breve emivita si a per l a reversibilità del l oro meccani s mo d’ azi one [48].

Per quant o ri guarda l’ aderenza al tratta ment o dell a terapi a con i DOAC rispett o al warf ari n, da un’i ndagi ne post- marketi ng risulta come Api xaban risulti il farmaco con l a mi gli ore aderenza al tratta ment o rispett o agli altri anticoagul anti diretti att ual ment e prescri vi bili [49]. Warf arin, per l e ragi oni note, Dabi gatran per l a sua f or mul azi one i n

capsul a che co mporta dispepsi e ti piche di questa for ma far maceutica [48], potrebbero spi egare l a minore aderenza al tratta ment o.

 Dabi gatran Etexil ato:

Il Tri al RE- LY ( Rando mi zed Eval uati on of l ong-term anticoagul ant t herapy wi t h Dabi gatran etexil ate) prospettico, rando mizzato, open-l abel, di fase III, confront ava l e due dosi fisse di Dabi gatran (110 mg 2 volte /di e [ D110] o 150 mg 2 volte/ di e [ D 150 mg] con l a terapi a dose-aggi ustata di warf ari n con INR target 2- 3 [50, 51]. Per quant o ri guarda l’ end- point pri mari o di efficaci a dell o stroke e dell’ embolis mo siste mico D150 era superi ore al warf ari n, con una non si gnificati va differenza per l’ end- poi nt di sicurezza pri mari o che era il sangui na ment o maggi ore. D110 si è ril evat o non inf eri ore al warf ari n con una ri duzi one del 20 % dei sangui na menti. L’i nci denza dell o stroke e morragi co e dell’ e morragi a i ntracranica erano pi ù basse con entra mbe l e dosi di Dabi gatran, ma il sangui na ment o gastroi ntesti nal e era si gnificati va ment e pi ù alto con D150. Si è riscontrata una si gnificati va ri duzi one dell’ictus ische mico, così co me una non si gnificati va ri duzi one di mortalità da tutte l e cause con D150 (p = 0. 051) ed una si gnificati va ri duzione di mortalità vascol are (p = 0. 04).

7 L’i nterruzi one dell’ assunzi one del far maco risultava pi ù el evat a si a con D150 (20, 7 %) che con D110 (21, 2 %) a due anni di distanza se comparata al warf ari n (16, 6%). Un’ analisi post-hoc ha ri vel at o una correlazi one per quant o ri guarda l’i nsorgenza di compli canze e morragi che con l’ età dei pazi enti; pazi enti di età > 75 anni avevano una frequenza di sangui na menti sovrapponi bil e al warf ari n per D110 e con un trend i n aument o per D150; comunque l e e morragi e i ntracrani che si sono rivel ate i n numero minore con entra mbe l e dosi di Dabi gatran. L’ efficaci a e l a sicurezza di Dabigatran si sono di mostrat e o mogenee i n tutte l e cl assi di rischi o dell o score CHADS2 [52].

Una precendent e terapi a con VKA non i nfl uenza i benefici con Dabi gatran i n entra mbi i dosaggi se comparati al warf ari n [53].

Per quant o ri guarda il ri dott o i ncre ment o di casi di ische mia miocardica, un’ analisi dettagli ata ha mostrat o che non c’ era un aument o dei casi di ospedali zzazi one per nuovi epi sodi di angi na o di ri vascol ari zzazi one nei pazi enti trattati con Dabigatran, una mortalità vascol are e un benefici o cli nico a favore di Dabi gatran [54]. Una met analisi di sette st udi su Dabi gatran su oltre 30. 000 pazi enti ha mostrat o un si gnificati vo i ncreme nt o del 33 % dei casi di ische mia miocardi ca, ma con una ri duzi one dell’ 11 % di mortalità da tutte le cause se comparat o al warf ari n [55]; comunque quest o può rifl ettere un mi gli ore effetto protetti vo del warf ari n verso l’ischemi a miocardi ca [56].

Basandosi sugli studi del RE- LY Dabi gatran è stat o approvat o si a dall’ FDA (Food and Drug Ad mi ni strati on) si a dall’ EMA (European Medi ci ne Agency) per l a prevenzi one dell’Ict us e dell’ e mboli a siste mica. L’indi cazi one si ha nei pazienti con FANV con al meno un fattore di rischi o come: pregresso ict us, attacco ische mico transitori o (TI A), embolis mo siste mico, frazi one di ei ezi one del ventricol o si nistro <40 %, scompenso cardi aco congesti zi o, età >75 anni o >65 anni con uno dei seguenti fattori di rischi o: di abete, si ndro me coronari ca acut a o i pertensi one.

L’ FDA ha approvat o l a dose di Dabi gatran150 mg due volte di e i n seguito al tri al RE- LY, ma i n seguito a documenti ottenuti dal British Medi cal Journal, ha espresso preoccupazi oni che l a prescri zi one del dosaggi o 110 mg b.i. d. fosse abusata, mettendo una parte consi derevol e di pazi enti a rischi o stroke, e quindi non ha approvat o l a dose pi ù bassa. Co munque l’ FDA ha approvat o l a dose di 75 mg due volte di e i n caso di severa co mpro missi one renal e (Cl Cr 15- 30 mL/ mi n); questa dose non era i ncl usa nell o st udi o RE- LY e non è stata testata i n tri als rando mizzati, ma è basata su un modell o far macoci neti co. In contrapposi zi one l’ EMA ha approvat o entra mbe l e dosi 150 mg b.i. d. e 110 mg b. i. d. e contri ndi cat o l’ uso di dabi gatran i n pazi enti con severa co mpr o mi ssi one dell a f unzi one renal e. (Tab. 1)

 Ri varoxaban:

Il tri al rando mizzat o i n doppi o ci eco ROCKET–AF ha arruol at o 14. 264 pazienti ad alto rischi o con fi brill azi one atri al e i n tratta mento o con Ri varoxaban 20 mg di e (oppure 15 mg di e in pazi enti con Cl Cr 30-49 mL/ mi n) o warf ari n. La

8 popol azi one aveva un rischi o di stroke consi derevol ment e pi ù alto che negli altri tri al sui DOAC (CHA2DS2- VASc score medi o 3,5 i n ROCKET- AF vs. 2, 1 si a

nell o st udi o RE- RY che ARISTOTLE), con un TTR (Time i n Terapeutic Range) del 55 % ( medi ana 58 %), pi ù basso che negli altri tri al rando mizzati [2- 4].

Ri varoxaban era non-i nf eri ore al warf ari n per l’ end- poi nt pri mari o di stroke ed e mbolis mo siste mico e l’ analisi on treat ment pre-prot ocoll o ha raggi unt o la superi orità statistica (ri duzi one del rischi o rel ativo = 21 %, p = 0, 0015], ma usando l a pi ù convenzi onal e analisi i ntenti on-to-treat, Ri varoxaban non era superi ore (p = 0, 12). Non si riscontrava una ri duzi one dell a mortalità o dell o stroke ische mico, ma una si gnificati va ri duzi one dell o stroke e morragi co e dell e e morragi e i ntracrani che [2- 4].

L’ end- poi nt di sicurezza pri mari o era rappresent ato da sangui na menti maggi ori e cli nica ment e ril evanti e sangui na menti non maggi ori, che non erano si gnificati va ment e differenti tra Ri varoxaban e Warfari n, ma con Ri varoxaban si aveva una si gnificati va ri duzi one di sangui name nti fatali, così co me un i ncre met o di sangui na menti del tratto gastro-i ntesti nal e e di sangui na menti che richi edevano trasf usi oni. L’i nterruzi one pre mat ura del tratta ment o far macol ogi co era pi ù frequent e con Ri varoxaban (23, 9%) che con Warfari n (22, 4 %).

Ri varoxaban è stat o approvat o si a dall’ FDA che dall’ EMA per l a prevenzi one dell o stroke nell a fi brill azi one atri al e non val vol are, oltre che nel tratta ment o si a i n fase acuta [7- 11] che esteso [12, 13] del tromboe mbolis mo venoso (VTE) (Tab. 1) [4, 8- 9].

 Api xaban

Il tri al rando mizzat o i n doppi o ci eco AVERROES [57] ha arruol at o 5.599 pazi enti con fi brill azi one atri al e, che non erano candi dati adatti al tratta ment o con AVK oppure ril uttanti ad esso, i n tratta mento con entra mbi i dosaggi di Api xaban [5 mg b.i. d o con dose aggi ustata a 2, 5 mg b.i. d. nei pazi enti di et à superi ore ad 80 anni, di peso i nf eri ore a 60 Kg o con creati ni na seri ca maggi ore di 1, 5 mg/dL, o i n tratta ment o anche con Aspi ri na (81- 324 mg di e).

Dopo un f oll ow- up medi o di 1, 1 anni, il tri al è stato precoce ment e i nterrotto, a causa di una si gnificati va ri duzi one (55 %) nell’ end- poi nt pri mari o di stroke o e mbolis mo siste mico con Api xaban se comparato con aspi ri na, con una non si gnificati va differenza di sangui na menti maggi ori o e morragi e i ntracraniche tra Api xaban ed aspi ri na. Api xaban si è di mostrato megli o toll erat o, con una pre mat ura i nterruzi one del tratta ment o far macologi co del 17, 9 % annuo nel gruppo i n f oll ow- up a 2 anni (p=0, 03), contro il 20, 5 % annuo del gruppo trattat o con aspi ri na. Nel tri al rando mizzat o i n doppi o ci eco ARI STOTLE [ 58] di fase III veni va comparato Api xaban (5 mg b.i. d. con dose aggi ustata a 2, 5 mg b. i. d. i n pazi enti di età superi ore ad 80 anni, di peso i nf eri ore a 60 Kg, o con una

9 creati ni na si erica di 1, 5 mg/dL) con un tratta ment o dose aggi ustat o di warf ari n con I NR target 2- 3 i n 18. 201 pazi enti con fi brill azi one atri al e non val vol are. Nell o st udi o è stata riscontrata una si gnificati va ri duzi one nell’ outco me di efficaci a pri mari o per stroke o e mbolis mo siste mico, del 21 % con Api xaban se co mparat o al warf ari n, con una ri duzi one del 31 % di sangui na menti maggi ori ed una ri duzi one si gnificati va dell’ 11 % di mortalità da tutte l e cause, ma non di mort alità cardi ovascol are [5, 11, 13]. L’i nci denza dell o stroke e morragi co e dell’ e morragi a i ntracranica, ma non dell o stroke ische mico, sono risultat e si gnificati va ment e pi ù basse nei pazi enti trattati con Api xaban, rispett o a quelli trattati con antagoni sti della vita mina K [5, 11, 13].

Il sangui na ment o gastroi ntesti nal e è risultat o si mil e tra i due bracci di tratta ment o; Api xaban è risultat o toll erat o i n mani era migli ore del warf ari n, con una i nterruzi one precoce del tratta ment o far macol ogi co l egger ment e mi nore per il DOAC rispetto all’ AVK (25, 3% vs 27, 5%) [ 5, 11, 13] (Tab. 1).

10

Tabell a 1. So mmari o dei tri al cli nici riguardanti i nuovi anticoagul anti orali diretti

vs. warf ari n nell a prevenzi one dell o stroke i n FANV. Dabi gatran

(RE- LY) Ri varoxaban (ROCKET- AF) (Aristotl e) Api xaban

Dr ug

characteristics

Mec hani s m Oral direct thro mbi n i nhi bitor Oral direct fact or Xa i nhi bitor Oral direct fact or Xa i nhi bitor

Bi oavail ability, % 6 60- 80 50

Ti me to peak l evel s,

h 3 3 3

Half-life, h 12- 17 5- 13 9- 14

Excreti on 80 % renal 2/3 li ver, 1/3 _renal 25 % renal, _{75 % f aecal}

Dose 150 mg b.i. d. 20 mg o. d. 5 mg b.i. d.

Dose i n

renali mpai r ment 110 mg b.i. d.

15 mg o. d. (if CrCl 30- 49

mL/ mi n) 2, 5 mg b.i. d.

Speci al consi derati on

I ntesti nal absorpti on is pH- dependent and is reduced i n pati ents taki ng prot on pu mp i nhi bitors

Hi gher l evel s expected i n pati ents wit h renal or hepati c fail ure

I ncreased risk of bl eedi ng i n pati ents taki ng

verapa mil /a mi odarone/qui ni di ne/Ket oconazol e

Acti vity l ower i n fasted pati ents so shoul d be taken after f ood

St udy

characteristics

St udy desi gn Rando mi zed, open-l abel Rando mi zed, _{doubl e- bli nd} Rando mi zed, doubl e-bli nd

Nu mber of pati ents 18111 14264 18201

Foll ow- up peri od,

years 2 1, 9 1, 8

Rando mi zedgroups Dose-adj usted warf ari n vs. bli nded doses of dabi gatran (150 mg b.i. d., 110 mg b.i. d. Dose-adj usted warf ari n vs. ri varoxaban 20 mg o. d. Dose-adj usted warf ari n vs. api xaban 5 g b.i. d.

Baseli ne pati ent characteristics

Age, years 71, 5±8. 7 ( mean±SD) 73 (65- 78) [ medi an(i nterqua rtil e range)] 70 (63- 76) [ medi an(i nt erquartil e range)] Age≥75 41, 6 % 43, 2 % 31, 2 % Mal e sex % 63, 6 61, 3 64, 5 CHADS2 ( mean) 2, 1 3, 5 2, 1 Medi an TTR % 66 58 66

11

Outco mes

( % per y) Dabi gatran (RE- LY) Ri varoxaban (ROCKET- AF) ( ARI STOTLE) Api xaban Warf a

ri n Dabi gatran 150 Dabi gatran 110 Warf ar. Ri varox. Warf ari n Api xaban (n=60

22) (n=6076) (n=6015) (n=7133) ( N=7131) (n=9081) (n=9120) ( R. R. 95 % CI;

P val ue) ( R. R. 95 % CI; P val ue) ( HR, 95 %C. I; P val ue) ( HR, 95 %C. I; P val ue) Stroke/ Si ste mic e mbolis m 1. 69 1. 11 (0. 66, 0. 53- 0. 82; P f or superi ority< 0. 001) 1. 53 (0. 91, 0. 74- 1. 11; P f or superi ority< 0. 001) 2. 4 2. 1 (0. 88, 0. 75- 1. 03; P f or non-i nf ernon-i ornon-ity < 0. 001, P f or superi ority =0. 12 ( I TT) 1. 6 1. 27 (0. 79, 0. 66-0. 95; P<0. 001 f or non-i nf ernon-i ornon-i y , P=0. 01 f or superi ori ty) Ischae mic stroke 1. 2 0. 92 (0. 76, 0. 60- 0. 98; P=0. 03) 1. 34 (1. 11, 0. 89-1. 40; P=0. 35) 1. 42 1. 34 (0. 94; 0. 75-1- 17; P=0. 581) 1. 05 0. 97 (0. 92, 0. 74-1. 13; P=0. 42) He morrha gi c stroke 0. 38 0. 10 (0. 26, 0. 14-0. 49; P<0. 001) 0. 12 (0. 31, 0. 17-0. 56; P<17-0. 00 1) 0. 44 0. 26 (0. 59; 0. 37-0. 93; P=37-0. 0 24) 0. 47 0. 24 (0. 51, 0. 3 5- 0. 75; P<0. 001) Maj or bl eedi ng 3. 36 3. 11 (0. 93, 0. 81-1. 07; P=0. 31) 2. 71 (0. 80, 0. 69-0. 93; P=69-0. 00 3) 3. 4 3. 6 (P=0. 58) 3. 09 2. 13 (0. 69, 0. 6 0-0. 80; P<0-0. 001) I ntracrani al bl eedi ng 0. 74 0. 30 (0. 40, 0. 27-0. 60; P<27-0. 00 1) 0. 23 (031, 0. 20-0. 47; P<20-0. 00 1) 0. 7 0. 5 (0. 67; 0. 47-0. 93; P=47-0. 0 2) 0. 80 0. 33 (0. 42, 0. 3 0-0. 58; P<0-0. 001) Extra-crani al bl eedi ng 2. 67 2. 84 (1. 07, 0. 92-1. 25; P=0. 38) 2. 51 (0. 94, 0. 80- 1. 10; P=0. 45) Gastroi ntes ti nal bl eedi ng 1. 02 1. 51 (1. 50, 1. 19-1. 89; P<0. 00 1) 1. 12 (1. 10, 0. 86-1. 41; P=0. 43) 2. 2 3. 2 (P<0. 001) 0. 86 0. 76 (0. 89, 0. 7 0-1. 15; P=0. 37) Myocardi al i nf arcti on 0. 64 0. 81 (1. 27, 0. 94-1. 71; P=0. 12 ) 0. 82 (1. 29, 0. 96-1. 75; P=0. 09) 1. 1 0. 9 (0. 81; 0. 63-1. 06; P=0. 1 2) 0. 61 0. 53 (0. 88, 0. 6 6-1. 17; P=0. 37) Deat h fro m any cause 4. 13 3. 64 (0. 88, 0. 77-1. 00; P=0. 05 1) 3. 75 (0. 91, 0. 80-1. 03; P=0. 13) 2. 2 1. 9 (0. 85, 0. 70-1. 02; P=0. 0 7) 3. 94 3. 52 (0. 89-0. 99; P=89-0. 047)

12 % Di sconti nu ati on at the end of foll ow- up 10. 2 15. 5 14. 5 22. 2 23. 7 27. 5 25. 3 % Di sconti nu ati on/ year

5. 1 7. 8 7. 3 11. 7 12. 5 15. 3 14. 1

I DOAC, a l ungo testati in tri als cli nici, hanno t utti mostrat o una non-i nferi orità se co mparati agli AVK, con un migli ore profil o di sicurezza ri ducendo in mani era consi stent e il numero di E morragi e Intracrani che. Su questa base, le li nee gui da att uali racco mandano il l oro uso al post o dei far maci AVK nell a grande maggioranza dei pazi enti con FANV. In assenza di tri als head-to- head è i nappropri at o defi nire qual e si a il mi gli ore far maco fra i DOAC att ual ment e di sponi bili, vista l’ eterogeneità dei di versi tri al [59].

Analisi di comparazi one i ndi retta non suggeriscono prof onde differenze di efficaci a negli end- poi nt fra i vari DOAC, ma il numero di sangui na menti maggi ori appare ri dott o con Dabi gatran 110 bi d ed Api xaban [60].

Le caratteristiche dei pazi enti, la toll eranza al farmaco ed il rapport o costo/efficaci a possono essere i mportanti consi derazi oni nell a scelta di questi far maci [61]. Ad ese mpi o Dabi gatran appare essere cost o-efficace per l a maggi oranza dei pazi enti, escl usi quelli con I NR ben controll ato [62- 65]. Rima ngono da approf ondi re i dati sui DOAC nell a real life dove si riscontrano pi ù spesso pazi enti i n età molt o avanzat a con associ ate multi pl e comorbi dità, numerose compl icanze, e che spesso si trovano i n terapi a multi-far macol ogica. Dabi gatran ed Api xaban devono essere assunti due volte al gi orno e comunque anche questi far maci non sono esenti da i nterazi oni far macol ogi che. I pazi enti con una severa compro missi one dell a f unzi one renal e sono stati escl usi dai tri als, e speci al ment e Dabigatran ha un’ el evata cl ereance renal e.

Il benefici o cli ni co nett o dei DOAC su AVK, bil anci ando l o stroke ischemi co contro l’ emorragi a i ntracrani ca in pazi enti con FANV, è stato val utat o i n uno st udi o di coorte a livell o nazi onal e i n Danimarca, cal col ando l o stroke e l e e morragi e per Dabi gatran, Ri varoxaban ed Api xaban sull a base dei dati di outco me dei recenti tri als cli ni ci sui DOAC [ 66]. In pazi enti con CHA2DS2- VASc score di 1, si a Api xaban che entrambe l e dosi

di Dabi gatran( 150 mg bid e 110 mg bi d ) hanno un benefici o cli ni co nett o, mentre i n pazi enti con CHA2DS2- VASc score ugual e o superi ore a 2 tutti e tre i DOAC si sono

di mostrati superi ori al warf ari n, con un positi vo benefici o cli ni co netto, a presci ndere dal rischi o di sangui na ment o.

Il passaggi o da AVK ad un DOAC dovrebbe avveni re con I NR <2 pri ma dell’i ni zi o dell’ anticoagul ante oral e diretto, i n quant o questi far maci hanno un rapi do i ni zi o dell’ azi one anticoagul ant e. Quando i nvece si passa da un DOAC ad un AVK, quest’ ulti mo dovrebbe essere i ni zi ato dopo un peri odo che di pende dall a f unzi one renal e, come, per ese mpi o, con Dabi gatran, dove è necessari a l a sovrapposi zi one con AVK per 2- 3 gi orni

13 pri ma che un far maco anti vita mina K raggi unga un li vell o di anticoagul azi one terapeuti co.

La compli ance e l’ aderenza all a terapi a ri vest ono un ruol o f onda ment al e i n quest o ti po di terapi e, vista l a rel ativa ment e breve e mivita di questi far maci, tal e che questi pazi enti possono trovarsi senza al cuna protezi one anti coagul ant e se non vi ene assunt a pi ù di una dose.

Tutti questi far maci hanno vari gradi di eli minazi one renal e, ma sopratt utt o Dabi gatran ha un eli minazi one di quest o ti po, pari all’ 80 %, me ntre Ri varoxaban vi ene eli minat o per questa vi a al 33 %, ed Api xaban al 25 %. Qui ndi l a deter mi nazi one della f unzi one renal e medi ant e l a Cl ereance dell a Creati ni na (CrCl ) è i ndi spensabil e per tutti i DOAC, ma i n particol ar modo per i pazi enti che assumono Dabi gatran. Inf atti la val ut azi one dell a f unzi one renal e dovrebbe essere effett uata alme no 2- 3 volte all’ anno nei pazi enti che present ano una ri duzione dell a f unzi one renal e moderata- i mportant e (nell o Stadi o IIIa-IIIb ossi a con Cl Cr 30- 59 mL/ mi n), ed al meno una volta l’ anno negli altri stadi (Stadi o I e II ossi a con Cl Cr> 60 mL/ mi n).

Dabi gatran può i noltre causare dispepsi a/pi rosi che possono essere si gnificati va ment e ri dotte con assumendo il far maco con ali menti o i ntroducendo i n terapi a un ini bitore di po mpa prot oni ca o un farmaco di cl asse anti- H2.

I DOAC non richi edono nessun aggi usta ment o dell a dose sull a base di specifici test coagul ati vi, a differenza dei far maci AVK il cui dosaggi o è gui dat o dall a det ermi nazi one dell’I NR. Sono di sponi bili test di coagul azi one non-specifici che possono essere usati per val utare l a presenza dell’ effetto anticoagul ante pi ù che l’i ntensità dell’ anticoagul azi one di per sé e non dovrebbero essere utilizzati per un aggiust a ment o dell a dose. Per Dabi gatran, Ecari n Cl otti ng Ti me (Te mpo di Ecari na) e Thro mbi n Cl otti ng Ti me (TT dil uito) sono test utili che rifl ettono in mani era diretta l’i ni bizi one dell a trombi na [67]; comunque anche il Te mpo di Trombopl asti na Parzi al e Attivat o (aPTT) può essere usat o, speci alme nt e i n condi zi oni di emergenza, per escl udere, se nor mal e, la presenza di Dabi gatran, poi ché l a correl azi one non è li neare, special ment e a concentrazi oni el evate [67, 68].

Ri varoxaban può prol ungare il Te mpo di Protro mbi na e può essere utilizzat o per avere una sti ma approssi mati va dell’ effetto anticoagul ante [69]; una val utazi one mi gli ore dell’ atti vità anticoagul ant e degli i ni bitori orali del fattore Xa può essere ottenut a con l a misurazi one dell’ atti vità anti- Xa [69, 70].

Ri pristi no del nor mal e assetto coagul ati vo nei pazi enti i n terapi a DOAC

Fi no a poco te mpo fa i DOAC non avevano a disposi zi one un anti dot o specifico, e pertant o l a gesti one di un event o e morragi co era basata su un approcci o terapeuti co si nt omati co vista l a l oro breve e mivita (5- 17 ore) [68- 71]. Nell e li nee gui da ESC (European Soci ety of Cardi ol ogy) 2012, era stato propost o un al gorit mo quando un pazi ent e i n terapi a DOAC present ava un evento e morragi co. In breve: dopo l a

14 val utazi one dell e condizi oni e modi na miche e del l oro grado di stabilità, dopo l’ esecuzi one dei test coagul ati vi i n grado di riconoscere l’ effetto anticoagul ant e event ual ment e presente (aPTT per Dabi gatran, PT-I NR o atti vità anti- Xa per Ri varoxaban/Api xaban), dopo l a val utazi one dell a f unzi one renal e, erano racco mandat e tre strategi e. In presenza di un’ e morragi a minore pot eva essere suffici ente ritardare o int erro mpere l’ assunzi one del far maco senza al cun ti po di tratta ment o; i n presenza di un’ e morragi a moderata grave pot eva essere necessari o un tratta ment o di supporto/si nt o mati co, event ualme nt e associ at o a compr essi one meccani ca, i nf usi one di fl ui di, trasf usi one di emazi e concentrate; i n presenza di e morragi a molto grave o a rischi o vita o i n sede critica, era suggerito l’impi ego di Concentrati di Co mpl esso Protro mbi ni co (PCC) a tre o quattro fattori (cont enenti qui ndi Fattore II-I X- X se PCC a tre fattori, oppure Fattore II- VII-I X- X se a quattro fattori, oltre nat ural ment e a Protei na C, Protei na S ed Antitrombi na III a concentrazi oni note), o di rFVIIa (fattore VII attivat o ricombi nant e), o di emodi alisi (sol o per Dabi gatran). Un pi ccol o st udi o ha riscontrat o l a nor mali zzazi one dei test coagul ativi dopo l a so mmi ni strazi one di concentrat o di compl esso protrombi ni co non- atti vato (Cof act, Sanqui n Bl ood Suppl y) a pazi enti sani e rel ativa ment e gi ovani che assumevano Ri varoxaban, ma non si sono riscontrati effetti su chi assumeva Dabi gatran [ 72]; un altro st udi o ha riscontrato che l a sommi ni strazi one di basse dosi di rFVIIa (FEI BA, Baxt er AG) era i n grado di antagoni zzare l’ atti vità anticoagul ante di Ri varoxaban e Dabi gatran [73].

Per quant o concerne l a possi bilità di utilizzare anti doti per l’ azi one anticoagul ant e dei DOAC va sottoli neat o che l a vita mi na K, utilizzata i n associ azi one ai fattori dell a coagul azi one atti vati per contrastare l’ azi one del warf ari n, non è efficace. L’ e modi alisi rappresent a un possi bil e approcci o non far macologi co per ri durre l e concentrazi oni pl as mati che dei DOAC caratteri zzati da un’ eli minazi one renal e e da un ri dotto l ega me protei co co me Dabi gatran, mentre Ri varoxaban e Api xaban, pur avendo un li mitat o vol ume di distri buzi one, hanno un alto l ega me con l e protei ne pl as mati che ed una cl ereance che prevede un i mportant e eli minazi one epatica, rendendoli difficil ment e di alizzabili. Altro possi bile approcci o tradi zi onal e può prevedere, se sono trascorsi sol o pochi minuti dall’ assunzi one del far maco, l’ utilizzo di carbone atti vo per li mitare l’ assorbi ment o di tutti i DOAC. Att ual ment e sono i n vi a di svil uppo o gi à approvati anti doti pi ù sel etti vi per i di versi DOAC; per Dabi gatran è gi à stat o approvat o si a dall’ FDA che dall’ EMA un anti corpo monocl onal e (Idaruci zumab) i n grado di i nteragi re di retta ment e con il far maco i ni bendone l a sua azi one anticoagul ant e [74]. L’affi nità di lega me tra Dabi gatran e Idaruci zumab è circa 350 volte superi ore rispett o all’i nterazi one con l a trombi na [75].

La sommi ni strazi one per i nf usi one di 5 g di Idarucizumab (suddi visa i n due boli da 2, 5 g a distanza di 10- 15 min) i n pazi enti i n tratta mento con Dabi gatran con sangui na menti maggi ori a rischi o vita o i n sede critica, o che necessitano di i nterventi chirurgi ci d’ e mergenza, ha di mostrat o di bl occare efficace ment e l’ effetto anticoagul ant e di Dabi gatran i n pochi minuti [74]; il breve te mpo di e mi vita di Idaruci zumab (45 minuti) ha soll evat o l a possi bilità che possa ri apparire l’ effetto anticoagul ante quando

15 Dabi gatran è ri distri buito dal comparti ment o extravascol are nell o spazi o i ntravasal e. Tuttavi a è stat o osservat o che dopo pochi mi nuti dall a sommi ni strazi one di I daruci zumab l a concentrazi one i ntravasal e total e del far maco aument a rapi da ment e (co mprendendo si a il Dabigatran l egat o all e protei ne, si a quell o l egat o a Idaruci zumab, si a quell o li bero) [76]. Qui ndi, tutto il Dabi gatran present e nel circol o sistemi co vi ene neutralizzat o da I darucizumab, mant enendo un alto gradi ente di diff usione fi no a quando t utto il Dabi gatran vi ene i natti vat o; il co mpl esso I daruci zumab- Dabi gatran vi ene poi eli minat o per via renal e.

Per quant o ri guarda i nvece l’ anti dot o sel etti vo per gli i ni bitori del Fatt ore Xa ( Ri varoxaban, Api xaban, Edoxaban), è i n vi a di svil uppo il FXa ricombi nante pri vo di atti vità catalitica (Andexanet alfa, i n grado di agire come “decoy” e di sequestrare questi i ni bitori del f Xa [76]. I dati di studi di fase II i ndi cano che sono richieste dosi di verse di Andexanet alfa per bl occare l’ attività di Api xaban e Rivaroxaban, rispetti va ment e 400 mg per il pri mo ed 800 mg per il secondo [76]. Recent e ment e sono stati present ati i risultati dell a seconda parte dello st udi o ANNEXA- A di fase III dove Andexanet alfa ha raggiunt o gli obi etti vi pri mari e secondari, mostrando un rapi do annull a ment o degli effetti anticoagul anti di Api xaban, misurati i n base all’ atti vità del FXa. La sommi ni strazi one di Andexanet alfa ha previ sto un bol o i ni zi al e seguit o da i nf usi one conti nua per 120 min. I risultati mostrano che l’ effetto di Andexanet alfa perdura durant e tutto il peri odo dell’i nf usi one, consent endo il rapi do ini zi o dell a terapi a anticoagul ant e subito dopo l’i nterruzi one dell a sommi ni strazi one [76].

Anche l a gesti one peri-operat ori a nei pazi enti che assumono questi far maci richi ede al cune consi derazi oni [71-73, 77]. A causa del rapi do onset e offset di azi one, Dabi gatran non richi ede bri dgi ng-therapy con Epari na a Basso Peso Mol ecol are (EBP M) nell a maggi oranza degli i nterventi chirurgi ci, anche se ci ò può di pendere dal rapport o rischi o/benefici o i n ter mi ni di rischi o di stroke/tro mboe mbolis mo vs sangui na ment o, dove l o score HAS- BLED ha di mostrat o di essere util e [78]. In seguito ad i ntervent o chi rurgi co l a terapi a con DOAC può essere ri presa non appena si è raggi unt a un e most asi efficace ed i suoi effetti possono essere evi denti gi à da poche ore dopo assunzi one dell a pri ma dose.

La cardi oversi one el etti va può essere eseguita con sicurezza nei pazi enti i n terapi a con Dabi gatran [79] da al meno 3 setti mane; una volta effett uata l a terapi a anticoagul ant e oral e dovrà essere proseguita per un mini mo di 4 setti mane post-cardioversi one; l’i nci denza di eventi non era di versa tra l a cardi oversi one convenzi onal e e quell a eco-gui data trans-esof agea; co munque l a compli ance al far maco ri veste un ruolo cruci al e per l’ anticoagul azi one nel peri odo peri-cardi oversione e, a differenza dei far maci AVK con l a deter mi nazi one dell’ I NR, non se mpre sono facil ment e disponi bili i n tutti i centri test per deter mi nare l’ efficaci a dell a terapi a anticoagul ante i n atto.

I n pazi enti con fattori di rischi o per ictus o a rischi o di reci di va, la terapi a si a con AVK o con DOAC dovrebbe essere proseguita a l ungo ter mi ne. Pazi enti che assu mono un anti coagul ant e oral e diretto possono anche presentare uno stroke ische mco acut o; se il test coagul ati vo aPTT è all ungat o il pazi ent e sta assumendo Dabi gatran (o il PT se

16 assume Ri varoxaban) e qui ndi il pazi ent e è da consi derare anticoagul at o e qui ndi l a trombolisi non dovrebbe essere effett uata [ 80]. Lo score HAS- BLED per mette ai cli ni ci di val utare il rischi o di sangui na ment o e per mette l oro di val utare e soppesare i fatt ori di rischi o di sangui na mento che sono correggi bili. In pazi enti con uno score HAS- BLED superi ore o ugual e a 3 è racco mandat a caut el a ed una revi si one peri odi ca, oltre che cercare di correggere i fattori di rischi o di sangui na ment o potenzi al ment e reversi bili. Co munque uno score HAS- BLED el evat o non dovrebbe di per sé escl udere questi pazi enti da una terapi a anticoagul ant e oral e.

Centro TAO I RCCS A. O.U. San Marti no – IST

Il Centro TAO dell’ I RCCS A. O. U. San Marti no-IST ha arruol at o dal 2009 ad oggi pi ù di 2. 000 pazi enti assistiti nel foll ow- up del tratta mento anticoagul ant e oral e. Attual ment e, i pazi enti i n terapi a con antagoni sti dell a Vita mina K regol ar ment e moni torati dal nostro Centro sono circa 1. 000. Poco pi ù di 100 pazi enti sono stati avvi ati alla terapi a con i DOAC. Il Centro è apert o al pubblico nei gi orni feri ali dall e ore 7. 30 all e ore 15. 30. L’ organi zzazi one assistenzi al e si basa su un tea m che i ncl ude personal e a mmi ni strati vo ed i nf er mieristico per svol gere rispetti va ment e le pratiche a mmi ni strati ve ed il preli evo di sangue venoso. A quest o si aggi unge un tecni co di laborat orio dedi cat o all’ esecuzi one del Te mpo di Protro mbi na (con I NR) i n l oco ( mini-l aborat ori o adi acent e) ed un medi co che, all a fine del percorso, assegna il pi ano terapeutico sulla base del risultat o di laborat ori o e del coll oqui o con il pazi ent e. Il pi ano terapeutico è svil uppat o attraverso l’ uso di un software (PARMA GTS ®, Gl obal Therapy Sol uti on, Werfen, Itali a). I pazi enti sono per l o più dirottati al Centro TAO al mo ment o dell a di missi one del ricovero ospedali ero conseguent e a pat ol ogie di ori gi ne cardi ovascol are o tromboe mbolica.

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SCOPO DELLO STUDI O

Lo scopo di quest o st udi o prospettico è quell o di confront are l’ efficaci a cli ni ca, gli event uali effetti avversi e la frequenza di complicanze dei “nuovi” anticoagulanti orali DOAC rispetto ai far maci anti coagul anti dicumarolici i n una coorte di pazi enti seguiti i n foll ow- up dal Centro TAO dell’I RCCS A. U. O. San Marti no-IST. In particol are, abbi a mo val utat o una seri e di el eme nti per verificare l’ equi val enza tra far maci AVK e DOAC o l’ event ual e maggi ore affidabilità cli nica di una dell e due cl assi di far maci rispett o all’ altra attraverso l a scrupol osa regi strazi one di tutti i dati ana mnestici riferiti ai pazi enti afferenti al Centro TAO, a presci ndere dal ti po di far maco, dal suo dosaggi o e dall’i ndi cazi one cli ni ca al tratta ment o anticoagul ant e. Lo st udi o si è focalizzat o anche sull a gesti one dei pazi enti i n tratta ment o con DOAC, per val utare nella prati ca routi nari a “real life” i di versi ti pi di far maci usati (Dabi gratan, Ri varoxaban e Api xaban), la l oro efficaci a rispett o alle vari e compl essità cli ni che, l’ aderenza all e racco mandazi oni del Centro TAO e l a compl iance di questi pazi enti.

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MATERI ALI E METODI

Pazi enti

I n quest o st udi o di coorte di na mico, abbi a mo sel ezi onat o pazi enti i n terapi a anti coagul ant e oral e i ndipendent e ment e dal ti po di far maco e dal dosaggio usat o, con l o scopo di raccogli ere dati non soltant o sull‘i nci denza di eventi avversi, ma anche sull e l oro caratteristiche di compl essità l egate a comorbi dità event ual ment e presenti, terapi a polifar macol ogi ca, qualità di vita, compli ance ed aderenza all a terapi a, event uali co mpli canze al tratta mento.

1. Criteri di Incl usi one

Nel peri odo sette mbre 2013-f ebbrai o 2016 sono stati confront ati due gruppi omogenei di pazi enti i n terapi a anticoagul ante oral e seguiti con cadenza regol are presso il Centro TAO dell’I RCCS A. O. U. San Marti no - IST. Ci ascun gruppo consta di 101 pazi enti: il pri mo i ncl ude pazi enti i n terapi a con DOAC ( Dabi gatran, Ri varoxaban ed Apixaban) e il secondo pazi enti i n terapi a con AVK. I due gruppi sono risultati omogenei per: caratteristiche cli niche, età medi a, pat ol ogi a pri mitiva, comorbi dità, durata del f oll ow-up ( medi a ment e un anno), score di rischi o tromboti co/e morragi co. Tutti i pazi enti erano di età ≥18 anni; quelli i n terapi a con AVK trattati con posol ogi a adeguat a a ma nt enere val ori di I NR co mpresi tra 2 e 3, quelli i n terapi a con DOAC i n tratta ment o anti coagul ant e da non più di 30 gi orni. Tutti i dati cli nici sono stati raccolti i n cartell e i nf or mati che CRF (case report for ms) e i ncl udevano: dati anagrafici di base, fattori di rischi o associ ati per stroke/bl eedi ng, dati laborat oristici di routi ne, i ndi cazione cli ni ca al tratta ment o (con di agnosi pri nci pali e secondari e), uso di far maci conco mit anti. La f unzi one renal e è stata val utata medi ante l a stima dell a cl earance dell a creati ni na (CrCl) attraverso l’ equazi one di Cockroft- Gault [81]; l’i nsuffici enza renale è stata defi nita i n accordo con l a stratificazi one dell a Nati onal Ki dney Foundati on [82].

2. Stratificazi one del Rischi o

Nei pazi enti i n FANV l a stratificazi one del rischi o di stroke è stata effett uata usando l o score CHA2DS2- VASc [28] (Congesti ve heart fail ure/l eft ventricul ar dysf uncti on,

Hypertensi on, Age ≥75 (doubl ed), Di abetes, Stroke (doubl ed), Vascul ar Di sease, Age 65- 74,

Sex category (fe mal e)) al post o dell o score CHADS2 i n quant o pi ù efficace nell’identificare

i pazi enti a “rischi o basso o molt o basso”, corrispondenti al punt eggio di 1, di svil uppare stroke o tromboe mbolis mo [20- 22]. La stratificazi one del rischi o di sangui na ment o è stata eff ett uata usando l o score HAS- BLED [ 32] ( Hypertensi on, Abnor mal renal /Li ver f uncti on, Stroke, Bl eedi ng history or predi spositi on, Labil e I NR, Ederl y (age> 65 , fragilità, uso di Far maci potenzi al ment e i nterf erenti/alcool)).

3. Val utazi one dell a Funzione Renal e

Il grado di i nsuffici enza renal e è stata defi nito i n accordo con l a stadiazi one del Nati onal Ki dney Foundation [82]. Il 14 % dei pazi enti appartenevano all a stadi o I eGFR

19 (Filtrat o Gl omerul are Stimat o>90 mL/ mi n), il 48% all o stadi o II eGFR (60-89 mL/ mi n), il 25 % all o stadi o IIIa eGFR (45- 59 mL/ mi n), e il 13 % all o stadi o IIIb eGFR (30- 44 mL/ mi n). Nessun pazi ente apparteneva agli stadi IV e V eGFR (rispetti va ment e: 15- 29 mL/ mi n e <15 mL/ mi n) i n quant o l a prescri zi one dei DOAC è sconsi gli ata nell’i nsuffici enza renal e grave o ter minal e e costituisce criteri o di escl usi one dai tri al di fase III, come ri portat o nelle schede tecni che dei farmaci.

4. Di agnosi e Foll ow- up

I pazi enti arruol ati sono stati sottoposti ad un f oll ow- up medi o di un anno presso il nostro Centro TAO. Il foll ow- up consi steva si a nell a visita a mbul at ori ale che nel cont atto tel ef oni co, con obbli go di al meno una visita annual e i n Centro TAO. Tutte l e noti zi e di i nteresse cli nico sono state raccolte, sopratt utto quell e su ogni event ual e event o cli ni co ril evant e insort o durant e l a terapi a con DOAC; per i pazi enti i n terapi a con VKA, il te mpo trascorso i n range terapeutico (TTR, cal col at o col met odo Rosendaal ) [83] è stato val utat o annual ment e. Ril evanti eventi cli nici sono stati consi derati: (a) il sangui na ment o maggi ore (usando l a cl assificazi one racco mandat a dall’Internati onal Soci ety on Thro mbosi s and Hae most asis) [84]; (b) qual si asi event o tromboti co; (c) l’i nsorgenza di cancro; (d) l’i nsuffici enza d’ organo; (e) l’ exitus. Sono stati consi derati 3 ti pi di sangui na ment o.

Il sangui na ment o maggi ore è stat o defi nito come un event o e morragi co accompagnat o da una ri duzi one di e mogl obi na ( Hb) di al meno 2 g/L e che ha richi est o l a trasf usi one di al meno 2 sacche di e mazie concentrate, o i n sede critica.

Il sangui na ment o minore cli nica ment e ril evant e è stat o cl assificat o come un event o e morragi co che non soddisfa i criteri del sangui name nt o maggi ore ma che ha richi est o il ricovero ospedali ero o un ca mbi a ment o nell a terapi a antitromboti ca.

Il sangui na ment o minore è stat o cl assificat o come un event o e morragi co per il qual e è stat o suffici ente un trattame nt o a mbul at ori al e.

La Di agnosi di Stroke richi ede l a brusca i nsorgenza di si nt omi neurol ogi ci focali entro 24 ore supportata da conco mitanti lesi oni ischemi che all a TAC o RMN. L’ e mboli s mo siste mico è defi nito da sint o mi consi stenti con acut a perdita di fl usso e matico i n un arteri a periferica, supportata da un’ oggetti va evidenza di e mbolis mo. L’ Emboli s mo Pol monare è di agnosticat o da una ri dotta perf usi one all a TAC Spi rale od all a Angi ografi a Pol monare.

Il Tro mboe mbolis mo Venoso è stat o di agnosticat o dal riscontro del trombo nel siste ma venoso, si a superfici al e che prof ondo, con l a venografi a o medi ante un’ ano mal a co mpressi one agli ultrasuoni (CUS); la deter mi nazione del sito e l a presenza di fatt ori scatenanti è obbli gat ori a, mentre l a presenza o meno di fattori di rischi o bi ochi mici o mol ecol ari è opzi onal e.

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Met odi Analitici

Il profil o e mat ol ogi co dei pazi enti è stato eseguito su uno strument o di emat ol ogi a ( ADVI A 2120, Si e mens Healt hcare Di agnostics S. r.l. Mil ano, Itali a) il cui siste ma e mat ol ogi co usa una co mbi nazi one di l uce diff usa (light scatter), col orazi one citochi mica e densità nucl eare su due canali i ndi pendenti per il conteggio total e e differenzi al e dell e cell ul e dell a seri e bi anca. Il conteggi o dell e cell ul e avvi ene medi ant e il pri nci pi o dell a citometri a a fl usso, i n cui ci ascuna cell ul a vi ene anali zzat a si ngol ar ment e i n un fl usso costant e, mini mizzando il rischi o di sovrapposi zi one; il cont eggi o total e e differenzi al e dei leucociti è effettuat o i dentificando ci ascuna cell ul a i n base all e di mensi oni e all e propri età dell’ assorbi ment o dell a l uce. Inoltre l a perossi dasi, una met odica citochi mica a due stadi, usa l’ enzi ma miel operossi dasi i ntracell ul are per l a differenzi azi one dell e cell ul e usando para metri di mensi onali e di col orazi one. Le cell ul e vengono poi analizzate dopo l’ aggi unt a di substrat o con enzi ma perossi dasi, il che per mette qui ndi di i dentificare i n aggi unt a all e ci nque popol azi oni standard (poli morf onucleati neutrofili, eosi nofili, basofili; li nf ociti, monociti) una popol azi one deno mi nat a LUC cells, “Large Unstained Cells” ossi a li nf ociti atti vati da vi rus, pl as macell ul e, isti ociti, li nf ociti gi ovani oppure bl asti perossi dasi negativi.

Le deter mi nazi oni di bi ochi mica cli ni ca sono state eseguite su analizzat ore aut o mati co (Cobas 8000®_{, Roche, Milano, Itali a). In particol are, la val utazi one dell a f unzi onalità} renal e si è basata sull a deter minazi one dell a creati ni na con met odo enzi mati co riferi bil e all o standard pri mari o. Questa met odica si basa sull a conversi one dell a creati ni na, medi ant e l a creati ni nasi, la creati nasi e l a sarcosi na ossi dasi, in glici na, for mal dei de e perossi do di i drogeno. Grazi e all’ effetto catalitico dell a perossi dasi, il perossi do di i drogeno rilasci at o reagi sce con il 4-a mi nof enazone e con l’ HTI B (aci do 2, 4, 6-trii odo- 3-i drossi benzoi co), for mando un cro mogeno chi nonei mico, la cui i ntensità di col ore è diretta ment e proporzi onal e all a concentrazi one di creati ni na present e nell a mi scel a di reazi one. Il risultat o dell a creati ni na (i n mg/dL) è poi i nserito nell’ equazi one CKD- EPI per espri mere l’eGFR ( mL/ mi n/1, 73m²). Tutti i test di coagul azi one sono stati eseguiti su coagul ometro aut omati co ( BCS Xp, Sie mens Healt hcare Di agnostics S. r.l. Mi l ano, Italia).

La deter mi nazi one del Tempo di Protro mbi na (PT) è un test che val uta l a f unzi one dell a vi a estri nseca dell a coagulazi one. Vi ene usat o per ottenere un’i nf or mazi one sui Fatt ori II, V, VII, X e fi bri nogeno. Il Te mpo di Tro mbopl astina Parzi al e Atti vat o (aPTT) è un test di screeni ng per l a vi a Intri nseca dell a coagul azione e dei suoi fattori: Ki ni nogeno, Prekallicrei na, XII, XI, IX, VIII, X, V, e Tro mbi na. Nell a fase di pre-i ncubazi one/pre-atti vazi one di quest o test, i compl essi antitrombi na/epari na possono i none/pre-atti vare l a trombi na e l e sue reazi oni di feedback positi vo; il test vi ene eseguito i n pl asma umano citratat o. (Tab. 2).

Gli i ni bitori diretti dell a Tro mbi na ( DTIs) sono pi ccol e mol ecol e che i nibi scono l a Tro mbi na diretta ment e, non necessitando di un cofattore. La l oro azi one risulta i n uno specifico l ega me si a dell a trombi na li bera che fi brino-l egata, prevenendo i n tal modo

21 for mazi one dell a fi bri na e l’ atti vazi one trombi no-me di ata dei Fattori V, VIII, XI e XII, oltre che dell’ aggregazi one pi astri ni ca i ndotta dall a trombi na.

Tabell a 2. Infl uenza dei far maci DOAC su test coagul ati vi di routi ne.

Di rect Thro mbi n I nhi bitors Di rect FXa I nhi bitors

PT i n sec and I NR ↑ ↑

aPTT ↑ ↑

Thro mbi n Ti me ↑↑ NO

Fi bri nogen (Cl auss) NO/↓ NO

Mul tifi bren U ↓↓ NO

Deri ved fi bri nogen NO/↓ NO/↓

D- di mers NO NO

Per l a val utazi one del Dabi gatran è stato detr minat o il Te mpo di Tro mbi na dil uito (dTT); è un test che per mette di misurare l’ attività anti-trombi ni ca (anti-FIIa) con l’ ausili o di pl as mi cali brat ori a titol o not o del far maco, i mpi egando tro mbi na (Thro mbi n Reagent) ricostituita con un vol ume diverso di dil uent e specifico (2, 5 mL al post o di 5 mL; Si e mens Healt hcare, Mil ano, Itali a).

Per quant o ri guarda i far maci i ni bitori diretti del fattore Xa, essi i ni bi scono sel etti va ment e ed i n modo diretto il FXa si a li bero che associ at o al coagul o. Il fattore X è un fattore chi ave dell a coagul azi one che agi sce sull a vi a comune, dove convergono l a vi a estri nseca ed i ntri nseca. Per val utare Ri varoxaban e Api xaban si deter mi na il fatt ore Xa medi ant e un test cromogeni co che i mpi ega substrati si ntetici cromogenici i n grado di deter mi nare l’ atti vità diretta del substrat o. In quest o met odo, l’ atti vazi one del Fatt ore X nel ca mpi one i n esa me è i ndotta da un enzi ma specifico che atti va il Fatt ore X e il Fattore X atti vat o è a sua volta misurat o attraverso l a reazi one con il substrat o cro mogeni co (Beri chro m Hepari n, Si e mens Healt hcare, Mil ano, Itali a).

Controlli dell a Qualità Analitica

Nel nostro l aborat ori o l a mi surazi one dell’ atti vità protro mbi ni ca (e conseguent e ment e dell’I NR) vi ene quoti di ana ment e convali data da un controll o di qualità i nterno (CQI); i noltre il laborat ori o parteci pa a progra mmi di valut azi one esterna dell a qualità (VEQ), si a estese (UK NEQAS) che specifiche (FCSA). Per il CQI si usano mat eri ali commerci ali (pl as mi) a concentrazi oni nor mali e pat ol ogi che. Il CQI è gestito da un soft ware che consent e l’ uso degli al gorit mi di Westgard per l’accettazi one o il rigetto dell e seri e analitiche. Al ca mbi o di lott o del mat eri al e di controll o il laborat ori o esegue prove di ri peti bilità nell a seri e e tra seri e al fi ne di assegnare il val ore target ( medi a) e i li miti (l a seconda e l a terza devi azione standard). Inoltre, il laborat ori o esegue quoti diana ment e un controll o i nter-l aborat ori o, per il confront o costant e con altri laborat ori che

22 lavorano i n condi zi oni anal oghe per stru ment o, met odo, reagent e, usando co me riferi ment o per il val ore vero l a medi a di consenso, ottenut a dai risultati dei parteci panti dopo opportuna eli minazi one dei ca mpi oni aberranti.

Poi ché il Centro TAO è federat o FCSA (Federazi one Centri per l a Sorveglianza dell a Terapi a Anti coagul ant e), sono svolti eserci zi a cadenza tri mestral e su mat eri ali li ofili ottenuti da pazi enti in terapi a (pl as mi); i risultati sono el aborati anche i ndi pendent e ment e dal met odo o reagent e usati, consent endo una stima dell o scosta ment o (BI AS) dell’INR, con l’ obbi etti vo di ri durl o a livelli i nf eri ori al 5%.