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ESI DI SPECIALIZZAZIONE
LA SINDROME UVEODERMATOLOGICA: REVISIONE DELLA
LETTERATURA
Candidato:
Relatore:
Dott.sa Monica Nasti
Dott. Giovanni Barsotti
Co-Relatore:
Prof. Michele Corazza
INDICE
INTRODUZIONE ... pag. 6
I CAPITOLO
LA SINDROME UVEODERMATOLOGICA ... pag. 7
1.1.DEFINIZIONE ... pag. 7
1.2.EPIDEMIOLOGIA ... pag. 7
1.3.PATOGENESI ... pag. 8
1.4.ASPETTI CLINICI ... pag. 9
1.5.DIAGNOSI ... pag. 10 1.5.1. Diagnosi Differenziale ... pag. 11
1.6.TERAPIA ... pag. 12
II CAPITOLO
CASI DESCRITTI IN LETTERATURA ... pag. 15
2.1.MATERIALI E METODI ... pag. 15
Pag. 3 di 41
CONCLUSIONI ... pag. 35
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ABSTRACT
The canine uveodermatologic syndrome is a severe bilateral intraocular
inflammation (panuveitis) associated with dermatologic signs. It is an autoimmune
disease that targets ocular and cutaneous melanocyte antigens. Compared to the
skin, the severity of the syndrome is usually worst in the eye where lesions may
determine vision loss. The aim of this study was to discuss the general features and
the diagnostic and therapeutic approaches in the case of uveodermatologic
syndrome in dogs. At the time of diagnosis, treatment of this disease should be
promptly and aggressively commenced and systemic high-dose corticosteroids,
with a transition to immunomodulatory drugs for long-term control, seem to be the
best choice. Topical ophthalmic therapy is advocated in order to reduce
complications such as cataracts and glaucoma. Animal patients with
uveodermatologic syndrome can have good outcomes, even though a long-term
visual impairment can occur due to the chronicity and/or recurrence of the uveitis.
RIASSUNTO
La sindrome uveodermatologica canina è una grave infiammazione intraoculare
bilaterale (panuveite) associata a sintomi dermatologici. Si tratta di una malattia
autoimmune che ha come target la melanina o alcune proteine dei melanociti
contenute negli occhi, nella cute e nelle mucose. I problemi oculari sono
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stato quello di discutere le caratteristiche generali e gli approcci diagnostici e
terapeutici della sindrome uveodermatologica nei cani. Al momento della diagnosi,
il trattamento di questa malattia deve essere rapido e aggressivo, e l’utilizzo di
corticosteroidi sistemici a dosi elevate associati a farmaci immunomodulatori per il
controllo a lungo termine, sembra essere la scelta migliore. La terapia topica
oftalmica è utilizzata per ridurre le complicanze come la cataratta e il glaucoma. I
pazienti con sindrome uveodermatologica possono avere buoni risultati, anche se
può verificarsi un deficit visivo a lungo termine a causa della cronicità e / o della ricomparsa dell’uveite.
INTRODUZIONE
La sindrome uveodermatologica (UVD) è una malattia immunomediata, molto rara caratterizzata da uveite bilaterale e depigmentazione cutanea (Min-hee K. et al., 2014); è stata descritta per la prima volta da Asacura, Takashi e Onishi nel 1977, in due cani di razza Akita (Vercelli A. et al., 1990).
La sindrome uveodermatologica è anche chiamata “Vogt- Koyanagi-Harada like syndrome” perché simile alla malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) umana, malattia infiammatoria idiopatica che si manifesta in più distretti corporei. Il nome in medicina umana trae origine da Vogt e Koyanagi che, rispettivamente nel 1906 e nel 1929, descrissero diversi casi che manifestavano uveite bilaterale anteriore, vitiligine, poliosi, alopecia e disacusia. Inoltre, Harada nel 1926 descrisse un caso con uveite posteriore, distacco della retina e pleocitosi del liquido cefalo-rachidiano (Andreoli C.M. et al., 2006). La VKH è, quindi, una malattia sistemica contraddistinta da problemi oftalmologici, dermatologici e neurologici (Min-hee K. et al., 2014). I sintomi neurologici nel cane sono rari, sebbene un soggetto di razza Akita abbia manifestato sindrome neurologica centrale non associabile ad alcun’altra malattia. Inoltre, uno studio necroscopico in un Siberian Husky ha messo in evidenza un quadro di meningite subacuta, molto simile a quella che si riscontra nella VKH umana (Carter W. J. et al., 2005).
La causa della sindrome uveodermatologica non è ancora ben chiara ma sia nell’uomo sia nel cane sembra essere legata a una reazione di sensibilizzazione nei confronti di antigeni associati ai melanociti con conseguenti danni agli organi che li contengono (Herrera H. D. et al., 1998).
Lo scopo di questa tesi è stato quello di descrivere questa particolare sindrome oculo-cutanea nel cane, in particolare nei suoi aspetti clinici e terapeutici, analizzando i casi descritti nella letteratura veterinaria.
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I CAPITOLO
LA SINDROME UVEODERMATOLOGICA
1.1.
DEFINIZIONE
“La sindrome uveodermatologica canina è una malattia infiammatoria autoimmune che ha come target la melanina o alcune proteine dei melanociti contenute negli occhi, nella cute e nelle mucose” (Eroksuz Y. et al., 2014).
1.2.
EPIDEMIOLOGIA
La malattia non sembra avere predisposizione di sesso, a differenza della medicina umana in cui c’è una prevalenza nelle donne in ragione di 2,5:1, (Thomas O. et al., 2009), o di età, anche se la gran parte dei casi documentati ha età compresa tra i 6 mesi e i 6 anni. La razza con maggiore prevalenza è l’Akita; l’alta prevalenza in questa razza, circa l’80% della casistica, fa sospettare una base genetica (Noli C. et al., 2011). In effetti l’elevata consanguineità ha reso l’Akita predisposto a numerose malattie autoimmuni [sindrome uveodermatologica (4,1%), adenite sebacea (1,4%), pemfigo foliaceo (1,2%), miastenia gravis (0,9%), poliartrite giovanile / meningite (0,5%), il lupus eritematoso discoide (0,5%), e il lupus eritematoso sistemico (5%)] e tumori immunitari (Angles J. M. et al., 2005). La malattia è stata descritta anche in altre razze: Siberian Husky, Alaskan Malamute, San Bernardo, Samoyedo, Bassotto, Fox Terrier, Chow Chow, Golden Retriever, Pastore Australiano, Pastore dello Shetland, Shiba Inu, Bobtail, Fila Brasileiro (Herrera H. D. et al., 1998) e recentemente Bovaro del Bernese (Thomas O. et al., 2009). Nessun’altra specie domestica sembra essere colpita dalla sindrome uveodermatologica (Thomas O. et al., 2009).
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1.3.
PATOGENESI
L’eziologia della sindrome uveodermatologica è tuttora sconosciuta, sia in umana sia in veterinaria, ma la sintomatologia clinica e gli studi istologici suggeriscono una reazione autoimmune contro i melanociti dell’uvea e del derma (Rathinam S. R. et al., 1999). Nell’uomo esistono alcune sottopopolazioni di linfociti T che mediante un processo di ipersensibilità IV o cellulo-mediata agiscono contro antigeni, ancora non del tutto identificati, associati ai melanociti (Carter W. J. et al., 2005). I tessuti che contengono la melanina (neurologico, dermatologico e oculare) hanno una simile origine embrionale e questo spiegherebbe la sintomatologia (Thomas O. et al., 2009). La famiglia delle tirosinasi è un gruppo di enzimi coinvolti nella formazione della melanina e identificati come antigeni implicati nella malattia (Carter W. J. et al., 2005). In laboratorio è stato osservato che le proteine della famiglia delle tirosinasi inoculate in un ratto possono indurre una malattia simile alla Vogt-Koyanagi-Harada umana (Read R. W. 2002). Inoltre uno studio sperimentale condotto su 2 cani di razza Akita a cui è stata somministrata la TRP1 (proteina 1 correlata alla tirosinasi importante nel processo di ossidazione dell'acido 5,6-diidrossiindolo-2-carbossilico per la formazione dell’EU melanina) ha dimostrato lo sviluppo di una malattia clinicamente e istologicamente molto simile alla sindrome uveodermatologica spontanea (Yamaki K. et al., 2005). Studi immunoistochimici nell’uomo hanno messo in evidenza che la maggioranza delle cellule infiltrate nella coroide in corso di malattia sono linfociti T, soprattutto linfociti T helper (CD4+), cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate che contengono melanina. L’antigene che i melanociti della coroide esprimono sulla loro superficie è dato dal complesso maggiore di istocompatibilità II (HLA) e contro questo si attivano i linfociti T helper CD4+. Nel liquido cefalorachidiano la quota di linfociti T helper CD4+ è più alta dei linfociti T citotossici CD8 (Read S. R. et al.,1999). Nel cane la sindrome uveodermatologica è legata sempre a una reazione immunomediata contro alcuni antigeni dei melanociti ma ci sono alcune differenze rispetto alla Vogt-Koyanagi-Harada umana. Si riscontra in effetti una predominanza di linfociti T e macrofagi nelle lesioni cutanee mentre di linfociti B e macrofagi nelle lesioni oculari. Nel cane l’antigene che i melanociti della coroide
Pag. 9 di 41 esprimono sulla loro superficie è dato dal complesso leucocita antigene canino (DLA) e sembra sia molto simile al complesso maggiore di istocompatibilità II (HLA) umano (Angles J. M. et al., 2005). Infine la sindrome UV nel cane sembra sia legata anche ad altre cause quali batteri e funghi (Carter W. J. et al. 2005).
1.4.
ASPETTI CLINICI
Nell’uomo la VKH è caratterizzata da quattro fasi:
prodromica: sintomi aspecifici quali febbre, mal di testa, nausea, meningite, vertigini e disacusia. Occasionalmente si hanno sintomi cutanei come eritema (Read S. R. et al., 1999). All’esame del liquido cefalo-rachidiano si osserva un incremento delle cellule infiammatorie con una predominanza dei linfociti (Andreoli C.M. et al., 2006);
uveitica (acuta): sintomi oculari quali fotofobia, annebbiamento della vista, dolore oculare, uveite granulomatosa bilaterale e coroidite (Andreoli C.M. et al., 2006). Inoltre molto spesso si ha iperemia della papilla ottica. In questa fase acuta le cellule infiammatorie si infiltrano nella coroide e si addensano (Read R. W. et al.,1999).
Cronica: sintomi oculari con depigmentazione di varie strutture. Il fondo appare arancio a causa della perdita dei melanociti della coroide.
Cronica-ricorrente: sintomi oculari, che esitano nella cecità, quali uveite bilaterale posteriore, cataratta e glaucoma (Read R. W. et al.,1999).
Nel cane si manifestano solo due fasi:
oftalmica: uveite anteriore bilaterale improvvisa fino a grave panuveite. Nei soggetti che presentano eterocromia le alterazioni qualora siano monolaterali colpiscono l’occhio con iride bruna. Con l’avanzare della malattia si può avere distacco retinico, sinechie posteriori, glaucoma secondario, cataratta. Le complicazioni possono determinare cecità completa (Noli C. et al., 2011);
dermatologica: depigmentazione progressiva, ulcerazione delle giunzioni muco-cutanee e della cute di naso, labbra e palpebre, questo perché le aree
Pag. 10 di 41 depigmentate sono più soggette all’azione dei raggi ultravioletti. Ci può essere anche il coinvolgimento di scroto, cuscinetti plantari, prepuzio e regione perianale. Raramente si possono riscontrare ulcerazioni orali, leucoderma e leucotrichia diffusi (Angles J. M. et al., 2005).
L’intervallo che intercorre tra la manifestazione dei sintomi oftalmologici e quelli cutanei può essere anche di alcuni mesi (Noli C. et al., 2002).
1.5.
DIAGNOSI
La diagnosi è formulata tenendo conto dell’anamnesi, della visita specialistica oftalmologica, della sintomatologia clinica e degli esami istopatologici della biopsia cutanea e/o dell’occhio enucleato.
L’anamnesi e la visita clinica ci indirizzano verso la diagnosi in quanto cani di razze predisposte e sintomi quali uveite bilaterale e depigmentazione cutanea sono tipici della sindrome uveodermatologica (Kang Min-Hee et al., 2013).
L’esame istopatologico dell’occhio, durante la sindrome uveodermatologica, mette in evidenza l’infiltrazione di cellule infiammatorie ed epitelioidi nell’iride e nella coroide che creano addensamenti. La retina appare preservata in alcune aree ma in altre l’infiammazione dalla coroide si estende a livello retinico. In queste aree si ha accorciamento dei segmenti esterni dei bastoncelli (ROS-rod outer segment) e/o parziale distruzione dei segmenti interni dei bastoncelli. Nelle zone colpite, la coroide e la retina appaiono completamente alterate (Yamaki K. et al., 2005). La biopsia cutanea mette in evidenza dermatite a banda istiocitaria superficiale, ricca di cellule, con grave incontinenza pigmentare e degenerazione idropica delle cellule basali (Noli C. et al., 2011).
Altri esami diagnostici, riportati qui di seguito, sono stati effettuati ma con scarsi risultati. La citologia oculare e cutanea non è diagnostica, un solo caso all’esame citologico dell’umor acqueo ha messo in evidenza una prevalenza di macrofagi (Angles J. M. et al., 2005).
L’immunoistochimica del tessuto oculare e cutaneo è stata utilizzata in uno studio condotto su 3 cani di razza Akita per definire la natura e la risposta immunitaria
Pag. 11 di 41 durante la malattia (Carter W. J., 2005). In corso di UVD il test degli anticorpi anti-nucleo (ANA) è in genere negativo (Blackwood S. E. et al., 2011).
Infine, è stata eseguita anche l’ibridazione fluorescente in situ (FISH) che è un’analisi molecolare citogenetica che valuta le traslocazioni, delezioni o duplicazioni molecolari (Kibar M. et al., 2014).
1.5.1. Diagnosi Differenziale
È opportuno, prima di formulare la diagnosi, valutare anche altre patologie che possono indurre una sintomatologia simile. La diagnosi differenziale tenendo conto delle lesioni cutanee riguarda le seguenti malattie (Nuttall T. et al., 2000):
lupus eritematoso cutaneo; lupus eritematoso sistemico; pemfigo foliaceo; pemfigo eritematoso; linfoma epiteliotropo; vitiligine; dermatomiosite; leishmaniosi.
La diagnosi differenziale per l’uveite, invece, è spesso indice di malattie a diversa eziologia di seguito elencate (Gelatt K.N. et al., 2013):
Traumatiche: da impatto (colpo, investimento); da trauma penetrante (da graffio, spina, post intervento).
Metaboliche: iperlipidemia; diabete mellito; ipertensione sistemica. Da alghe: Prototheca sp.
Virali: Cav-1, herpes virus.
Batteriche: Brucella canis, Borrelia burgdorferi, Leptospira sp., Pseudomonas, Streptococchi, Stafilococchi proteasi positivi.
Pag. 12 di 41 Micotiche: Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.
Infettive da Rickettsiaceae: Ehrlichia canis o platys, Rickettsia rickettsii.
Protozoarie: Leishmania infantum, Toxoplasma gondii, Neospora caninum. Trypanosoma evansi.
Immunitarie: reazioni da ipersensibilità immediata o tardiva; Sindrome uveodermatologica.
Miscellanea: coagulopatie; sclerite necrotizzante; indotta da farmaci (agenti miotici e prostaglandine); idiopatica; uveite idiopatica e distacco retinico; glaucoma pigmentario e cistico nel Golden Retriever; cheratite ulcerativa; tossiemia di varia natura (ad es. piometra).
Parassitarie: Ditteri sp., Dirofilaria immitis; Angiostrongylus vasorum; Toxocara e Balisascaris sp..
Neoplastiche: mieloma multiplo; linfosarcoma.
Paraneoplastiche: meningoencefalite granulomatosi; malattia proliferativa istiocitaria; sindrome da iperviscosità.
Tossiche.
1.6.
TERAPIA
L’obiettivo della terapia è quello di controllare l’infiammazione immunomediata attraverso l’utilizzo di alte dosi di farmaci corticosteroidi e immunosoppressori (Herrera H. D. et al., 1998).
In medicina umana la terapia iniziale per la sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada prevede una somministrazione aggressiva e tempestiva di corticosteroidi per via orale, in genere prednisone 1-2 mg/kg/die (Andreoli C.M. et al., 2006). All’utilizzo di corticosteroidi per via orale può essere aggiunto quello degli steroidi locali. Qualora non ci sia risposta all’utilizzo dei corticosteroidi per via orale, può essere
Pag. 13 di 41 intrapresa una terapia intravenosa solitamente con metilprednisolone a 1g/die per più di 3 giorni consecutivi (Read R.W. et al., 2002). Una terapia corticosteroidea di lunga durata può essere accompagnata a numerosi effetti collaterali. Alla luce di quanto sopra esposto e di recidive alla terapia corticosteroidea si rende talvolta indispensabile l’utilizzo di una terapia immunomodulatoria non steroidea (Andreoli C.M. et al., 2006). In Tabella 1 sono descritti i farmaci immunomodulatori usati nel trattamento della sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada.
NOME FARMACO MECCANISMO D’AZIONE
DOSE
Ciclosporina A Blocca la trascrizione dei geni delle citochine nei linfociti T e inibizione funzionale dei linfociti T.
2.5-5 mg/kg/die IV/PO
Ciclofosfamide Agente alchilante, funzione citotossica contro linfociti T e B.
1-3 mg/kg/die PO/IV
Azatioprina Antimetabolita purinico inibisce la proliferazione cellulare e delle funzioni linfocitarie.
1-3 mg/kg/die PO
Tacrolimus Blocca la trascrizione dei geni delle citochine nei linfociti T e inibizione funzionale dei linfociti T.
0,1-0,3 mg/kg/die PO
Clorambucile Agente alchilante Linfotossico
0,1 mg/kg/die PO
Micofenolato Antimetabolita purinico Inibisce la proliferazione cellulare e delle funzioni linfocitarie
500 mg-1 g PO BID
Tabella 1. Immunomodulatori utilizzati nel trattamento della VKH (Andreoli C. M. et al., 2006)
In uno studio umano la terapia cortisonica sistemica è stata prolungata a 5,6 mesi mentre in un altro studio la terapia con associazione di prednisone e ciclofosfamide è stata prolungata per un periodo variabile tra 4 settimane e 6 anni (Herrera H. D. et al., 1998).
In medicina veterinaria come in umana il trattamento deve essere intrapreso il prima possibile per incrementare le possibilità di recupero e preservare la funzione visiva
Pag. 14 di 41 (Kang Min-Hee et al., 2013). Nel cane, come nell’uomo, il trattamento prevede la somministrazione di corticosteroidi in dose immunosoppressiva, solitamente prednisone 1-3 mg/Kg PO q12/24h. Associato ai corticosteroidi sistemici vi sono quelli topici che hanno la funzione di diminuire l’infiammazione all’interno dell’occhio, stabilizzare la barriera emato-acquosa e sopprimere la risposta autoimmune. I corticosteroidi locali utilizzati comunemente in caso di sindrome uveodermatologica sono: prednisolone gocce oftalmiche all’1% (1 goccia 4-6 volte al dì) o una soluzione oftalmica allo 0.1% di desametasone (1 goccia 4-6 volte al di). Inoltre, alcuni studi hanno messo in evidenza l'azione antiinfiammatoria dei corticosteroidi deposito somministrati per via sotto-congiuntivale [desametasone (1-2 mg), triamcinolone (10-20 mg), betametasone (6 mg)] iniettati una sola volta. Ai corticosteroidi locali è bene associare nel trattamento topico l’utilizzo di midriatici-cicloplegici. Un cicloplegico topico utilizzato solitamente è l’atropina all’1%, applicato ogni 6 - 24 ore, in base alla risposta terapeutica. La midriasi indotta farmacologicamente aiuta a prevenire la formazione di sinechie. Il trattamento con corticosteroidi sistemici e locali deve essere continuato fino a quando non vi è la risoluzione dei segni clinici. Una volta che questo si è verificato (di solito circa 4-8 settimane), la dose può essere scalata lentamente nel giro di diverse settimane fino a raggiungere una dose di mantenimento (prednisone è 0,5-2 mg/kg, PO, q0,5-24h). Se non vi è stato alcun miglioramento dei segni clinici nell’arco di due settimane, il prednisone può essere sostituito con un altro glucocorticoide. Desametasone e triamcinolone sono spesso utilizzati in questi casi refrattari. Se i glucocorticoidi sono inefficaci nel trattamento e/o danno effetti collaterali, possono essere sostituiti o associati a farmaci immunomodulatori (Pye C.C. 2009). I farmaci immunomodulatori più utilizzati sono: azatioprina (1.5-2.5 mg/kg PO ogni 24-48 ore) ciclofosfamide (7-10 mg/kg/die), ciclosporina (5-10 mg/kg/die) (Angles J. M. et al., 2005). La risposta alla terapia immunomodulatrice si ha nel corso di 8-12 settimane dopodiché si può passare a una dose di mantenimento (per esempio, la dose di mantenimento dell’azatioprina è 1,5-2,5 mg/kg PO q48-72h). Gli animali con sindrome uveodermatologica possono aver bisogno di una terapia per tutta la vita (Pye C.C., 2009).
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II CAPITOLO
CASI DESCRITTI IN LETTERATURA
2.1.
MATERIALI E METODI
In questa revisione sono stati inclusi 17 articoli: 16 studi (Usami H. et al., 1988; Vercelli A. et al., 1990; Lindley M. et al., 1990; Herrera H. D. et al., 1998; Laus JL. et al., 2004; Yamaki K. et al., 2004; Carter W.J. et al., 2005; Sigle K. J. et al., 2006; Thomas O. et al., 2009; Baiker K. et al., 2011; Blackwood S. E. et al., 2011; Horikawa T. et al., 2013; Kang Min-Hee, et al., 2013; Kibar M. etal., 2014; Kang MH, t al. 2014); e una rassegna (Eroksuz Y. et al. 2014;). Gli studi sono stati condotti su 24 cani ma in questa tesi tratteremo solo 23 casi dato che nell’articolo di Yamaki K. et al. (2004) dei tre pazienti presi in considerazione solo due hanno manifestato la sintomatologia.
Nella Tabella 2 vi è sintetizzato il segnalamento dei cani oggetto degli studi. Quattro studi sono stati condotti su Akita (Usami H. et al., 1988; Lindley M. et al., 1990; Yamaki K. et al., 2004; Carter W.J. et al., 2005; Pye C.C., 2009), quattro su Siberian Husky (Vercelli A. et al., 1990; Sigle K. J. et al., 2006; Horikawa T. et al., 2013; Kang MH, et al., 2013), uno sul Bassotto (Herrera H. D. et al., 1998), uno sul Fila Brasileiro (Laus JL. et al., 2004), uno sul Bovaro del Bernese (Thomas O. et al., 2009), uno sul Border Collie (Kibar M. et al., 2014), uno sul Barboncino (Kang Min-Hee, et al., 2014), uno sul Rat Terrier (Blackwood S. E. et al., 2011), uno sul Jack Russell (Baiker K. et al., 2011). La rassegna prende in considerazione cani di razze diverse: un Barboncino, un Meticcio, due Labrador Retriever e un Pastore Australiano (Eroksuz Y. et al. 2014). L’età media dei cani osservati è di 4,7 anni. Gli studi citati trattano di pazienti affetti da sindrome uveodermatologica spontanea ad eccezione di un unico articolo in cui la sindrome uveodermatologica è stata sperimentalmente indotta in due Akita attraverso la somministrazione sottocutanea di TPR1 che induce la patologia nei soggetti trattati (Yamaki K. et al.,2004).
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AUTORE/ANNO N° PAZIENTI
RAZZA SESSO ETÀ
Usami H. et al.1988 1 Akita M 1,1Anno Vercelli A. et al., 1990 2 Siberian Husky Siberian Husky M M 1,1Anno 1,3Anno Lindley M. et al.,1990 1 Akita MI 2 Anni Herrera H.D. et al., 1998 1 Bassotto F 3 Anni Laus JL. et al., 2004
1 Fila Brasileiro M 5 Anni
Yamaki K. et al., 2004 2 Akita Akita M M 8 Mesi 9 Mesi1 Carter W.J. et al., 2005 2 Akita Akita FS FI 11 Anni 5 Anni Sigle K. J. et al., 2006 1 Siberian Husky FS 7 Anni
Pye C.C., 2009 1 Akita FS 8 Anni Thomas O. et al., 2009 1 Bovaro del Bernese * 5 Anni Baiker K. et al., 2011
1 Jack Russell M 1 Anno
Blackwood S.E. et al., 2011
1 Rat Terrier MI 4 Anni
Horikawa T. et al., 2013 1 Siberian Husky M 1,6Anno Kang MH, et al., 2013 1 Siberian Husky MI 2 Anni Kibar M. etal., 2014
1 Border Collie MS 3 Anni
Kang Min-Hee, et al., 2014 1 Barboncino FI 5 Anni Eroksuz Y. Et al., 2014 1 1 1 1 1 Bassotto Meticcio Labrador Retriever Labrador Retriever Pastore Australiano FS MC FS FS MC 5 Anni 3 Anni 12 Anni 7 Anni 3 Anni
Tabella 2. MI=maschio intero; MC=maschio castrato; FI=femmina intera; FS=femmina sterilizzata.
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2.2.
ANALISI DELLA LETTERATURA
L’analisi dei casi presi in considerazione ha messo in evidenza che il 67% dei cani al momento della presentazione clinica (Vercelli A. et al., 1990; Lindley M. et al., 1990; Herrera H. D. et al., 1998; Laus JL. et al., 2004; Yamaki K. et al., 2004; Carter W.J. et al., 2005; Thomas O. et al., 2009; Horikawa T. et al., 2013; Kang Min-Hee, et al., 2013; Kang MH, et al., 2014) presentava problemi sia oculari sia dermatologici, mentre il 33% (Usami H. et al.1988; Sigle K. J. et al., 2006; Baiker K. et al., 2011; Blackwood S. E. et al., 2011; Kibar M. et al., 2014) inizialmente manifestava solo problemi oculari. Nella rassegna di Eroksuz Y. et al. (2014) sono descritti 5 casi di pazienti affetti da UVD cronica con evidenti segni oculari. Le alterazioni oculari più comunemente descritte sono: blefarospasmo (25%), opacità corneale (8%), fotofobia (8%), epifora (8%), scolo mucopurulento (13%), iperemia blefarocongiuntivale (47%), uveite bilaterale (66%), formazione di sinechie posteriori (34%), edema corneale bilaterale (34%), glaucoma (39%), distacco retinico (17%) e cecità (54%).
I sintomi dermatologici più comuni sono stati: alopecia (21%), depigmentazione cutanea (65%), eritema (13%), vitiligine (13%), poliosi (17%) e erosioni muco-cutanee (56%). Nella Tabella 3 viene sintetizzata la sintomatologia oculare e dermatologica dei pazienti dei casi presi in considerazione.
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AUTORI/ ANNO
N° PAZIENTI
SINTOMI OCULARI SINTOMI DERMATOLOGICI Acuti Cronici Acuti Cronici
Usami H. et al., 1988
1 caso Opacità corneale bilaterale, iperemia blefarongiuntivale e fotofobia
Cecità ed esoftalmo Erosioni cutanee del naso
Poliosi in particolare delle ciglia, vitiligine focale e erosioni emorragiche sulle labbra, sul naso e sulle palpebre
Vercelli A. et al., 1990
1°caso Blefarite ulcerativa, membrana nittitante congesta, iperemia congiuntivale,
accumulo di muco nel sacco congiuntivale e opacità corneale Edema corneale, ispessimento e congestione dell’iride deformata e decolorata; sinechie posteriori Depigmentazione della cute perioculare Depigmentazione del naso. Grave eritema e croste che sollevate rivelano larghe erosioni; erosioni della volta palatina delle labbra e delle palpebre 2°caso Blefarospasmo, fotofobia ed iperemia congiuntivale Decolorazione e congestione dell’iride con dilatazione dei vasi episclerali. Sinechia posteriore
Depigmentazione e erosione parziale del piano nasale
Eritema, parziale erosione e vitiligine localizzate vicino al piano nasale e alle labbra, scroto infiammato e ispessito Lindley
M. et al., 1990
1 caso Perdita della funzione visiva, buftalmia
Ispessimento
dell’iride, iride bombè bilaterale
Depigmentazione delle palpebre, del naso e dello scroto, eritema e poliosi
Depigmentazione e ulcerazione del piano nasale, labbra, scroto, cuscinetti plantari, mucosa labiale e palato molle Herrera
H.D. et al., 1998
1 caso Epifora, iperemia congiuntivale
Edema corneale, miosi, sinechie posteriori e anteriori
Alopecia e prurito Depigmentazione della testa e del resto del corpo
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al., 2004
1 caso Iperemia
congiuntivale e congestione dei vasi episclerali
Progressiva perdita della vista
Depigmentazione dello scroto, del naso, delle giunzioni mucocutanee di bocca e palpebre Alopecia e piodermite secondaria Yamaki K. et al., 2004
2 casi Precipitati cheratinici in camera anteriore, blefarocongiuntivite Formazione di sinechie posteriori, istacco Retinico Alopecia di alcuni distretti corporei Vitiligine associata all’alopecia di alcuni distretti corporei Carter W.J. et al., 2005 2 casi Iperemia congiuntivale e episclerale bilaterale, panuveite, iride bombè, edema corneale, cataratta e quindi cecità Non vi è un riscontro, il soggetto è stato sottoposto a eutanasia Depigmentazione della faccia e del piano nasale
Non vi è un riscontro, il soggetto è stato sottoposto a eutanasia Sigle K. J. et al., 2006 1 caso Blefarospasmo e fotofobia, panuveite unilaterale, iride bombè. Sinechie posteriori, glaucoma secondario enucleazione
Vitiligine del piano nasale e delle giunzioni mucocutanee e della mucosa buccale. Poliosi pronunciata dei peli del naso e perioculare, meno dei peli del tronco.
Dopo trattamento re-pigmentazione cutanea ma poliosi estesa a tutto il mantello.
Pye C.C., 2009
1 caso Cecità improvvisa, blefarospasmo bilaterale, uveite anteriore, distacco di retina Post-trattamento: nell’occhio sinistro riadesione completa della retina, nell’occhio destro persistono delle aree di distacco
Pag. 20 di 41 Thomas O.
et al., 2009
1 caso Panuveite bilaterale, iperemia congiuntivale, edema corneale, sinechie posteriori Dopo trattamento regressione dei sintomi eccetto per la depigmentazione del fondo oculare
Poliosi e vitiligine perioculare
Dopo trattamento presente ancora poliosi, formazione di un ascesso a livello del gomito
Baiker K. et al., 2011
1 caso Uveite bilaterale e glaucoma, congestione episclerale, miosi e edema corneale Refrattarietà alla terapia,, enucleazione dell’occhio
Nella fase acuta non present
Poliosi della regione periorbitale e atrofia muscolare
Blackwood S.E. et al., 2011
1 caso Uveite bilaterale, blefarospasmo, iperemia
congiuntivale, edema corneale, distacco periferico della retina
Peggioramento dell’uveite, sinechie posteriori, cataratta, ifema, glaucoma, cecità Depigmentazione del piano nasale Depigmentazione del piano nasale, delle palpebre, erosioni e ulcerazioni Horikawa T. et al., 2013 1 caso Blefarospasmo e protrusione della terza palpebra, panuveite bilaterale, glaucoma secondario, distacco retinico e cecità
glaucoma secondario refrattario alla terapia
Alopecia,
depigmentazione e ulcerazione
perioculare, del piano nasale, della giunzione mucocutanea delle labbra, erosioni del palato duro e presenza di croste cutanee a livello toracico e della testa
Regressione dei sintomi dopo la terapia
Pag. 21 di 41 Kang MH, et al., 2013 1 caso Blefarospasmo, iperemia congiuntivale, edema corneale, scolo mucopurulento, uveite bilaterale e buftalmo Non vi è un riscontro, il soggetto è stato sottoposto a eutanasia Eritema, erosione, depigmentazione, croste e alopecia sulla giunzione
mucocutanea di palpebre, labbra, piano nasale e zona perioculare
Non vi è un riscontro, il soggetto è stato sottoposto a eutanasia
Kibar M. et al., 2014
1 caso Iperemia congiuntivale,
congestione dei vasi episclerali e uveite anteriore Uveite posteriore, distacco retinico e cecità Depigmentazione e ulcerazione di labbra, mucosa labiale e piano nasale Regressione della sintomatologia post trattamento Kang Min-Hee et al., 2014 1 caso Blefarospasmo, iperemia congiuntivale, edema corneale e scolo mucopurulento Panuveite bilaterale, cheratocongiuntivite secca, cataratta, distacco retinico e cecità Poliosi facciale, depigmentazione e aree di alopecia sul tronco Regressione della sintomatologia post trattamento Eroksuz Y. Et al., 2014
5 casi Uveite bilaterale, glaucoma e cecità
Panuveite La sintomatologia dermatologica non viene descritta
Pag. 22 di 41 Dallo studio della letteratura si evince che la diagnosi della sindrome Uveodermatologica è stata formulata attraverso diversi esami: la visita specialistica oculare, la visita specialistica dermatologica, l’esame istologico, l’esame immunoistochimico e diversi altri esami collaterali (esame emato-biochimico, esame delle urine, valutazione della funzionalità tiroidea, valutazione dell’attività surrenalica). In termini di percentuale il 70% dei pazienti (17 cani) è stato sottoposto a visita specialistica oftalmica, il 20% a visita dermatologica specialistica, il 62% (15 cani) a esame istologico previa biopsia, l’8% a esame immunoistochimico e il 41% (10 cani) a diversi altri esami collaterali. Dei 17 soggetti a cui è stata effettuata la visita oculistica, il 58% ha avuto una visita specialistica oftalmica completa mentre il 42% una visita oculistica non completa. Dei 15 pazienti nei quali è stato eseguito l’esame istologico, nel 66% dei soggetti tale valutazione è stata condotta sia su biopsia cutanea sia sul globo oculare enucleato. Gli esami collaterali sono stati effettuati per escludere eventuali altre cause. Principali esami collaterali sono stati: esame emato-biochimico (9 soggetti su 10); studi radiografici del torace (4 soggetti su 10); valutazione della funzionalità tiroidea (3 soggetti su 10); ANA test (3 soggetti su 10).
I risultati della visita oculistica hanno riportato generalmente: test di minaccia negativo, reazione posturale di piazzamento visivo negativo; riflesso pupillare alla luce assente; miosi; test di Schirmer normale; assenza di lesioni ulcerative corneali. All’esame con lampada a fessura è stato osservato: edema corneale, iperemia congiuntivale, precipitati cheratinici e sinechie posteriori; infine la pressione intraoculare è risultata normale, diminuita o aumentata. Durante la visita dermatologica sono stati eseguiti strisci e tamponi cutanei che hanno rivelato, in alcuni casi, un’infezione da batteri coccoidi.
L’esame immunoistochimico ha reso possibile: la valutazione della datazione delle lesioni nei due soggetti trattati con TRP1 (lesioni del caso 2 croniche rispetto al caso 1) e l’individuazione dell’eventuale patogenesi (Carter W. J. et al., 2005) e la valutazione dell’infiltrazione di linfociti B nell’iride, corpi ciliari e coroide (Eroksuz Y. Et al., 2014).
Pag. 23 di 41 Gli esami collaterali in linea di massima non ha hanno portato a risultati significativi: esame emato-biochimico nella norma; esame delle urine nella norma; valutazione dei parametri tiroidei e surrenalici nella norma; test ANA negativo; test sierologici per la ricerca di Ehrlichia canis, Babesia canis e Babesia gibsoni, Leishmania infantum e Neospora caninum negativi; PCR per la ricerca di virus e parassiti negativa; radiografie toraciche nella norma. Il gold standard degli esami diagnostici della sindrome uveodermatologica resta l’esame istopatologico che ad oggi è lo strumento che consente di formulare diagnosi certa della malattia. Dall’esame istologico del bulbo oculare si valuta prevalentemente un’infiltrazione di plasmacellule, linfociti, macrofagi e pochi neutrofili in iride, corpi ciliari e coroide; presenza nell’uvea di melanociti e melanina; formazione di sinechie posteriori e infine distacco della retina. Dall’esame istologico della biopsia cutanea si osserva: dermatite lichenoide; infiltrazione di linfociti, neutrofili e in maggior numero istiociti nel derma e infine incontinenza pigmentaria. Nella Tabella 5 sono esposti i risultati relativi all’esame istologico effettuato su occhi enucleati e biopsia cutanea in molti dei casi descritti in letteratura.
Pag. 24 di 41
AUTORI/ ANNO
ESAME ISTOLOGICO BULBO OCULARE BIOPSIA CUTANEA
Usami H. et al., 1988
Cataratta, facoclasia, corpi ciliari calcificati con deposito di cellule epitelioidi, linfociti e melanofori (macrofago che contiene melanina). Presenza di sinechie posteriori. Degenerazione e distacco della retina. Sono stati riscontrati corpi sferoidali nel nervo ottico.
Nel derma della cute del naso si è osservato: depigmentazione dello strato germinale, accumulo di cellule giganti di Langhans, melanociti sparpagliati, infiltrazione di plasmacellule. Vercelli A. et al., 1990 * * Lindley M. et al., 1990
Infiltrazione di plasmacellule, linfociti, macrofagi e pochi neutrofili in iride, corpi ciliari e coroide. Presenza nell’uvea di melanociti e melanina. Rottura della membrana del Descemet, iperplasia dell’epitelio corneale. Nel chiasma ottico, nel nervo ottico e nel tratto ottico presenza di numerosi astrociti con citoplasma eosinofilo e nuclei basofili.
Dermatite lichenoide con presenza di istiociti (alcuni con melanina) e di plasmacellule.
Herrera H.D. et al., 1998
Infiltrazione di linfociti, plasmacellule, macrofagi nell’iride, corpi ciliari e coroide; distacco retinico.
Ipercheratosi e infiltrazione cellulare di istiociti, linfociti, melanofagi e neutrofili che riportano a una dermatite lichenoide.
Laus JL. et al., 2004
Non eseguito Dermatite lichenoide, presenza di cheratinociti non pigmentati e infiltrazione di linfociti, neutrofili e in maggior numero istiociti nel derma papillare.
Pag. 25 di 41 Yamaki K. et
al., 2004
A tre sett. dall’immunizzazione del cane 2: retina parzialmente distaccata dall’epitelio pigmentato. Ispessimento della coroide per infiltrazione di linfociti e cellule epitelioidi. Membrana di Bruch (lamina vitrea) distrutta dalle cellule epitelioidi.
A80 sett. dall’immunizzazione del cane 1: la porzione della retina affetta dall’infiammazione appare parzialmente o completamente distrutta, la coroide appare più sottile a causa dell’atrofia legata all’infiammazione.
Infiltrazione delle cellule infiammatorie a livello dei follicoli piliferi, dei capillari, del sottocute e delle ghiandole. Presenza nel derma di granuli di melanina e di cellule epitelioidi che hanno fagocitato melanina. Le cellule dello strato basale della cute dei cuscinetti plantari sono parzialmente distrutte, lesioni granulomatose nello spazio sottocutaneo a causa di granuli di melanina dispersi nell’epidermide.
Carter W.J. et al., 2005
Caso 1: infiammazione granulomatosa di iride, corpi ciliari, coroide,
retina e sclera. Infiltrazione di linfociti macrofagi e neutrofili.
Caso 2: endolftalmite, l’iride, i corpi ciliari e la coroide sono stati
sostituiti da tessuto di granulazione. Il nervo ottico è degenerato, infiltrazione di linfociti, macrofagi e neutrofili.
Caso 1: infiltrazioni granulomatose nel derma di
linfociti, macrofagi, plasmacellule e macrofagi.
Caso 2: l’infiltrazione cellulare del derma. Cluster di
melanofagi nella superficie del derma. Precoce fibrosi del derma.
Sigle K. J. et al., 2006
Iride congesto con infiltrazione di linfociti, sinechie anteriori, iride bombè; infiltrazione di linfociti nella coroide.
Infiltrazione di macrofagi, linfociti, plasmacellule a livello della giunzione derma-epidermica. Deposizione di melanina non controllata nel derma e fagocitata nella giunzione dermo-epidermica.
Pye C.C., 2009
Non eseguito Dermatite istiocitica lichenoide con assenza dei pigmenti nei cheratinociti. Infiltrazione di cellule linfo-mononucleate nel derma.
Pag. 26 di 41 Thomas O. et
al., 2009
Sinechie posteriori, depigmentazione di un’area dell’iride, cataratta. Non eseguita
Baiker K. et al., 2011
Buftalmo con assottigliamento delle tre tuniche e atrofia della retina (glaucoma), distacco della retina e panuveite piogranulomatosa da infiltrazione di linfociti, macrofagi e neutrofili. I macrofagi contengono melanina ma questa si trova anche al di fuori.
Dermatite lichenoide con infiltrazione cellulare di linfociti macrofagi contenenti melanina e neutrofili. Incontinenza pigmentaria.
Blackwood S.E. et al., 2011
Infiammazione granulomatosa della sclera, della coroide, della retina, del corpo ciliare, e degli angoli iridocorneali. Ispessimento dell’iride e aree di emorragia in camera anteriore, distacco retinico.
Dermatite lichenoide con infiltrati linfocitici, macrofagici, neutrofilici e plasmacellule.
Horikawa T. et al., 2013
/ Dermatite lichenoide, infiltrazione di linfociti,
macrofagi, neutrofili che creano dei cluster a livello dei follicoli piliferi e delle ghiandole annesse a questi. I macrofagi contengono granuli di melanina. Nelle aree di erosione dell’epidermide si riscontrano cellule necrotiche.
Kang MH et al., 2013
Infiammazione piogranulomatosa di: iride, retina, coroide e corpi ciliari. Distacco bilaterale di retina degenerata.
Nel citoplasma sono presenti linfociti, istiociti e melanofagi.
Dermatite lichenoide. Infiltrazione di cellule infiammatorie (istiociti, linfociti e melanofagi). Melanociti non presenti nell’epidermide e incontinenza pigmentaria.
Pag. 27 di 41 Kang
Min-Heeet al., 2014
Panuveite piogranulomatosa con infiltrazione di linfociti, neutrofili, macrofagi nell’iride, nella retina e nella coroide. Nell’uvea si riscontrano granuli di melanina. Degenerazione e distacco bilaterale della retina.
Dermatite lichenoide.
Eroksuz Y. Et al., 2014
Caso 1: Uveite linfoplasmocitaria anteriore, sinechie anteriori e
posteriori, iride bombè. Melanofagi e melanina liberi nel citoplasma.
Caso 2: Panuveite, infiltrati infiammatori in uvea, coroide. Necrosi
delle cellule gangliari. Il nervo ottico è in gliosi.
Caso 3: uveite linfoplasmocitica con infiltrazione mononucleare in
uvea, coroide, iride e corpi ciliari. Presenza in uvea e in coroide di melanofagi con incontinenza pigmentaria. Iride bombè, a seguito del glaucoma si è osservata una riduzione delle cellule gangliari della retina.
Caso 4: riduzione di melanina in uvea e coroide. Melanofagi riscontrati
nella coroide, pars plicata e corpi ciliari. La retina appare non pigmentata; si valutano ancora ulcere corneali e sinechie posteriori.
Caso 5: infiltrazione di cellule linfoplasmocitiche in coroide; si
valutano sinechie posteriori, depigmentazioni, necrosi delle cellule gliari.
Non eseguita
Tabella 5- esame istopatologico del globo oculare enucleato e/o biopsia dermatologica dei casi presi in considerazione. *L’autore rimanda ad altri articoli senza approfondire l’aspetto diagnostico
Pag. 28 di 41 La terapia della sindrome Uveodermatologica prevede l’utilizzo di: glucocorticoidi per via sistemici (Prednisone, prednisolone e desametasone), per via topica (Desametasone 0,1%, prednisolone all’1%), e per via sottocongiuntivale (Medrossiprogesterone acetato, metilprednisolone e triamcinolone acetonide) a dosi immunosoppressive; cicloplegici (atropina, ciclopentolato) che inducono la midriasi impedendo la formazione di sinechie posteriori; immunomodulatori (Azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato) che permettono dosi più basse di corticosteroidi e quindi minori effetti collaterali. Dallo studio dei casi descritti in letteratura si evincono diversi protocolli terapeutici che oltre all’utilizzo dei farmaci sopracitati associano l’utilizzo di altri farmaci sia sistemici sia topici quali: antibiotici, antinfiammatori non steroidei, inibitori dell’anidrasi carbonica, beta bloccanti, antagonista dei recettori H2, e antipertensivi, utilizzati in modo diverso in base all’evoluzione del caso clinico. Nessun protocollo terapeutico ha previsto un primo approccio solo con corticosteroidi sistemici, in effetti sono sempre associati ad altri farmaci. Esprimendo un valore in percentuale: del 45 % dei soggetti non è stato specificato il trattamento farmacologico; il protocollo terapeutico del 20% dei soggetti è stato diviso in due fasi: una prima associazione di corticosteroidi sistemici, corticosteroidi topici e cicloplegici; e una seconda fase che ha previsto, oltre i farmaci della prima fase, l’utilizzo di immunomodulatori; il 29% dei pazienti è stato sottoposto a un trattamento che prevedeva l’utilizzo di più farmaci contemporaneamente: corticosteroidi sistemici, corticosteroidi topici, immunomodulatori e cicloplegici. Nella Tabella 6 sono descritti i diversi protocolli terapeutici descritti nei casi riportati in letteratura.
Il trattamento terapeutico deve essere precoce e aggressivo e nonostante ciò non sempre si ottengono delle guarigioni totali anzi le recidive sono frequenti. A seguito della terapia farmacologica: il 20 % dei pazienti è stato sottoposto a eutanasia, il 16% dei pazienti ha subito enucleazione oculare; l’8% dei pazienti ha manifestato recidive per quanto riguarda i sintomi oculari; e solo il 25% ha avuto regressione dei sintomi.
È bene considerare che essendo una malattia immunomediata, la terapia deve essere effettuata a vita e che farmaci quali i corticosteroidi possono indurre con il passare del tempo aumento di peso, poliuria, polidipsia e Cushing iatrogeno.
Pag. 29 di 41 È quindi giusto cercare di ridurre il loro dosaggio nel corso della terapia, ma ciò può indurre recidive dei segni clinici. Pertanto, bisogna associare degli immunomodulatori dal momento in cui i dosaggi dei corticosteroidi vengono ridotti. Tuttavia, anche con una terapia appropriata, il glaucoma secondario è sequela comune (Gelatt K. N. et al., 2013).
Pag. 30 di 41 AUTORE/
ANNO
CORTICOSTEROIDI SISTEMICI PO
CORTICOSTEROIDI TOPICI IMMUNOMODULATORI PO CICLOPLEGICI TOPICI MISCELLANEA Usami H. et al., 1988 Prednisolone / / / Tetracicline Vercelli A. et al., 1990 Prednisolone: 2mg/kg 2vv al gg per 2 sett.;
1mg/kg/die per 2 sett; Poi a scalare.
Medrossiprogesterone acetato: 5UI (40 mg/ml) per via
sottocongiuntivale; Desametasone 0,2%: 8 vv al gg per 1 sett; 6 vv al gg per 15 gg; 3 vv al gg per un mese. Azatioprina: 0.5 mg/kg; Atropina all’1%: 1 goccia, q2 ore per 5 giorni; 1 goccia, 3 vv al gg per 1 sett; 1 goccia al gg per un mese. / Lindley D. M. et al.1990
/ Trattamento di 3 mesi con farmaco non specificato. / / / Herrera H. D. et al., 1998 Prednisone: 2 mg/kg al gg per 2 sett; 1 mg/kg nella 3° sett; 0,5 mg/kg ogni 2 gg nella 4° e 5° sett.
Farmaco non specificato: 6 vv al gg per 3 sett.; 4 vv al gg 4° e 5° sett.
Azatioprina:
2 mg/kg ogni 2 gg dalla 4° sett di trattamento per 2 sett.; 1 mg/kg ogni 2 gg alla 6° sett di trattamento. Atropina all’1%: 3 vv al gg per 4 sett. / Laus JL. et al., 2004 Prednisone: 2 mg/kg 2 vv al gg. 6 vv al gg; Prednisone all’1%: Metilprednisone:
2 vv in entrambi gli occhi a 15 gg di intervallo, per via sottocongiuntivale. / / Indometacina all’1%: 4 vv al gg. Dorzolamide e timololo vv al gg.
Pag. 31 di 41 Yamaki K. et al al., 2004 / / / / / Carter W. J. et al., 2005
Caso 1: non trattato. Caso 2: Prednisolone:
1 mg/kg 2 vv al gg per 4 anni.
Caso 2: Prednisolone acetato 1%:
4 vv al gg. 50 mg 1 vv al gg per 3 Caso 2: Azatioprina: sett.; 25 mg ogni 2 gg per 3 mesi. / / Sigle K. J. et al., 2006 Prednisone:
2,3 mg/kg 1 vv al gg . / 2,3 mg/kg 1 vv al gg Azatioprina: 3-4 vv al gg Atropina all’1%: 3vv al gg Brinzolamide: Ciclosporina topica: 2 vv al gg Pye C. C., 2009 Prednisone:
1,25 mg/kg 1 vv al gg 4 vv al gg. Prednisolone acetato 1%: 1,25 mg/kg 1 vv al gg. Azatioprina: / / Thomas O. et al., 2009 Prednisone: 2 mg/kg 2 vv al gg per 2 sett; 1 mg/kg per 2 sett; 0,75 mg/kg 2 vv al gg per 8 gg; 1 mg/kg per 8 gg; 1 mg/kg ogni 2 gg per 2 sett; 0,5 mg/kg ogni 2 gg per 4 sett; 0,6 mg/kg al gg per 4 sett; 0,4 mg/kg al gg; Triamcinolone acetonide: le prime 4 sett; Desametasone:
q6 h per tra l’8° e la 12° sett.
Azatioprina: 2 mg/kg ogni 2 gg per 13 sett. 1 mg/kg ogni 3 gg per 21 sett. Atropina all’1%: 2 vv al gg per le prime 2 sett, Marbofloxacina: 2mg/kgper 2 settimane. PO
Pag. 32 di 41 0,4mg/kg ogni 2 gg per 8 sett; 0,3 mg/kg ogni 2 gg per 4 sett. Blackwood S.E. et al., 2011 Prednisone: 0,75 mg/Kg 2 vv al gg per 2 settimane; 2.4 mg/kg 2 vv al gg (dosaggio aumentato per l’interruzione di azatioprina); 0,6 mg/kg ogni 2 gg. Prednisolone all’1%: 1 goccia 6 vv al gg; Azatioprina: 1,5 mg/kg 1 vv al gg (sospesa dopo 2 settimane per effetti collaterali); Ciclosporina: 4,7 mg/kg 1 vv al g Atropina all’1%: 1 goccia 2 vv al gg. Dorzolamide collirio: 3 vv al gg; Timololo maleato collirio: 3 vv al gg. Doxiciclina: 5mg/kg 2 vv al gg, PO; Famotidina: 0,5 mg/kg 3 vv al gg PO. Azitromicina: 10 mg/kg 1 vv al gg PO Horikawa T. et al., 2013 Prednisone: 1,7 mg/lb 1 vv al gg per 2 sett; 0,55 mg/lb 1 vv al gg. Prednisolone all’1%: 4 vv al gg 2,2 mg/kg 1 vv al gg per 2 Azatioprina: sett. Metazolamide: ,4,3 mg/kg 3 vv al gg PO Timololo collirio: 3 vv al gg;
Pag. 33 di 41 Dorzolamide collirio: 3 vv al gg Amlodipina: 0,14 mg/kg 1 vv al gg PO Kang Min-Hee et al., 2013 / / / / Cefalessina: 30 mg/kg 2 vv al gg. Kibar M. et al., 2014 Desametasone: 1,25 mg/kg 1 vv al gg. 6 vv al gg; Desametasone 0,1%: Triamcinolone acetonide: 10 mg die per via
sottocongiuntivale; Azatioprina: 2 mg/kg 1 vv al gg 3 vv al gg. Ciclopentolato 1%: / Kang Min-Hee et al., 2014 Prednisolone:
1 mg/kg 2 vv al gg. / 2 vv al gg per via topica; Ciclosporina 1%: Azatioprina: 2 mg/kg 1 volta al gg dalla 2° sett.; Ciclosporina: 5 mg/kg 2 volte al gg, dalla 2° sett.; / Sodio ialuronato: 2 vv al gg.
Pag. 34 di 41 Micofenolato:
10 mg/kg
3 vv al gg, alla 4° sett. di trattamento
Tabella 6- Protocolli terapeutici di alcuni casi descritti in letteratura. / Farmaco utilizzato.
Pag. 35 di 41
CONCLUSIONI
In questa revisione sono stati presi in esame sedici articoli ed una revisione riguardanti casi di sindrome uveodermatologica, allo scopo di effettuare un’analisi critica della letteratura.
La sindrome uveodermatologica è una malattia che colpisce i cani e induce sintomatologia oculare (uveite anteriore e corioretinite) e sintomatologia cutanea (poliosi e vitiligine).
Chiamata anche “Vogt-Koyanagi-Harada like syndrome” a causa delle similitudini con la malattia di Vogt-Koyanagi-Harada umana, prende il nome di “Sindrome uveodermatologica” per sottolineare l’assenza di sintomatologia nervosa comune alla malattia di Vogt-Koyanagi-Harada umana.
La patogenesi della sindrome uveodermatologica non è ancora del tutto chiara, anche se si ipotizza una malattia autoimmune diretta contro i melanociti (Gelatt K. N. et al., 2013).
In questo studio sono stati presentati 24 soggetti di razza, sesso e età differente affetti da sindrome uveodermatologica. Le razze con una più alta percentuale sono state Akita (29%) e Siberian Husky (12%). L’età media dei pazienti osservati è stata di 4,7 anni. In tutti i soggetti la sindrome uveodermatologica descritta è stata di natura spontanea ad eccezione dello studio condotto su due Akita a cui è stata inoculata per via sottocutanea la TRP1 (proteina 1 correlata alla tirosinasi importante nel processo di ossidazione dell’acido 5,6-diidrossiindolo- 2- carbossilico per la formazione dell’EU melanina) che ha sperimentalmente indotto la malattia (Yamaki K, et al., 2005).
I soggetti sono stati portati a visita per problemi quali: blefarospasmo, iperemia congiuntivale, fotofobia, progressiva perdita della vista e depigmentazione di alcune regioni del corpo. Non tutti i pazienti presentavano sia la sintomatologia oculare sia dermatologica, in effetti dallo studio dei casi si osserva che il 67% dei pazienti manifestava entrambe le localizzazioni della malattia, mentre il 33% dapprima solo sintomi oculari. Tenendo conto della sintomatologia, sono stati
Pag. 36 di 41 condotti diversi esami diagnostici: visita oculistica specialistica, visita dermatologica specialistica, esame istologico del globo oculare enucleato e da biopsie cutanee, esame immunoistochimico e diversi altri esami collaterali. L’esame che ha permesso di diagnosticare la sindrome uveodermatologica è stato l’esame istopatologico, condotto sia su globo oculare sia su biopsia cutanea nel 66% dei pazienti.
L’esame istopatologico ha permesso di valutare, a partire dal globo oculare: panuveite granulomatosa, infiltrazione di aggregati linfoidi e melanofagi, con presenza nella camera anteriore di linfociti e plasmacellule, distacco retinico, distruzione dell’epitelio pigmentario retinico e glaucoma secondario (Gelatt K. N. et al., 2013); mentre, a partire da biopsia cutanea: dermatite lichenoide, infiltrazione di linfociti, neutrofili e in maggior numero istiociti nel derma e infine incontinenza pigmentaria. Tutti gli altri esami diagnostici non hanno riportato risultati significativi.
Particolare importanza va alla terapia che ha come farmaci d’elezione i corticosteroidi dato che la sindrome uveodermatologica è una malattia autoimmune. I corticosteroidi sono utilizzati a dosi immunosoppressive e sono stati somministrati attraverso diverse vie: per os, per via topica e per via sottocongiuntivale.
I corticosteroidi somministrati per via orale sono stati: prednisone in 7 pazienti su 13 (Herrera H. D. et al., 1998; Laus JL. et al., 2004; Sigle K. J. et al., 2006; Pye C. C., 2009; Thomas O. et al., 2009; Blackwood S.E. et al., 2011; Horikawa T. et al., 2013;), prednisolone in 5 pazienti su 13 (Usami H. et al.,1988; Vercelli A. et al., 1990; Carter W. J. et al.,2005; Kang Min-Hee et al. 2014) e desametasone in 1 paziente su 13 (Kibar M. et al., 2014). I corticosteroidi somministrati per via topica sono stati: desametasone allo 0,1% in 4 pazienti su 9 (Vercelli A. et al., 199; Thomas O. et al., 2009; Kibar M. et al.,2014), triamcinolone acetato in 2 pazienti su 9 (Thomas O. et al., 2009; Kibar M. et al., 2014) e prednisolone all’1% in 4 soggetti su 9 (Laus JL. et al., 2004; Pye C. C., 2009; Blackwood S.E. et al., 2011; Horikawa T. et al., 2013). I corticosteroidi utilizzati per via sottocongiuntivale sono stati: medrossiprogesterone acetato (Vercelli A. et al., 1990) e metilprednisone (Laus JL. et al., 2004). Le dosi immunosoppressive dei corticosteroidi sistemici (Prednisone 2mg/kg; prednisolone 1-2 mg/kg; desametasone 1,25 mg/kg) nel corso
Pag. 37 di 41 della terapia grazie all’utilizzo di farmaci immunomodulatori (azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato) e cicloplegici (atropina all’1%, ciclopentolato all’1%) sono state lentamente ridotte.
Generalmente la risposta a una terapia corticosteroidea aggressiva è rapida. L’utilizzo prolungato di corticosteroidi però, può indurre numerosi effetti collaterali e allo stesso modo un abbassamento dei loro dosaggi può incentivare la ricomparsa di recidive. Per ovviare al problema degli effetti collaterali e delle recidive è stato quindi introdotto l’utilizzo di farmaci immunomodulatori.
L’immunomodulatore prevalentemente utilizzato per via orale è stato l’azatioprina (0,5- 2,3 mg/kg) e in un solo caso è stato descritto l’utilizzo del micofenolato (10 mg/kg). Non ci sono precedenti studi sull’utilizzo del micofenolato nel trattamento della sindrome uveodermatologica. Il micofenolato è un farmaco immunosoppressivo utilizzato in medicina umana come terapia di prevenzione del rigetto nel trapianto di organi. Il suo utilizzo in umana e in veterinaria negli ultimi anni è in crescita data la sua bassa tossicità per l’inibizione selettiva dei linfociti T e B mediante il blocco della sintesi ex novo delle purine. In veterinaria il micofenolato è stato utilizzato nelle malattie immunomediate refrattarie alla terapia come: miastenia gravis, anemia emolitica immunomediata e pemfigo volgare (Kang Min-Hee et al., 2014).
Il successo terapeutico nella sindrome uveodermatologica dipende dello stadio della malattia. Un soggetto portato a visita con una sintomatologia blanda, se sottoposto a una terapia immediata, può avere un recupero quasi totale, nel caso contrario anche una terapia aggressiva non prescinde dalle recidive o da eventuali complicazioni quali glaucoma secondario e cecità permanente. In effetti dei casi presi in esame: il 20 % dei pazienti è stato sottoposto a eutanasia, il 16% dei pazienti ha subito enucleazione oculare; l’8% dei pazienti ha manifestato recidive per quanto riguarda i sintomi oculari; e solo il 25% ha avuto regressione dei sintomi.
In conclusione, la diagnosi di sindrome uveodermatologica deve essere formulata tempestivamente a seguito di indagini specifiche (visita oftalmica specialistica, visita dermatologica specialistica e esame istopatologico) in modo tale da effettuare un trattamento farmacologico nel minor tempo possibile e con alte dosi di farmaci
Pag. 38 di 41 immunosoppressori, magari associati tra loro, per ottenere una regressione non solo della sintomatologia dermatologica ma in particolare di quella oculare.
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