Università di Pisa
Dipartimento di Farmacia
Corso di Laurea Magistrale in
Chimica e Tecnologia Farmaceutiche
Tesi sperimentale:
Sintesi di azazuccheri e loro coniugati come potenziali inibitori di
metalloproteinasi (MMPs)
Relatori:
Dott.sa Felicia D’Andrea
Dott.sa Nuti Elisa
Candidata:
Laura Rosi
Le metalloproteinasi della matrice (MMPs), dette anche Matrixine, sono una famiglia di endopeptidasi zinco-dipendenti normalmente prodotte dalla maggior parte delle cellule dell’organismo. Esse sono coinvolte nella degradazione di proteine della matrice extracellulare (ECM) e di varie proteine non-ECM e svolgono una funzione centrale nei processi fisiologici di accrescimento, sviluppo e rimodellamento tissutale. L’iperattività catalitica di alcune MMPs gioca un ruolo chiave in molte patologie degenerative e infiammatorie (artrite reumatoide, osteoartrite e psoriasi), in molte malattie cardiovascolari e neurodegenerative oltre che nell’attivazione linfocitaria e nella progressione tumorale. In particolare le MMPs sono iper-espresse in numerose neoplasie maligne e la loro iper-espressione è correlata all’aggressività tumorale e al potenziale metastatico. Su queste basi è tutt’oggi di notevole interesse terapeutico e/o diagnostico avere la disponibilità di adeguati inibitori dotati di alta selettività per il controllo dell’attività proteolitica di specifiche MMPs validate oggi come target tumorali. Considerando le scarse differenze strutturali fra le varie MMPs nella loro regione del dominio catalitico, molti sforzi sintetici sono stati effettuati per ottenere inibitori ad elevata specificità. Dall’analisi strutturale dei composti attivi è stato individuato un farmacoforo caratterizzato dalla presenza di un gruppo funzionale, L (idrossammato o carbossilato), in grado di chelare lo zinco catalitico presente nel sito attivo dell’enzima e una porzione planare e lipofila capace di occupare prevalentemente il sito di legame S1ꞌ.
Nel laboratorio dove ho svolto il mio lavoro di tesi da anni, vengono sintetizzate strutture mono e disaccaridiche portanti unità poliidrossipiperidiniche, denominati imminozuccheri o azazuccheri, come potenziali inibitori specifici di glicosidasi e glicosiltransferasi. La 1-desossinojirimicina (DNJ, 1) rappresenta l’azazucchero in assoluto più studiato per le sue attività inibitorie e attualmente due suoi derivati (Figura 2) sono introdotti in terapia: l’N-idrossietil-1-desossi-D-nojirimicina o Miglitol (2, Glyset®) nel trattamento del diabete non insulino-dipendente di tipo II e l’N-butil-1-desossi-D
-nojirimicina (3, Zavesca®) nel trattamento della malattia di Gaucher 1 e di Niemann -Pick di tipo C. Questa tesi si inserisce in un ampio progetto di ricerca che si sviluppa attraverso una collaborazione tra il gruppo del Prof. Catelani e quello del Prof. Rossello che da anni studia e progetta nuove molecole ad attività inibitoria per le MMPs. L’obiettivo della tesi ha riguardato la sintesi di nuovi inibitori ibridi delle MMPs formati dalla coniugazione di imminozuccheri con inibitori selettivi di MMPs a struttura solfonammidica. In particolare sono stati raggiunti due obbiettivi distinti:
1. La sintesi di azazuccheri e valutazione biologica della loro attività inibitoria nei confronti delle MMP;
2. La preparazione di eterodimeri con una strategia sintetica che prevede la coniugazione, attraverso un legame tioureidico, di 1,5-imminoalditoli portanti sull’azoto anulare uno spaziatore funzionalizzato con un gruppo isotiocianato, con inibitori di MMPs opportunamente funzionalizzati con gruppi amminici terminali.
