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Riassunto analitico
Premessa
Da quando i dosaggi TnHS sono stato introdotti nelle linee guida internazionali per la diagnosi delle SCA, si sono generate varie e diffuse discussioni riguardo alla loro reale utilità e al rapporto vantaggi-svantaggi legati alle nuove raccomandazioni.
Scopo della tesi
Nel DEA dell'AOUP, il passaggio dall'utilizzo delle Tn standard ai dosaggi “ultra sensibili” ha determinato un aumento delle richieste del dosaggio TnHs.
Questo ha generato sia nel personale medico del DEA che in quello delle UU.OO. di Cardiologia un aumento delle situazioni di incertezza diagnostica.
Per questo abbiamo voluto verificare l'appropriatezza nell'utilizzo della TnHS nella
valutazione del dolore toracico e la sua influenza nel percorso decisionale post-test. Materiali e metodi
Abbiamo eseguito uno studio retrospettivo basato sull'analisi dei dati estratti dal database “First Aid” utilizzato nel DEA dell'AOUP, in un periodo compreso tra il 01/01/2012 e il 30/06/2013, su un totale di 3000 pazienti selezionati in maniera casuale (1000 per ogni semestre), per i quali è stato richiesto almeno un dosaggio della TnHs.
Il test TnT-HS utilizzato dal laboratorio analisi del DEA è un immunodosaggio in “ECL” eseguito su strumento Roche Diagnostic Cobas e 601 (99° percentile definito a 14 ng/L).
Risultati
Nell'intero periodo preso in considerazione, su 3000 pazienti analizzati, le richieste appropriate della TnHS sono state 1746 (58,2%) e 1254 (41,8%) le inappropriate con un aumento della percentuale delle richieste appropriate nel corso dei 3 semestri analizzati.
Il totale dei dosaggi TnHS effettuati, comprese le ripetizioni seriali, è stato di 4806 di cui 3194 (66,5%) per la valutazione delle 1746 richieste appropriate e 1612 (33,5%) per le inappropriate. In 209 casi sono state effettuate più di 3 ripetizioni del dosaggio, determinando un totale di 1788 (37,2%) dosaggi inappropriati e quindi evitabili.
Tra le richieste inappropriate, gli esiti >50ng/L rappresentano il 21% contro il 10% riscontrato negli esiti del dosaggio richiesto appropriatamente.
Inoltre, tra tutte le richieste appropriate, in 209 casi il dosaggio è risultato “positivo”, permettendo 97 diagnosi di SCA. Per 31 di questi pazienti però è stato attivato un ricovero in ambiente non specialistico.
Nel 49% di tutte le ripetizioni seriali della TnHS non sono stati rispettati gli intervalli di tempo indicati dalle linee guida e dai protocolli aziendali.
Conclusione
Tramite questo studio abbiamo verificato che nella pratica clinica siamo ancora un po'
distanti dai risultati ottimali e desiderati in tutte le fasi del percorso diagnostico-terapeutico,
sia nelle richieste che nell'esecuzione e nell'attivazione del percorso previsto in seguito all'esito positivo del dosaggio.
La positività della TnHS determina un aumento dei pazienti che richiedono ulteriori
valutazioni e l'impiego di ulteriori risorse.
Suggeriamo perciò una più attenta condivisione dei criteri di appropriatezza e di positività del
test della TnHS e anche una maggior attenzione al contesto clinico ed elettrocardiografico.
1. Introduzione
1.1 Cos'è la Troponina
La maggior parte della troponina cardiaca si trova nel complesso di 3 unità (troponina I, T e C) dell'apparato contrattile delle miofibrille. Esiste però anche quello che è stato definito un "pool citosolico" di troponina non legata (che viene rilasciato acutamente). [1][2][3]
Questo complesso permette il legame tra tropomiosina e actina.
La forte affinità della Troponina per gli ioni calcio consente di avviare il processo di contrazione.
[4]
1.1.1 Struttura dell'apparato contrattile delle cellule muscolari
MiofibrilleIl muscolo scheletrico è formato da fasci di grosse cellule multinucleate. Queste cellule hanno una tipica struttura a bande, responsabile della denominazione di “muscolo striato”. La striatura è dovuta ad una disposizione altamente organizzata delle strutture subcellulari, rappresentate da fasci di filamenti disposti lungo l'asse maggiore della cellula chiamati miofibrille.
La struttura a bande che appare nel muscolo scheletrico è dovuta alla presenza nelle miofibrille di due tipi di filamenti, i filamenti
spessi e i filamenti sottili. Questi due tipi di filamenti si interdigitano tra di loro e, nel loro insieme, costituiscono il sistema contrattile.
Filamenti spessi
I filamenti spessi sono costituiti
dall'aggregazione di molecole di miosina. Queste molecole sono costituite da una coda, formata dall'avvolgimento a doppia elica di 2 catene polipeptidiche pesanti, e da una testa che è una struttuta polipeptidica globulare situata al termine di ciascuna delle due catene pesanti. Ciascun filamento di miosina è costituito dall'aggregazione di più di 200 molecole di miosina. Ha un corpo, la parte centrale, formato dalle code delle molecole di miosina raggruppate tra loro e un braccio, formato da parte delle code e dalle teste delle
molecole di miosina che si proiettano di lato. Queste proiezioni sono chiamate ponti trasversali.
La Troponina è una proteina associata ai filamenti sottili delle miofibrille del muscolo scheletrico, che partecipa alla regolazione dell'interazione tra i filamenti sottili stessi ed i filamenti spessi nel ciclo di contrazione-rilasciamento muscolare.
Filamenti sottili
I filamenti sottili contengono due principali proteine, l'actina e la tropomiosina.
L'actina è una proteina globulare che polimerizza in particolari condizioni citoplasmaitche per formare filamenti a due catene avvolte una sull'altra.
La tropomiosina è una molecola a bastoncino che include due distinte catene polipeptidiche. I singoli polipeptidi hanno una struttura ad -elica e le due catene peptidiche sono attorcigliate l'una attorno all'altra a formare una superelica.
Le molecole a bastoncino di tropomiosina si estendono lungo ciascun elemento del filamento sottile. Ciascuna molecola di tropomiosina è associata in una catena con sei o sette molecole globulari di actina.
La Troponina
Ai filamenti sottili si associano altre proteine, alcune sono proteine citoscheletriche, altre partecipano alla
regolazione dell'interazione
dell'actina con i filamenti spessi, tra queste ultime vi è la Troponina. La Troponina è la proteina più importante del muscolo scheletrico, e quindi anche del miocardio, è legata ad un terminale di ciascuna molecola di tropomiosina. [5]
La molecola di troponina è formata da tre subunità:
1) TnC che lega gli ioni calcio e produce modificazioni nella molecola di TnI,
2) TnI lega l'actina del filamento sottile mantenendo in sede il complesso troponina-tropomiosina, 3) TnT è una proteina allungata che interagisce con tutte le altre componenti del filamento sottile, partecipando così al ciclo di attivazione. [6] Lega la tropomiosina
formando il complesso troponina-tropomiosina.
1.1.2 Meccanismo di azione della Troponina
Il filamento sottile di actina (A) interagisce con la testa della miosina (B) quando gli ioni Ca++ arrivano alla TnC (D).
Una complessa interazione tra TnC e le altre subunità della troponina fa muovere la tropomiosina per "scoprire" un sito dell'actina al quale si può attaccare una testa di miosina. [6]
Durante la depolarizzazione la concentrazione di Ca++ libero nel citosol aumenta a livelli tali da
riuscire a legarsi alla TnC. La troponina fissa con legame cooperativo quattro ioni calcio, in modo tale che tutti o nessuno dei siti di fissazione siano di norma occupati.
L'unione tra calcio e troponina agisce come un interruttore che consente ai ponti trasversali di
Figura 1 : Molecole principali del sistema contrattile
A-C Modificato da Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H.Opie, 2004.
D Modificato da Solaro RJ, Van Eyk J: Altered interactions among thin filament proteins modulate cardiac function. J Mol Cell Cardiol 28:217, 1999.
attaccarsi ai filamenti sottili e di iniziare un ciclo contrazione-rilasciamento che avviene in 5 fasi: 1) il potenziale d'azione nel sarcolemma provoca un aumento della concentrazione mioplasmatica del Ca++,
2) l'associazione tra calcio e TnC induce un cambiamento conformazionale nella TnC che si allunga. La TnI si avvicina alla TnC e la normale inibizione della TnI sul complesso actina-tropomiosina diminuisce. [6]
3) i ponti trasversali si attaccano e iniziano i loro cicli,
4) la cessazione della stimolazione è seguita dalla rimozione del Ca++ dal mioplasma e
dalla dissociazione del Ca++ dalla TnC,
5) i filamenti sottili riprendono la configurazione che blocca ulteriori interazioni con i ponti trasversali. [5]
1.2 La Troponina nella lesione miocardica
Sono stati proposti vari meccanismi per il rilascio delle proteine strutturali del miocardio, tra cui il normale turnover cellulare, l'apoptosi, il rilascio di prodotti di degradazione della troponina, aumentata permeabilità della parete cellulare, la formazione e il rilascio di blebs di membrana e la necrosi dei miociti [8].
Il rilascio delle troponine nel sangue comunque è dovuto ad una lesione (reversibile o non reversibile) della cellula stessa. In un primo momento compare nel sangue la troponina libera e solo in un secondo tempo quella legata all’apparato contrattile.
L’aumento delle troponine è stato osservato ed utilizzato quindi per la diagnosi delle sindromi coronariche acute. Sono stati osservati però anche aumenti dei livelli ematici di troponina anche in condizioni non dovute a trombosi coronarica.
Attualmente vengono considerati due meccanismi implicati nel rilascio delle troponine:
meccanismo trombotico e meccanismo non-trombotico.
La maggior parte delle malattie appartenenti alla seconda classe presentano in comune il meccanismo di “demand ischemia” come responsabile del danno cellulare e quindi dell’ipertroponinemia. Si tratta di tutte quelle condizioni nelle quali il miocardio richiede più ossigeno di quanto ne abbia a disposizione non a causa di una trombosi coronarica acuta.
1.3 La Troponina nella necrosi miocardica
Le troponine cardiache I e T sono componenti dell'apparato contrattile delle cellule del miocardio e sono espresse quasi esclusivamente nel cuore.
Gli aumenti di questi biomarcatori nel sangue riflettono un danno da necrosi delle cellule miocardiche ma non ne indicano il meccanismo sottostante[7].
La definizione anatomo-patologica di IMA è:
1.3.1 Caratteristiche patologiche dell'ischemia miocardica e dell'infarto.
Dopo l'insorgenza di ischemia miocardica, la morte cellulare non è immediata ma richiede un periodo di tempo di circa 20 min per svilupparsi [9].
Ci vogliono invece diverse ore prima che una necrosi miocardica possa essere identificata all'esame autoptico macroscopico e microscopico.
La necrosi completa delle cellule del miocardio richiede almeno 2-4 h, ma può essere anche più tardiva. La tempistica dell'evoluzione della necrosi dipende da:
- presenza di circoli collaterali nella zona ischemica,
- carattere persistente o intermittente dell'occlusione arteriosa coronarica, - sensibilità dei miociti all'ischemia,
- fenomeno del pre-condizionamento e
- fabbisogno specifico di ossigeno e sostanze nutritive [10].
L'intero processo che porta alla guarigione un infarto dura 5-6 settimane con un caratteristico aspetto macroscopico e microscopico del tessuto.
1.3.2 Rilievo di necrosi miocardica tramite dosaggio di cTn
Le troponine cardiache I e T sono componenti dell'apparato contrattile delle cellule del
miocardio e sono espresse quasi esclusivamente nel cuore. Gli aumenti di questi biomarcatori
nel sangue riflettono una necrosi delle cellule miocardiche ma, come abbiamo detto, non ne indicano il meccanismo di danno sottostante[7].
Sono state proposti vari meccanismi per il rilascio delle proteine strutturali del miocardio, tra cui il normale turnover cellulare, l'apoptosi, il rilascio di prodotti di degradazione della troponina, aumentata permeabilità della parete cellulare, la formazione e il rilascio di blebs di membrana e la necrosi dei miociti [8].
Indipendentemente dalla patogenesi, la necrosi miocardica è comunque definita Infarto Miocardico.
1.4 Storia della Troponina:
evoluzione dell'analisi e ruolo nella diagnosi di IMA.
1.4.1 Prima definizione di IMA (1979)
Più di 30 anni fa, nel 1979, un consensus Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization ha definito i criteri per la diagnosi di cardiopatia ischemica. [11]
In questa relazione, la diagnosi di infarto miocardico acuto si basava sulla presenza di 2 delle 3
L'utilizzo della Troponina per la diagnosi di IMA è un'acquisizione abbastanza recente, risale ai primi anni '90.
La prima definizione universale di Infarto Miocardico risale al 1979.
Da questa data all'utilizzo della Troponina nella diagnosi di IMA sono trascorsi più di 10 anni.
Dal 2000, la Troponina è diventata il marker di riferimento nella II definizione di IMA.
Dal 2012 è stato introdotto l'utilizzo clinico della Troponina ultrasensibile sono stati inseriti nella III definizione di IMA i dosaggi ultrasensibili.
seguenti caratteristiche:
1) la storia clinica;
2) reperti elettrocardiografici e
3) le variazioni temporali degli enzimi sierici.
La necessità di un Documento di Consenso derivava da: - la estrema variabilità dei sintomi clinici,
- l'ECG è frequentemente equivoco e/o non diagnostico, e
- i marcatori enzimatici disponibili al momento non erano specifici per il danno miocardico.
1.4.2 Sviluppo e introduzione dei dosaggi della Troponina cardiaca
Nei primi anni 90 la situazione è cambiata grazie allo sviluppo dei dosaggi della troponina
cardiaca T e I (cTnT e cTnI). [12][2][13][14]
I primi studi mostrarono che, con l'eccezione di rari falsi positivi, [1] la presenza della troponina cardiaca nel sangue indicava che era avvenuta una lesione cardiaca. Pertanto i medici
rapidamente considerarono la troponina cardiaca come biomarker predittivo di IMA con un'accuratezza praticamente del 100%.
Sebbene i primi test della troponina cardiaca vennero considerati sostitutivi del dosaggio della creatina chinasi (CK)-MB, l'equivalenza tra i marcatori non potè essere dimostrata, infatti tra il 12% ed il 39% dei pazienti negativi per CK-MB, risultarono positivi per la troponina cardiaca (cTn). [15]
Per questo fu necessario stabilire se questi risultati discordanti tra troponina e CK-MB dovessero essere considerati come falsi positivi o se indicassero il dosaggio della troponina come un test
più sensibile in grado di classificare i pazienti con maggiore precisione.
Le successive meta-analisi risposero a questa necessità mostrando che i pazienti con troponina
positiva avevano avuto di fatto un più alto rischio di esiti avversi [16][17] anche in assenza di
sviluppo di un successivo IMA.
Diversi studi indicarono che anche i più lievi incrementi della troponina cardiaca erano associati ad un aumentato rischio di eventi (morte e ospedalizzazioni) nei pazienti con diagnosi di Sindrome Coronarica Acuta (SCA). [18][19][20][21]
1.4.3 Introduzione della Troponina nella diagnosi di IMA
Il concetto che qualsiasi entità di necrosi miocardica causata da ischemia dovesse essere etichettata come IMA e l'evoluzione di tecnologie più sensibili e specifiche, tra cui il dosaggio della troponina cardiaca, richiese la rivalutazione della definizione consolidata di IMA. [22]
Sulla scia di una dichiarazione fatta dalla National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) in riferimento alla necessità di inserire la troponina nella diagnosi di IMA, [23] nel 1999 venne
convocata una commissione congiunta tra Società Europea di Cardiologia (ESC) e l'American College of Cardiology per riesaminare la definizione di IMA.
Il risultato fu, nel 2000, un aggiornamento della definizione di IMA in cui si considerava la
troponina cardiaca come il marker biochimico di riferimento per rilevare necrosi miocardica.
Il criterio biochimico era divenuto una condizione necessaria per la diagnosi, ma ci si rese presto conto che un singolo dosaggio poteva non essere sufficiente a dirimere il dubbio mentre la specificità aumentava con dosaggi ripetuti del marcatore. [24]
1.4.4 Importanza di dosaggi della troponina più sensibili ed in serie per la
diagnosi di IMA
Nel 2007, venne costituito un secondo gruppo di lavoro con rappresentanti dell'ESC, ACCF,
AHA, e WHF con il compito di aggiornare il documento di consenso del 2000. [10]
Questo gruppo di lavoro concluse che il termine IMA dovrebbe essere usato quando vi è
evidenza di necrosi miocardica con assetto clinico coerente con ischemia miocardica e in associazione con i seguenti criteri per la diagnosi di IMA:
1) un aumento e/o diminuzione dei biomarcatori (preferibilmente troponina), 2) morte cardiaca improvvisa;
3) incremento dei biomarcatori dopo intervento coronarico percutaneo (PCI) nei pazienti con normali livelli di troponina pre-intervento;
4) aumenti dei biomarcatori in pazienti sottoposti a bypass coronarico (CABG) e con normali livelli di troponina basali, o
5) reperti patologici di un infarto miocardico acuto.
Questo documento, inoltre, classificò l'IMA in 5 tipi:
Tipo 1 Infarto miocardico spontaneo correlato all’ischemia dovuta ad un evento coronarico
primario, come nel caso di erosione e/o rottura, fissurazione o dissezione della placca
Tipo 2 Infarto miocardico secondario ad ischemia dovuta ad uno squilibrio tra richiesta ed
offerta di ossigeno, come nel caso di spasmo coronarico, embolizzazione coronarica, anemia, aritmie, ipertensione o ipotensione
Tipo 3 Morte cardiaca improvvisa e inattesa, con arresto cardiaco, spesso accompagnata da
sintomi suggestivi di ischemia miocardica, verosimilmente associata a nuovo sopraslivellamento del tratto ST, o nuovo blocco di branca sinistra o riscontro angiografico e/o autoptico di recente trombosi coronarica. In ogni caso, morte verificatasi prima del prelievo di sangue o quando i livelli dei marcatori biochimici cardiaci non erano ancora rilevabili
Tipo 4a Infarto miocardico correlato ad intervento coronarico percutaneo
Tipo 4b Infarto miocardico associato a riscontro angiografico o autoptico di trombosi dello
stent
Tipo 5 Infarto miocardico correlato ad intervento di bypass aortocoronarico.
Figura 2: Classificazione clinica dei differenti tipi di infarto miocardico
(secondo la Definizione Universale di IMA del 2007 e del 2012)
Nel documento 2007, in coerenza con le linee guida NACB, si stabilì che per la diagnosi di IMA fosse necessario il riscontro di un aumento e/o di una diminuzione nella misurazione [25]. Si
definì anche che il valore soglia del 99° percentile denota il limite decisionale per porre diagnosi di infarto miocardico [26][27][23] e che per ogni sistema di determinazione della troponina, il livello
di imprecisione (espresso come coefficiente di variazione, CV) considerato ottimale a concentrazioni pari al 99° percentile URL non deve superare il 10%.
Un miglior livello di imprecisione (CV 10%) perciò richiede di avvalersi di sistemi di analisi più sensibili [28][29].
Figura 3: TnHS positiva e classificazione dei tipi di Infarto Miocardico Acuto
Con queste precisazioni si raccomandava l’utilizzo di dosaggi più sensibili per la troponina (che garantiscano un livello di imprecisione ottimale: CV 10%), eseguiti in serie, in tutti i pazienti
con sospetto di IMA spontaneo (Tipo 1).
1.4.5 Conferma della TnHS come marker di scelta nella diagnosi di IMA
Più di recente, nel 2012 è stato pubblicato il Documento "Terza Definizione universale di IMA",
[30] in cui sono state riportate le nuove evidenze riguardo all'uso della troponina nelle varie forme
di Infarto Miocardico.
1.5 La Troponina “ultrasensibile”
1.5.1 Sviluppo dei test “ultrasensibili” per il dosaggio della cTn
Nel recente passato i dispositivi di dosaggio della troponina disponibili in commercio e utilizzati nella pratica clinica mancavano della precisione rigorosa (coefficiente di variazione di 10% del
I nuovi test sono più sensibili ma meno specifici per SCA perciò hanno determinato vantaggi
in termini di precocità diagnostica e decisionale nelle SCA, ma svantaggi per la presenza di
maggiori condizioni non-SCA in cui il test risulta positivo e quindi un maggior numero di pazienti in cui dover porre una diagnosi differenziale.
Le criticità che ne sono emerse quindi sono:
1. la maggior importanza della valutazione clinica ed elettrocardiografica pre-test 2. la necessità di una valutazione clinica adeguata in grado di attribuire il giusto
cutoff al 99° percentile) richiesta dalle Linee Guida di riferimento. [10][30]
Ecco perchè sono stati sviluppati i cosiddetti test ad alta sensibilità (o ultrasensibili) in grado di soddisfare questi requisiti.
Questi dosaggi ultrasensibili hanno generato e generano tuttora molte discussioni riguardo ai vantaggi e agli svantaggi che potrà avere il loro utilizzo nella pratica clinica.
1.5.2 Aumentata sensibilità ma minor specificità
Confrontando i dosaggi standard con le analisi ultrasensibili utilizzate negli studi di Reichlin e Keller [31], si è dimostrata una sensibilità notevolmente maggiore e una più precoce individuazione di necrosi miocardica, ma questo si associa ad una ridotta specificità diagnostica, infatti può verificarsi l'evidenza istologica di necrosi miocardica anche in numerose
condizioni cliniche associate a danno miocardico non legato a trombosi coronarica.
Necrosi miocardiche di piccola entità possono essere rilevate infatti anche in quadri di
insufficienza cardiaca, insufficienza renale, miocardite, aritmie, embolia polmonare o anche in procedure coronariche chirurgiche o percutanee non complicate.
Le cause di aumenti di troponina su base ischemica ma non legate a SCA, invece, comprendono la FA parossistica, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, ipossia, anemia grave o emorragia gastrointestinale. [32][33][34][35][36]
Perciò, si rende sempre più necessario
effettuare una valutazione della probabilità pre-test che l'elevazione della troponina sia dovuta alla sottostante CAD oppure sia legata
ad una delle tante cause di aumento della
troponina non-SCA. [37]
1.5.3 Interpretazione dei piccoli incrementi
La rilevazione, con i dosaggi ultrasensibili, di livelli di TnHS molto bassi, rende problematica
l'interpretazione di piccoli incrementi della troponina; d'altra parte però può portare all'identificazione di pazienti con eventi ischemici che in precedenza non sarebbero stati riconosciuti e per i quali poteva essere alto il rischio di mancare la diagnosi.
Inoltre, queste stesse caratteristiche potrebbero aprire un'era di utilizzo della TnHS per: - screening sulla popolazione per la malattia subclinica,
- monitoraggio per l'evoluzione della malattia nel tempo,[37][38][39] oltre che di
- valutazione prognostica delle SCA [40][41][42], così come è stato suggerito anche dallo studio
MORGAM. [43]
Figura 4: Entità cliniche non-SCA associate a necrosi mioardica con incremento di TnHS. Queste condizioni possono comunque essere associate a IMA nel caso in cui vi sia evidenza clinica di ischemia miocardica con aumento/diminuzione della TnHS.
Nello studio Val-Heft (Valsartan Heart Failure) su insufficienza cardiaca e nello studio PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition) su malattia coronarica cronica, quasi tutti i pazienti avevano la troponina rilevabile dai test ad alta sensibilità, ed in entrambi gli studi essa è risultata associata con il successivo rischio di mortalità e di insufficienza cardiaca. [44][45]
1.5.4 Utilizzo delle variazioni incrementali dei dosaggi seriali
L'aumento delle condizioni cliniche in cui i livelli di TnHS sono rilevabili, ha anche portato alla necessità dell'utilizzo delle variazioni incrementali nei dosaggi seriali di TnHS invece della rilevazione dei singoli cutpoint. [37] [46] [47] [48] [49] [50]
1.6 Quando richiedere il dosaggio della TnHS?
Date le considerazioni fatte fino ad ora, risulta evidente che:
1. il dosaggio TnHS non è specifico per SCA, perciò deve essere richiesto se ci sono le condizioni cliniche che determinano un sospetto SCA.
2. un livello elevato di TnHS deve essere sempre interpretato nel contesto della presentazione clinica e sulla probabilità che questa rappresenti un SCA sulla base del pre-test
3. Il dosaggio della TnHS è raccomandato per la diagnosi di SCA anche in pazienti con IRC che mostrino una clinica compatibile con SCA (a prescindere dalla gravità dell'IRC).
4. Il dosaggio di routine non è raccomandato per condizioni non ischemiche eccetto che per: derivarne indicazioni prognostiche in pazienti con IRC
l'utilizzo nella valutazione in pazienti in chemioterapia con danno cardiaco farmaco indotto.
1.7 Utilizzo del dosaggio TnHs nel DEA dell'AOUP
1.7.1 Premessa: approccio diagnostico-decisionale delle SCA
La diagnosi precoce e la conseguente stratificazione del rischio sono obiettivi importanti nel contesto clinico delle SCA, soprattutto nei DEA, perciò è fondamentale effettuare un attenta valutazione dei vari casi di sospetta SCA in cui si considerino attentamente sia la
presentazione clinica (dolore toracico o equivalenti anginosi), sia le eventuali alterazioni
ECG che il dosaggio delle TnHS.
In sintesi, non vi sono prove sufficienti per fornire delle linee guida rigorose su come distinguere gli aumenti di troponina ischemia-indotti in condizioni di SCA rispetto alle condizioni non-SCA, senza prendere in considerazione la presentazione clinica.
È proprio in questo ambito che il laboratorio svolge un ruolo determinante nella conferma o meno del sospetto diagnostico.
La diagnosi precoce e la conseguente stratificazione del rischio sono importanti per due motivi:
1. la programmazione del trattamento più tempestivo e idoneo (invasivo o conservativo) e la
scelta del reparto di degenza più appropriato per coloro in cui viene posta la diagnosi di
Sindrome Coronarica Acuta
2. la dimissione precoce per i pazienti in cui quest'ultima viene esclusa.
1.7.2 Valutazione delle SCA al DEA.
Detto questo, andiamo a prendere in esame i vari passaggi del percorso diagnostico-decisionale, le cui criticità saranno poi esaminate singolarmente in fase di discussione.
I passaggi fondamentali della valutazione delle SCA nel DEA sono:
1. il Triage con integrazione ECG
2. valutazione clinico-anamnestica: fattori di rischio e sintomatologia (dolore toracico – chest pain score - o equivalenti anginosi)
3. dosaggio della TnHS e dei successivi controlli.
È sufficiente la presenza di 2 dei criteri suddetti per porre diagnosi di SCA.
Figura 5: Rule-out rapido grazie al dosaggio TnHS
a) Il Triage con ECG
Il Triage rappresenta il primo step nel percorso diagnostico delle SCA.[51]
Per ridurre al massimo i tempi di attesa tra l'arrivo al DEA e l'accesso al percorso
diagnostico-terapeutico ed in sintonia con le linee guida internazionali su SCA STEMI e NSTEMI[52], è stato
implementato un protocollo infermieristico di triage che include il dosaggio TnHS accanto alla registrazione dell'ECG entro 10 minuti dall'arrivo in Pronto Soccorso, secondo le raccomandazioni della procedura aziendale “DEA: percorso del paziente con Dolore Toracico
non traumatico in Pronto Soccorso” (vedi appendice).
L'ECG
Il sopraslivellamento persistente del tratto ST è il marker più sensibile (>90%) e specifico (>90%) di ischemia miocardica transmurale e si parla quindi di SCA STEMI, ma tale aspetto è presente solo nel 30-40% dei casi di IMA.
Il sottoslivellamento del tratto ST indica ischemia miocardica non transmurale, ma la sensibilità di questo elemento è <50%.
MODIFICAZIONI
TRATTO ST Sovra o sotto slivellamento
Sono considerati significativi:
➯ A) nuovi ST , al punto J, in 2 derivazioni contigue, con i seguenti punti di cut-off:
0.2 mV (2 mm) negli uomini o
o 0.15 mV (1.5 mm) nelle donne nelle derivazioni V2-V3 e/o 0.1 mV (1 mm) nelle restanti derivazioni.
➯ B) nuovi ST orizzontali o discendenti 0.05 mV (0.5 mm) >1 mm in almeno 2 derivazioni contigue. Blocco di branca sinistra di nuova insorgenza
➯ (NB: maggiore è il grado di ST , maggiore l'entità
dell' ischemia )
MODIFICAZIONI ONDA T
Onde T negative
Onde T appuntite, giganti (fasi precoci dell’ischemia). Positivizzazione di onde T precedentemente negative (necessario ECG12D
precedente di comparazione)
Sono considerate significative:
➯ Inversioni delle T 0.1mV (1 mm) in 2 derivazioni contigue con onda R predominante o rapporto R/S >1
Figura 6: caratteristiche elettrocardiografiche di Ischemia Miocardica Acuta
(in assenza di ipertrofia ventricolare o di blocco di branca sinistra preesistente)
ė Precisazioni:
- È possibile anche lo sviluppo di SCA con ECG normale o comunque non diagnostico, ad esempio
alterazione aspecifiche della ripolarizzazione, ritmo da pace-maker, alterazioni della ripolarizzazione da
ipertrofia ventricolare. In questi casi risulta indispensabile la valutazione del dosaggio TnHS.
- L'inversione simmetrica dell'onda T è un segno non specifico, che può indicare ischemia miocardica, ma anche miocardite o embolia polmonare.
L'ECG a 12 derivazioni rappresenta il momento cardine nella valutazione di un paziente con dolore toracico e, secondo le linee guida, deve essere eseguito e valutato entro 10 minuti
dal momento dell'arrivo al Pronto Soccorso se il dolore è in atto o più precocemente possibile se è cessato.
- In caso di ritmo cardiaco indotto da pacemaker, blocco di branca o ipertrofia ventricolare con sovraccarico, le alterazioni ECG possono essere “mascherate”.
b) Valutazione clinico-anamnestica: Il Dolore Toracico
Il dolore toracico rappresenta uno dei principali problemi della medicina d’urgenza, poiché costituisce una tra le cause più frequenti di accesso al Pronto Soccorso (~ 4% di tutte le visite effettuate). E' fin troppo facile capire come la mancata diagnosi con dimissione impropria, comporta una mortalità elevata (2-4%) e una altrettanto elevata richiesta di risarcimenti [53].
Premesso che il ricovero sistematico dei pazienti con dolore toracico determinerebbe un inutile aumento dei costi, è necessario applicare un percorso di valutazione che può prevedere un periodo di osservazione finalizzato al riconoscimento delle eventuali patologie cardiovascolari che lo sottendono.
La valutazione del dolore toracico viene attuata considerandone le caratteristiche tipiche: a) qualità del dolore “tipico”: riferito come sensazione di peso, costrizione, soffocamento, oppressione. In genere non trafittivo o lancinante.
b) localizzazione: tipicamente retrosternale, talvolta irradiato a mandibola, all'epigastrio, alle braccia o una combinazione di questi fattori
c) durata: tipicamente l'episodio anginoso dura alcuni minuti. Un debole fastidio per diverse ore è difficilmente riferibile ad angina.
d) fattori favorenti il dolore: sforzo fisico o stress emozionale. e) fattori allevianti come il riposo
f) dolore al momento dell'osservazione[53]
e calcolando il Chest Pain Score (tabella X) [54],
Localizzazione
Retrosternale, precordiale
Emitorace sx, collo, mandibola, epigastrio Apice
+3 +2 -1 Carattere
Oppressivo, strappamento, morsa Pesantezza, restringimento Puntorio, pleuritico, pinzettante
+3 +2 -1 Irradiazione
Braccia, spalla, posteriore, collo, mandibola +1
Sintomi associati
Dispnea, nausea, sudorazione +2
<4 = dolore atipico, bassa probabilità di angina >4 = dolore tipico, intermedio-alta probabilità di angina
Figura 7 - Chest Pain Score
Il sintomo cardine nella presentazione clinica delle SCA è il dolore toracico ma non tutti i
che viene poi integrato con altri elementi che ne suggeriscono la possibile origine ischemica: a) storia di malattia coronarica documentata
b) l'età, all'aumentare della quale cresce anche la prevalenza di malattia coronarica
c) fattori di rischio: familiarità per evento ischemico (padre <55anni, madre <50 anni), il diabete mellito, l'ipertensione arteriosa, il fumo e l'ipercolesterolemia.
Equivalenti anginosi
Uno dei problemi più importanti che si verificano nel percorso diagnostico delle SCA è che, sebbene il dolore toracico sia considerato il sintomo chiave per la diagnosi di IMA, non tutti i
pazienti con SCA si presentano con dolore toracico.
A volte la dispnea (in particolare nei diabetici) e l'astenia possono essere gli unici sintomi di presentazione, assai più raramente le palpitazioni; queste presentazioni vengono prese in considerazione come “equivalenti anginosi”.
Una presentazione senza dolore toracico non è infrequente e può arrivare ad interessare fino al 30% dei casi soprattutto in alcune popolazioni.
L'età >75 anni, il sesso femminile, i pazienti non di razza bianca, un pregresso ictus o lo
scompenso cardiaco congestizio e il diabete mellito si associano più frequentemente alla presentazione senza dolore. [55][56]
L'indagine anamnestica deve essere completata con la ricerca dei sintomi associati, del tempo
trascorso dall'insorgenza dei sintomi, delle patologie pregresse e dei fattori di rischio. [53]
Nei casi con presentazione atipica risulta ovviamente più difficile la valutazione, diventa perciò
indispensabile la valutazione ECG e TnHS di supporto.
c) Dosaggio TnHS
Il dosaggio TnHS conclude il percorso diagnostico delle SCA.
Nel laboratorio della AOUP il valore di cut-off individuato per il rule-out della SCA è TnHS
<15.
In caso di rilievo di TnHS >15, il protocollo concordato tra il DEA e le UU.OO. di Cardiologia prevede, come da raccomandazioni della letteratura [57], un dosaggio ripetuto della TnHS a 3 e 6 ore in cui risulta significativo un incremento del 50% rispetto al valore del dosaggio
precedente.
Queste procedure permettono un rapido rule-in e rule-out dei pazienti con sospetta SCA[58]
In figura 8 riportiamo l'algoritmo di scelta terapeutica nelle SCA con l'utilizzo della TnHS, proposto dall'ACC e attuato nel DEA dell'AOUP.
Figura 8: Troponina elevata: proposta di algoritmo di scelta terapeutica
2. Scopo della Tesi
3. Materiali e metodi
3.1 Studio retrospettivo
Siamo partiti dalla raccolta retrospettiva dei dati di laboratorio provenienti dalle cartelle cliniche presenti nel database “First Aid” del DEA dell'AOUP, e da qui abbiamo ricostruito tutte le fasi
del processo diagnostico-decisionale che, in ogni singolo caso, ha portato alla richiesta del dosaggio TnHS, verificandone punto per punto le possibili criticità fino a verificarne l'effettivo utilizzo nell'impostazione del percorso terapeutico.
Per poter considerare appropriato il dosaggio TnHs, come già discusso in precedenza, abbiamo verificato che venissero rispettati i seguenti passaggi:
1. appropriatezza della Richiesta
- condizione clinica per sospetto di SCA (ECG suggestivo di SCA, dolore toracico e/o equivalenti anginosi)
2. appropriatezza nell'Esecuzione del dosaggio
- selezione dei pazienti a cui effettuare i dosaggi seriati - rispetto delle tempistiche raccomandate per i dosaggi seriati
3. appropriatezza nella Valutazione del dosaggio
- utilizzo del risultato del dosaggio per prendere decisioni sul percorso terapeutico
Sulla base delle raccomandazioni della letteratura [52][37][59] è stata considerata come inappropriata
Nel DEA dell'AOUP, il passaggio dall'utilizzo delle Tn standard ai dosaggi “ultra sensibili” ha determinato un aumento delle richieste del dosaggio TnHs.
Questo ha generato sia nel personale medico del DEA che in quello delle UU.OO. di
Cardiologia, un aumento delle situazioni di incertezza diagnostica.
Per questo abbiamo voluto valutare, nella vita reale, le modalità di utilizzo della TnHS nella
fase diagnostica e nella fase di impostazione del percorso terapeutico-assistenziale nell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, attuando un'analisi dell'appropriatezza nelle
richieste e nell'esecuzione del test e delle modalità di utilizzo delle informazioni così ottenute.
Questo studio si è basato sull'analisi degli accessi al PS per i quali è stato richiesto un
dosaggio TnHS su un campione di 3000 casi nel periodo compreso tra 01/01/2012 e il 30/06/2013, 1000 per ognuno dei 3 semestri considerati.
l'esecuzione del dosaggio della troponina:
a) in assenza di documentati sintomi e/o segni sospetti per sindrome coronarica acuta b) in caso di ripetizione “prolungata” cioè l'esecuzione di > di 3 dosaggi seriati di Tn .
3.2 Metodi di laboratorio
Il test TnT-HS utilizzato dal laboratorio analisi del DEA è un immunodosaggio in “ECL” (ElettroChemioLuminescenza) eseguito su strumento Roche Diagnostic Cobas e 601 che impiega due anticorpi monoclonali specificatamente diretti contro la troponina T cardiaca umana.
Sensibilità analitica
Il 99° percentile per il test Troponina T-hs è definito a 14 ng/L (0,014 µg/L) e a questa concentrazione corrisponde un CV 10%. Valori superiori a questo cut off sono indicativi di danno miocardico.
Le linee guida ESC/ACCF/AHA/WHF [10] [37] sanciscono l’opportunità di impiegare come cut off
il 99° percentile del metodo corrispondente a CV del 10%.
Il 99°percentile di 14 ng/L rappresenta quanto richiesto dalle linee guida.
Valutazione delle performance del metodo sulla strumentazione del laboratorio
Nel laboratorio del DEA è stato calcolato il 99° percentile della hs-TnT su un
campione di popolazione sana rappresentata da 101 donatori di sangue.
Il valore è risultato di 11,44 ng/L.
A questo valore è stata calcolata un’imprecisione di 3 (CV del 3%), risultata essere ampiamente inferiore al 10% come risulta dal grafico.
4. Risultati
Sono stati selezionati ed analizzati un totale di 3000 accessi al DEA dell'AOUP per i quali è stato richiesto almeno un dosaggio dela TnHs, divisi per 3 semestri in un periodo compreso tra il
01/01/2012 e il 30/06/2013, 1000 per ogni semestre.
La divisione per semestre è stata attuata con lo scopo di valutare eventuali variazioni, nel tempo, nell'appropriatezza delle richieste, nell'esecuzione e nell'utilizzo clinico del dosaggio.
I dati analizzati sono stati divisi in diversi steps successivi, come mostrato in figura 10:
Figura 10: Richieste, risultati ed esiti del dosaggio della TnHS
Relazione tra: appropriatezza nelle richieste del dosaggio TnHS, risultati del dosaggio TnHS ed esiti cardiovascolari, nei dati ottenuti dallo studio retrospettivo sul database “First Aid” nel DEA dell'AOUP nel periodo 01/01/2012 - 30/06/2013
1. Appropriati – inappropriati, in base alla presenza o meno di condizioni cliniche di sospetta SCA
2. I dosaggi appropriati sono stati suddivisi in base alla presentazione clinica (compatibile con sospetta SCA) in:
dolore toracico, in accordo con il protocollo CPS attuato nel DEA, figura 7,
senza dolore toracico ma con altri segni e sintomi di sospetta SCA (equivalenti anginosi)
3. ognuno di questi 2 sottogruppi è stato ulteriormente suddiviso, in base al valore ottenuto al primo e agli eventuali prelievi successivi, in “TnHS+” e “TnHS-”.
Considerando come positivi valori >50 ng/L oppure con valori <50 ng/L ma con un incremento
> del 50% rispetto al dosaggio precedente.
4. per ognuno di questi sottogruppi abbiamo analizzato il percorso clinico intrapreso per ogni singolo caso che ha avuto una diagnosi di SCA, che include: invio all'UTIC, ricovero in Cardiologia per diagnosi di SCA, deceduti per SCA, ricovero per accertamenti SCA in reparto non specialistico.
4.1 Dosaggi TnHS eseguiti
In queste tabelle abbiamo considerato tutti i dosaggi TnHS, comprese le eventuali ripetizioni seriali, eseguiti per i 3000 pazienti presi in considerazione, divisi per semestre.
1° semestre: periodo 01/01/2012 – 30/06/2012
2° semestre: periodo 01/07/2012 – 31/12/2012
3° semestre: periodo 01/01/2013 – 30/06/2013
4.2 Esiti dosaggio TnHS:
Questi dati mostrano gli esiti del dosaggio divisi in tre gruppi:
i valori 50 ng/L sono considerati positivi, quelli < 15 ng/L negativi, l'intervallo tra 15-50 ng/L necessita di ulteriori valutazioni seriali.
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4.3 Appropriatezza richieste e valutazione della TnHS:
In queste tabelle sono raccolti i dati in base a:appropriatezza delle richieste, seguendo i criteri esposti fin ora.
presentazione clinica dei pazienti con sospetta SCA, divisi per tipicità di presentazione
(DT o equivalente anginoso)
esito del dosaggio TnHS, considerando come TnHS + i dosaggi >50 ng/L o <50 ng/L ma
con incremento significativo (>50% del precedente)
effettiva diagnosi di SCA con attivazione del percorso clinico-terapeutico (in ambiente
specialistico o non specialistico)
1° semestre: periodo 01/01/2012 – 30/06/2012 & ' () )' * !"# $ %& !" ' !"# ( )! $ %& !" &$& * !" $ %& + &$ , & -& -!"
2° semestre: periodo 01/07/2012 – 31/12/2012 & ' () )' * " !"# $ %& !" $ %& + &$ , -' !"# ( )! $ %& !" &$& * !" $ %& + &$ , -!" 3° semestre: periodo 01/01/2013 – 30/06/2013 & ' () )' * " !"# ( )! . / $ $0 $ %& !" &$& * . / $ $0 ' !"# ( )! $ %& !" &$& * !" $ %& + &$ ,
-Totale: periodo 01/01/2012 – 30/06/2013 & ' () )' * " !"# ( )! $ %& !" &$& * $ %& + &$ , ' !"# ( )! $ %& !" &$& * !" $ %& + &$ , !"# Ulteriori osservazioni:
1. nel campione di 3000 dosaggi presi in esame, appropriati e non appropriati, il numero dei
casi in cui si è arrivati ad una effettiva diagnosi di SCA è stato di 97 (inclusi 7 decessi
per SCA), in pratica il 3,2%.
2. Tra i 1746 dosaggi appropriati, le 97 diagnosi di SCA rappresentano quindi il 5,6% 3. Tra i 1746 dosaggi appropriati, il numero di valori TnHS positivi è stato 209, ovvero il
12%
4. Nell'insieme dei 209 dosaggi appropriati risultati “positivi”, i 97 pazienti che hanno avuto una SCA invece ne rappresentano il 46,4%.
4.4 Esecuzione del dosaggio:
In queste tabelle sono analizzate tutte le ripetizioni del dosaggio TnHS eseguite per i 1000 pazienti presi in considerazione per ciascun semestre.
Abbiamo calcolato il numero e la percentuale dei dosaggi eseguiti non in accordo con le linee guida, ovvero ripetizioni del test con un intervallo > 3 ore (limite di confidenza 1 ora), o dosaggi seriali con > 3 ripetizioni [59].
1° semestre: periodo 01/01/2012 – 30/06/2012 * 2° semestre: periodo 01/07/2012 – 31/12/2012 * 3° semestre: periodo 01/01/2013 – 30/06/2013 * Totale: periodo 01/01/2012 – 30/06/2013 + *
4.5 Dosaggi evitabili:
Per ogni semestre, dati i 1000 pazienti presi in considerazione, sono stati valutati quindi:
- sia il totale dei dosaggi richiesti in maniera inappropriata (senza un contesto clinico di SCA), - sia i dosaggi ripetuti in condizioni di richiesta inappropriata
- che i dosaggi con >3 ripetizioni (richiesti in maniera appropriata o inappropriata).
In questo caso non consideriamo i dosaggi effettuati non rispettando fedelmente l'intervallo di 3
ore, perché questi non costituiscono dosaggi evitabili.
1° semestre: su 1000 pazienti presi in esame nel periodo 01/01/2012 – 30/06/2012
, - ./ , - ./ 2° semestre: periodo 01/07/2012 – 31/12/2012 , - ./ , - ./ 3° semestre: periodo 01/01/2013 – 30/06/2013 , - ./ , - ./ Totale: periodo 01/01/2012 – 30/06/2013 , - ./ , - ./ , - ./
5. Discussione
5.1 Limiti dello studio retrospettivo
Per prima cosa è importante ricordare che questo studio si basa su un'analisi retrospettiva effettuata sulle cartelle cliniche presenti nel database del “First Aid”. Il limite più importante di questo studio quindi, è la possibilità che nelle cartelle cliniche prese in considerazione, non siano
riportati tutti i dati clinici necessari per poter discriminare le richieste dei dosaggi della TnHs effettuate secondo i criteri di appropriatezza (ECG non sempre disponibili).
Abbiamo quindi considerato come appropriati anche i dosaggi richiesti in presenza di informazioni non sufficienti per poter escludere il sospetto di SCA.
Per questo, possiamo considerare possibile una sovrastima dei dosaggi “appropriati”.
Mettendo in relazione i dati emersi in questo studio con quelli ottenuti in altri studi, come quello svolto da Keller nel 2011 [60], possiamo dare ulteriore supporto a questa considerazione.
Nello studio di Keller, infatti, risulta che in una popolazione di 1606 pazienti con sospetta SCA, quindi selezionati in maniera appropriata per eseguire il dosaggio TnHS, i valori positivi del dosaggio all'ammissione vengono riscontrati in 386 casi, cioè nel 24% dei casi, contro il 12% del nostro studio (vedi capitolo 4.3). Di questi 386 casi, 303 sono stati effettivamente diagnosticati come SCA, cioè il 78,5%, contro il 46,4% del nostro studio ed il 68% ottenuto da un altro studio retrospettivo da Borna nel 2014 [61].
A questo punto andiamo a valutare i dati relativi ad ogni passaggio del percorso diagnostico-decisionale delle SCA e ad analizzare le possibili criticità legate all'aumento nelle richieste dei dosaggi TnHS.
5.2 Analisi dell'utilizzo del dosaggio TnHS
5.2.1 Appropriatezza nella
richiesta
del dosaggio:
Valutando i risultati esposti nel capitolo 4.1, emergono vari punti critici che determinano un
elevato numero di richieste inappropriate (1254 su 3000 cioè il 41,8%), la maggior parte delle
quali risulta da presentazioni cliniche in assenza di dolore toracico e/o equivalenti ischemici.
Figura : Appropriatezza delle richieste TnHS
a) Uno dei punti critici che può determinare frequentemente inappropriatezza è la richiesta del dosaggio al TRIAGE.
Nel tentativo di rendere più rapido il percorso diagnostico delle SCA e nel rispetto delle raccomandazioni delle procedure aziendali (riferimento bibliografico), nel DEA dell'AOUP
il personale infermieristico operante al Triage può avviare i percorsi diagnostico-terapeutici inviando prelievi ematici (compreso il dosaggio TnHS) al momento del triage anche in
assenza della richiesta del medico.
Questa scelta però ha ovviamente determinato un incremento del numero dei dosaggi di
base.
Di fronte ad un maggior numero di esami inviati, inoltre, è cresciuto il numero di pazienti
che richiedono un ulteriore dosaggio perchè non chiaramente classificabili sulla base di un singolo dosaggio. Il dosaggio ripetuto diventa imprescindibile in tutti quei casi in cui il
contesto clinico non è chiaro ma il primo dosaggio, seppur inappropriato, risulta superiore ai valori normali.
Quello che ne risulta, come è evidente dai risultati esposti nel capitolo 4.1, è che il numero totale dei dosaggi richiesti in maniera non appropriata, a cui sono seguiti dosaggi ripetuti, è stato di 1612 su 3000 pazienti presi in esame.
b) Adesione alle LLGG durante la valutazione clinica.
E' ipotizzabile che una gran parte di professionisti non si senta autonoma nel decretare la
“inutilità” del dosaggio di TnHS soprattutto se alterata ancorchè effettuata in maniera ed in
contesti non del tutto appropriati.
c) Se valutiamo, dai dati esposti nel capitolo 4.2, la prevalenza di test positivi nelle due popolazioni (Appropriata e Inappropriata), possiamo inoltre osservare che:
- tra le richieste appropriate risulta maggiore il numero di test “negativi” cioè con valori di
TnHs <15 ng/L, mentre
- tra le richieste inappropriate risulta maggiore il numero di test “positivi” cioè >15ng/L
e in particolare,
- risulta aumentato il numero dei valori nella “zona grigia” compresi tra 15 e 50 ng/L, in cui diventa necessaria la ripetizione del test a 3 ore per valutarne eventuali incrementi o decrementi.
Figura : Dettaglio dosaggi appropriati
Questa osservazione concorda con quello che abbiamo precedentemente detto, cioè che le
richieste inappropriate, essendo associate alle presentazioni non-SCA, presentando un alta
percentuale di incremento delle TnHS, comportano anche un incremento delle attività
svolte per attribuire un significato alle alterazioni enzimatiche riscontrate.
Mentre come abbiamo detto, nell'insieme dei dosaggi richiesti in maniera appropriata è più elevato il numero dei risultati <15, nei quali, proprio grazie al rilievo della TnHS,
sarebbe possibile un rule out rapido, che consentirebbe un impiego ottimale di tempi e risorse.
d) Un'ultima osservazione importante che possiamo fare in relazione alle richieste
inappropriate del dosaggio TnHS però, è che come tutte le novità, il passaggio ai test ultrasensibili ha determinato una certa latenza nella messa in pratica dei nuovi protocolli, come risulta evidente dai dati presenti nella sezione “risultati 1”.
Nel primo periodo infatti, su 1000 casi, il numero delle richieste effettuate in maniera appropriata è stato di 485, nell secondo periodo 578, e ancora maggiore nell'ultimo periodo preso in considerazione, 683 (un anno di distanza dal primo). Che denota un miglioramento del 20%.
Inoltre è evidente come, nel terzo periodo, alla diminuzione delle richieste inappropriate è seguita una netta diminuzione anche nel totale dei dosaggi richiesti per 1000 pazienti
Figura : Richieste appropriate
Confronto tra numero delle richieste appropriate e totale dosaggi TnHS eseguiti, nei 3 semestri analizzati.
Figura : Dettaglio dosaggi inappropriati
considerati: 1447 contro i 1669 del primo periodo e 1660 del secondo.
Questo ci suggerisce che, non solo è effettivamente possibile migliorare nel tempo questo
punto critico ma anche che questo miglioramento porta ad una diminuzione ulteriore e notevole dei dosaggi evitabili (vedi capitolo 4.5).
Se la troponina viene applicata indiscriminatamente su un'ampia popolazione con bassa probabilità pre-test di malattia aterotrombotica, data la sua elevata sensibilità ma bassa specificità per SCA fra questi pazienti, il suo valore predittivo positivo (VPP) per NSTEMI risulta notevolmente diminuito.
Infatti, anche se per la diagnosi di IMA è essenziale la ricerca di un caratteristico aumento e/o decremento della troponina, come proposto sia dal NACB che nella definizione universale di IMA, ignorare la probabilità pre-test di SCA, si traduce spesso in un alto tasso di diagnosi errate, soprattutto quando i sintomi clinici sono meno tipici.[37]
5.2.2
Appropriatezza
nell'esecuzione
del dosaggio
Il passaggio successivo nel percorso di valutazione dell'appropriatezza del dosaggio TnHS è l'esecuzione del dosaggio stesso in aderenza alle Linee Guida [59].
Dai risultati ottenuti (capitolo 4.4), emerge che:
a) Nel 49% dei 3000 dosaggi presi in esame, non è stato rispettato l'intervallo di 3 ore
(intervallo di confidenza 1 ora) tra dosaggi consecutivi. Percentuali simili si riscontrano sia nelle ripetizioni a 3 ore che in quelle a 6 ore, il che suggerisce una sorta di “stabilità” nell'errore.
Questo non determina errori diagnostici o un aumento del numero dei dosaggi evitabili, ma
influisce negativamente sulla rapidità del percorso diagnostico-terapeutico, che
ricordiamo essere uno dei vantaggi più significativi dei test ultrasensibili.
b) Le percentuali di appropriatezza nei tre periodi presi in esame sono rispettivamente: 55,4%,
50,1% e 49,4%.
Perciò, se come dicevamo prima per l'appropriatezza nelle richieste del dosaggio c'è stato un percorso di “miglioramento” che ha portato a diminuire le richieste inappropriate, nel caso delle modalità di esecuzione del dosaggio si è verificato un lieve peggioramento.
Figura : Esecuzioni Appropriate
c) La percentuale dei dosaggi effettuati oltre la terza ripetizione invece ha subito un
miglioramento: 4,9%, 4,4% e 3,7%.
d) Un altro dato significativo è l'elevata percentuale di curve oltre la 4° ripetizione con
intervallo >3 ore: 74,6% nell'intero periodo.
Questo sottolinea la scarsa utilità e quindi l'evitabilità di questi dosaggi.
5.2.3 Appropriatezza nella
valutazione
del dosaggio
In questa ultima parte prendiamo in esame l'utilizzo del rilievo TnHS nel percorso decisionale-terapeutico, considerando i risultati esposti nel capitolo 3.3.
a) nel gruppo dei 209 dosaggi appropriati con TnHS “positiva”, in 92 casi è stata posta una diagnosi di SCA, tra questi, in 31 casi sono stati attivati dei ricoveri in ambiente non
specialistico, cioè nel 31,5% di tutte le diagnosi di SCA effettuate.
Questa è una percentuale abbastanza elevata, considerando che facendo riferimento alle procedure aziendali (cedi Appendice), in presenza di sospetto clinico di SCA e rilievo di enzimi miocardici positivi, il paziente dovrebbe essere trasferito alla Cardiologia di competenza.
Questo dato potrebbe essere dovuto ad una non attenta adesione alle procedure aziendali in caso di sospetta SCA con TnHS positive.
b) Considerando ancora le 92 diagnosi di SCA, è da notare la presenza di 10 casi in cui il
percorso terapeutico è stato attivato in ritardo:
- 1 invio all'UTIC dopo 4 ore dal riscontro di TnHs positiva con DT - 6 ricoveri in reparto specialistico dopo 6, 8, 11 ore
- 3 ricoveri in reaprto non specialistico dopo 6, 11 e 48 ore.
In questi casi è importante considerare sia il disagio organizzativo che il rischio clinico associati al permanere in Pronto Soccorso, per così tante ore, di pazienti a rischio.
Figura : Percorso clinico nelle diagnosi di SCA
5.3 Note di Economia sanitaria
Da un punto di vista economico,- assumendo che l'incidenza delle SCA nella popolazione afferente al DEA dell'AOUP rimanga costante nel tempo
- stimando una quantità di dosaggi evitabili del 37,2%, come emerge dallo studio (capitolo 4.5)
- considerando che il costo unitario per un dosaggio TnHS è di 2,83 euro,
risulta che:
- i dosaggi evitabili nel 2012 sarebbero stati 5.512 per un totale di 15.599 €, - nel 2013 invece 4.765 per un totale di 13.484 €,
numeri non affatto trascurabili, soprattutto in un periodo di revisione dei costi e di ottimizzazione
delle risorse disponibili.
' & * 0 * && 1 2 1 2 3 && 1 2 1 2 1 2 - .
Tabella : stima dei dosaggi evitabili e relativi costi
A margine di questi risultati dobbiamo comunque tener presente che, come detto precedentemente, i dosaggi considerati “appropriati” in questo studio, possono essere
sovrastimati.
Di conseguenza i valori relativi ai dosaggi inappropriati, e quindi evitabili, ed i costi ad essi
6. Conclusioni
Da quando i dosaggi TnHS sono stato introdotti nelle linee guida internazionali per la diagnosi delle SCA, si sono generate varie e diffuse discussioni riguardo alla loro reale utilità e al rapporto vantaggi-svantaggi legati alle nuove raccomandazioni.
Il dosaggio “ultrasensibile” della Troponina, se eseguito in maniera appropriata, seguendo cioè il percorso di attenta valutazione clinica ed ECG, è uno strumento diagnostico molto potente, soprattutto in termini di rapidità diagnostica e decisionale.
Per questo garantisce anche una diminuzione nell'utilizzo di risorse umane ed economiche non necessarie.
Deve però essere utilizzato con molta cura e consapevolezza, poiché il suo utilizzo nel
mancato rispetto dei criteri di appropriatezza, va a condizionare in senso negativo proprio i
vantaggi per i quali questi dosaggi “ultrasensibili” sono stati sviluppati ed inseriti nella pratica clinica.
Riteniamo perciò che la richiesta inappropriata della TnHS vada ad aumentare i tempi del
percorso clinico e l'impiego di risorse
- per la gestione globale delle sospette SCA,
- per l'aumento dei tempi di osservazione al Pronto Soccorso,
- per il ricovero di pazienti in cui la diagnosi non viene confermata e
- per il ricorso inappropriato alla diagnostica strumentale per giustificare le condizioni non SCA in cui la richiesta del dosaggio della TnHS è inappropriata ma il test è risultato positivo.
Tutti questi fattori, inoltre, possono determinare una minor confidenza nell'utilizzo e nella
valutazione del dosaggio TnHS nella pratica clinica.
Tramite questo studio retrospettivo sull'utilizzo del test TnHS nel DEA dell'AOUP, abbiamo verificato che nella pratica clinica siamo ancora un po' distanti dai risultati ottimali e
desiderati in tutte le fasi del percorso diagnostico-terapeutico, sia nelle richieste che
nell'esecuzione e nel percorso intrapreso in seguito all'esito positivo del dosaggio.
In un sistema in cui aumentano sempre più gli accessi al Pronto Soccorso, aumenta la necessità di accorciare i tempi di attesa, diagnosi e dimissione anche per contenere i costi, ed aumenta
sempre di più la pressione sulle strutture e sugli operatori anche in termini di responsabilità
civile e medico legale, è indispensabile ridurre al minimo le incertezze, risolvere le criticità e ottimizzare gli strumenti a disposizione.
Ciò che suggeriamo, perciò, è una più attenta valutazione dei criteri di appropriatezza e quindi una maggior attenzione al contesto clinico ed elettrocardiografico.
Pensiamo dunque che sia utile e addirittura indispensabile l'attuazione di percorsi di
formazione e di condivisione delle procedure attuate, in particolare il protocollo Chest Pain
Score, le modalità di esecuzione del dosaggio TnHS e le procedure aziendali di valutazione delle SCA, affinché gli operatori acquisiscano maggior confidenza con lo strumento.
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