UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI VERONA
DIPARTIMENTO DI MEDICINA
SCUOLA DI DOTTORATO DI
SCIENZE DELLA VITA E DELLA SALUTE
DOTTORATO DI RICERCA IN
SCIENZE MEDICHE CLINICHE E SPERIMENTALI
XXV CICLO/2010
TITOLO DELLA TESI DI DOTTORATO
Iperenzimemia Pancreatica in Pazienti Asintomatici: Alterazioni
Morfo-Funzionali del Pancreas e Studio di Patologie Associate.
Follow-up.
S.S.D. MED 12
Coordinatore: Prof. E. Bonora
Tutor:
Prof. L. Frulloni
Dottorando: Dott. Antonio Amodio
Premesse: L’ iperenzimemia pancreatica cronica asintomatica (CAPH) è stata descritta dal 1996 come una condizione benigna. Recenti studi descrivono reperti patologici alla Risonanza Magnetica Colangio-pancreatografia con stimolo secretinico (s-MRCP) in più della metà dei soggetti portatori di CAPH. Nessuno studio di follow-up è stato condotto finora in tali soggetti.
Obiettivo: indagare la frequenza e la rilevanza clinica dei reperti alla s-MRCP in pazienti con CAPH; rivalutare i soggetti dopo anni per valutare eventuali modificazioni radiologiche nel tempo e/o comparsa di sintomi. Metodi: I soggetti, arruolati dal Gennaio 2005 al Dicembre 2010, sono stati sottoposti a s-MRCP ed esami bioumorali, e successivamente una parte di essi rivalutati in follow-up.
Risultati: Sono stati analizzati i dati relativi a 160 soggetti (94 maschi, 66 femmine, età 49,6 ± 13,6 anni). Cinquantuno (32%) soggetti avevano iperamilasemia, 9 (6%) iperlipasemia, 100 (62%), un aumento in entrambi i livelli degli enzimi. Una iperenzimemia pancreatica familiare è stata osservata in 26 dei 133 soggetti (19,5%). Anomalie anatomiche del sistema duttale pancreatico alla s-MRCP sono state riscontrate in 24 dei 160 soggetti (15%). Risultati patologici erano presenti in 44 soggetti (27,5%) prima e in 80 (50%) dopo somministrazione di secretina (p <0,0001). Cinque soggetti (3,1%) sono stati sottoposti a intervento chirurgico, 3 per il tumore del pancreas endocrino, 1 per l'adenocarcinoma del pancreas e 1 per neoplasia mucinosa papillare intraduttale (IPMN) del dotto
Nello studio di follow-up abbiamo ottenuto dati clinici di 107 soggetti e una rivalutazione radiologica mediante MRCP in 66 soggetti. Un solo soggetto ha presentato una pancreatite acuta dopo 5 anni dal primo riscontro di iperenzimemia. Un solo soggetto su 11 con IPMN aveva una progressione delle dimensioni della cisti, 1 su 10 con SOD presentava peggioramento della dilatazione del dotto di Wirsung, mentre si assisteva a progressione della pancreatite cronica nel 11% dei soggetti dopo follow-up medio di 3 ± 2 anni.
Conclusioni: alterazioni del sistema dotto pancreatico alla s-MRCP in soggetti con CAPH possono essere osservate nel 50% dei soggetti e sono clinicamente rilevanti nel 14,4% dei casi. Le alterazioni funzionali riscontrate (SOD, sospetta pancreatite cronica) solo in modesta parte evolvono verso la cronicizzazione di malattia.
Background: Chronic asymptomatic pancreatic hyperenzymemia (CAPH) has been described since 1996 as a benign disease. Recent studies described pathological findings at Magnetic Resonance Cholangio-Pancreatography with secretin stimulation in more than a half of the CAPH subjects. No study of follow-up was conducted so far in these subjects.
Aim: to investigate the frequency and clinical relevance of s-MRCP findings in patients with CAPH; reevaluate the subjects after years to assess any radiological changes in time and / or appearance of symptoms. Methods: Subjects prospectively enrolled from January 2005 to December 2010 underwent s-MRCP and biochemical tests routinely performed, and then a part of them re-evaluated in follow-up.
Results: Data relative to 160 subjects (94 males, 66 females, age 49.6 ± 13.6 years) were analyzed. Fifty-one (32%) subjects had hyperamylasemia, 9 (6%) hyperlipasemia, 100 (62%) an increase in both enzyme levels. Familial pancreatic hyperenzymemia was observed in 26 out of 133 subjects (19.5%). Anatomic abnormalities of the pancreatic duct system at s-MRCP were found in 24 out of 160 subjects (15%). Pathological MRCP findings were present in 44 subjects (27.5%) before and in 80 (50%) after secretin administration (p<0.0001). Five subjects (3.1%) underwent surgery, 3 for pancreatic endocrine tumor, 1 for pancreatic adenocarcinoma and 1 for intraductal papillary-mucinous neoplasia
In the follow-up study we obtained clinical data of 107 subjects and a radiological evaluation by MRCP in 66 subjects. One subject experienced acute pancreatitis after 5 years from the first detection of hyperenzymemia. Only one subject out of 11 with IPMN had progression of the size of the cyst, 1 out of 10 with SOD showed worsening of Wirsung duct dilation, while we observed a progression of chronic pancreatitis in 11% of subjects after mean follow-up of 3 ± 2 years.
Conclusions: Alterations of the pancreatic duct system at s-MRCP in subjects with CAPH can be observed in 50% of the subjects and are clinically relevant in 14.4% of cases. Only a small part of the “functional” alterations observed at S-MRCP (SOD, suspected chronic pancreatitis) evolves into a chronic form of the disease.
1. Introduzione ..……… 1
1.1 Definizione e clinica …...……… 3
1.2 Amilasi……..……….. 4
1.3 Lipasi……… 5
1.4 Fisiopatologia dell’iperenzimemia pancreatica ……….……… 7
1.5 Sindrome di Gullo ………..… 10
1.6 Malattie del pancreas e CAPH ……….….... 11
1.7 Le problematiche cliniche ………..… 12
2. Studio della frequenza delle alterazioni morfologiche pancreatiche e di laboratorio in soggetti con CAPH ………. 14
2.1 Scopo dello studio ……….. 14
2.2 Materiali e metodi …..……….. 15 2.3 Statistica .……….……….. 20 2.4 Risultati ……….………..…..………. 21 2.4.1 Valutazione bioumorale ……….….………. 25 2.4.2 Valutazione radiologica ………..…………. 28 2.5 Discussione ...……….………. 37 2.6 Conclusioni ………..….……….. 41
3.1 Introduzione ………. 42
3.2 Scopo dello studio ………..………….. 43
3.2 Materiali e metodi …..……….. 44 3.4 Statistica .……….……….. 43 3.5 Risultati ……….………..….………. 46 3.5.1 Valutazione radiologica ……….……….…. 48 3.6 Discussione ...………. 54 3.7 Conclusioni ………..…….….. 56 4. Considerazioni finali ………. 57 5. Bibliografia ………..………….. 60
1.INTRODUZIONE
Un aumento della concentrazione sierica di enzimi pancreatici è generalmente associata a dolore pancreatico ed è un'espressione bioumorale di una malattia pancreatica. Tuttavia, un rialzo degli enzimi pancreatici può essere riscontrato occasionalmente in soggetti senza sintomi clinici. Nel 1996, Gullo et al.1 hanno introdotto il termine di
“iperamilasemia pancreatica cronica non patologica” per inquadrare questa condizione, nota fin dalla fine degli anni ’70, definendola come un aumento di amilasemia in pazienti asintomatici e senza evidenza di alterazioni a livello del pancreas. Tale condizione pertanto non avrebbe nessuna implicazione da un punto di vista clinico. Successivamente, è stato introdotto il termine di "sindrome di Gullo” per definire un aumento degli enzimi sierici pancreatici in assenza di sintomatologia clinica e senza implicazioni cliniche2.
Tuttavia, un primo studio di Mortelè et al.3 nel 2004 documentava la
presenza di alterazioni significative del sistema duttale pancreatico in soggetti con iperenzimemia pancreatica. Successivamente, sono stati pubblicati altri studi che hanno dimostrato come alterazioni del sistema duttale e della ghiandola pancreatica all’imaging possono essere riscontrate in circa metà di questi soggetti, in una percentuale significativa di essi suggestiva di una patologia rilevante (Tabella I). Di conseguenza è significativamente cambiato l'approccio diagnostico a questa condizione.
Tabella I: Riscontri alla s-MRCP in soggetti con iperenzimemia pancreatica cronica asintomatica (NR= non riportata).
Studio N. di soggetti Normale Pancreas divisum Sospetta iniziale pancreatite cronica Alterazioni di rilevanza clinica Mortelè 20043 54 23 (43%) 10 (18.5%) 9 (16.7%) 7 (13%) Testoni 20094 25 12 (48%) 2 (8%) 8 (32%) 4 (16%) Pezzilli 20095 75 38 (50.7%) NR 20 (26.7%) 11 (14.7%) Gullo 20096 63 57 (90.1%) 2 (3.2%) 1 (1.6%) NR Donati 20107 80 25 (31.3%) 22 (27.5%) 14 (17.5%) NR TUTTI 297 155 (52%) 36 (14.3%) 52 (18.9%) 22 (14.5%)
1.1 DEFINIZIONE E CLINICA
Molti termini sono stati utilizzati per identificare i soggetti con iperenzimemia pancreatica non patologica, come “iperamilasemia
cronica non patologica”1, “iperenzimemia pancreatica cronica” 4,
“iperenzimemia pancreatica”8, “iperenzimemia pancreatica non
specifica”7, “iperenzimemia pancreatica cronica asintomatica”5,
“iperamilasemia e iperlipasemia sierica asintomatica non specifica”3,
“iperenzimemia pancreatica benigna”9, “iperamilasemia cronica
asintomatica”10, “iperamilasemia cronica”11, “iperenzimemia pancreatica
idiopatica”12. E’ stato proposto il termine “iperenzimemia pancreatica
cronica asintomatica” (chronic asymptomatic pancreatic hyperenzimemia: CAPH) definita come un aumento del livello degli enzimi pancreatici sierici (amilasi e/o lipasi) sopra i limiti superiori di norma in assenza di sintomi di tipo pancreatico5.
Lo scenario clinico può essere suddiviso in soggetti con o senza una storia clinica di malattia pancreatica, in particolare di episodi precedenti di pancreatite.
Un’analisi della fisiologia della produzione, della secrezione e dell’eliminazione dal circolo sistemico delle amilasi e delle lipasi rappresenta la base necessaria per poter interpretare e riconoscere i motivi di un aumento sierico degli enzimi pancreatici.
1.2AMILASI
Le α-amilasi (1-4-α glucan glucano-idrolasi; EC 3.2.1.1) sono proteine monomeriche del peso di circa 50.000 Da leganti il calcio, costituite da una singola sequenza aminoacidica di 496 residui, in grado di catalizzare il clivaggio specifico del legame α-1-4 glicosidico di polisaccaridi come amido, maltodestrine e malto-oligosaccaridi.
Nell’uomo, le amilasi sono uno dei maggiori prodotti di secrezione del pancreas (P-amilasi) e delle ghiandole salivari (S-amilasi)13, 14. Queste due
proteine sono sintetizzate a partire da due loci cromosomici, AMY1 e AMY2, localizzati sul cromosoma 1p2113.
Una piccola concentrazione di amilasi si trova a livello dell’epitelio dei duttuli e dei dotti biliari interlobari, così come negli epatociti, con antigenicità identica alle S-amilasi, non deriva dalle ghiandole salivari attraverso il circolo sistemico ma è fegato-specifica, sintetizzata a livello epatico dal gene denominato AMY2B15. Nell’uomo, il gene AMY2B è
espresso normalmente anche a livello delle cellule ciliate dei bronchi e delle tube di Falloppio, così come delle cellule sierose delle ghiandole bronchiali. Inoltre, la trasformazione cellulare maligna in diversi organi, come ad esempio polmone e ovaio, è associata all’espressione del gene AMY2B con sintesi di questa variante isoenzimatica dell’amilasi, denominata, pertanto, α-amilasi associata al tumore15.
Le amilasi vengono quindi prodotte nell’uomo principalmente a livello delle ghiandole salivari e del pancreas, ma bassi livelli di amilasi sono
prodotti tuttavia anche in altri tessuti, quali ovaio, tube di Falloppio, stomaco, duodeno, dotti biliari extraepatici, colecisti, intestino tenue, polmone, tiroide, tonsille, muscolo scheletrico, tessuto adiposo, ghiandole mammarie e lacrimali8, 16.
1.3LIPASI
Le lipasi (triacilglicer-acil-idrolasi, EC 3.1.1.3) sono enzimi capaci di catalizzare l’idrolisi del legame estere di substrati insolubili come trigliceridi a lunga catena, fosfolipidi e altri esteri colesterilici17, agendo a
livello dell’interfaccia tra i substrati idrofobici e la fase acquosa. Le lipasi umane includono una variante pre-duodenale, distinta in linguale e gastrica, ed una variante extra-duodenale, a cui appartengono, in una classificazione che va sempre più ampliandosi, la lipasi pancreatica, la lipasi epatica, la lipasi endoteliale e la lipoprotein-lipasi14, 17-23.
La lipasi gastrica, secreta dalle cellule principali della mucosa fundica, è la forma pre-duodenale predominante nell’uomo mentre quella linguale è identificabile solo in tracce24.
Le lipasi extra-duodenali vengono codificate dalla “superfamiglia dei geni della lipasi”, geni a localizzazione cromosomica diversa ma con omologia
di sequenza nucleotidica altamente conservata che trascrivono per proteine con una struttura primaria e terziaria simile.
La lipasi pancreatica è una glicoproteina di circa 40.000 Da che rappresenta la fonte principale delle lipasi sieriche, apparentemente espressa solo a livello delle cellule acinari del tessuto pancreatico. Rispetto
alle altre lipasi, è la più efficace nella conversione di trigliceridi ad acidi grassi liberi a pH ottimale compreso tra 7.4 e 10. Secreta nel duodeno, la sua attività intra-luminale è inibita dalla presenza di sali biliari. Tale inibizione viene rimossa dalla presenza della colipasi, una proteina secreta dal pancreas sottoforma di un precursore inattivo in concentrazioni equimolari con la lipasi ed attivata a livello intestinale dalla tripsina, dopo clivaggio dell’estremità N-terminale. La colipasi forma un complesso con la lipasi ed è essenziale per la sua attività enzimatica14.
Assieme alla lipasi colipasi-dipendente, il pancreas secerne nel succo duodenale, anche una lipasi stimolata dalla presenza di sali biliari (bile-salt dependent lipase, BSDL), presente anche nel latte materno18.
La lipoprotein-lipasi (LPL) è un dimero unito in maniera non covalente sintetizzato soprattutto dal tessuto adiposo, dal cuore e a livello muscolare19.
La lipasi epatica è sintetizzata esclusivamente dagli epatociti, legata alle cellule sinusoidali attraverso i proteoglicani, da dove viene rilasciata in circolo dopo somministrazione di eparina21. Una piccola concentrazione di
lipasi epatica è stata individuata nelle ovaie e nei surreni, probabilmente per un legame tessuto-specifico21. A differenza della lipasi pancreatica e
della LPL, la lipasi epatica non necessita di un cofattore per la sua attività. La lipasi endoteliale è prodotta dall’endotelio, dal polmone, dal fegato, dal rene, dalla tiroide e dalla placenta. Non necessita di un cofattore per la sua azione20.
1.4FISIOPATOLOGIA DELL’IPERENZIMEMIA PANCREATICA
Gli enzimi pancreatici sono sintetizzati nel reticolo endoplasmatico delle cellule acinose pancreatiche, trasportati da granuli zimogeno inattivo come pro-enzimi25, e quindi rilasciati nel lume degli acini con un processo di
esocitosi. Gli enzimi vengono trasportati nel duodeno attraverso il sistema duttale ed attivati dopo il contatto con le enterochinasi dell’orletto-spazzola nel lume dell'intestino tenue25-27.
Le amilasi e le lipasi vengono filtrate dal rene28, 29, ma solo il 25% delle
amilasi viene riassorbito dal sistema tubulare renale29, 30, mentre il
riassorbimento delle lipasi è quasi completa31. Le amilasi sono quindi
eliminate nel 25% per escrezione urinaria e nel 75% attraverso meccanismi ancora ignoti, probabilmente epatici ed extra-renali, mentre la lipasi viene metabolizzata dai tubuli renali dopo un loro completo riassorbimento32.
In presenza di una malattia pancreatica, il rialzo degli enzimi pancreatici è dovuto ad un aumentato rilascio nel sangue dal pancreas.
Nei soggetti asintomatici con un precedente episodio di pancreatite o con una precedente diagnosi di una malattia del pancreas (ad esempio neoplasia intraduttale papillare mucinosa), il meccanismo della persistenza del rialzo è ancora sconosciuto, anche se è ipotizzabile un meccanismo di ostruzione duttale o di danno diretto acinare.
In assenza di una malattia pancreatica, l’iperenzimemia pancreatica può essere correlata a diversi meccanismi: 1. aumentata liberazione dal pancreas nel siero; 2. riduzione della clearance renale degli enzimi
pancreatici; 3. rilascio nel sangue di enzimi pancreatici di produzione ectopica da altri tessuti.
L’ostruzione del dotto pancreatico ed il danno diretto delle cellule acinari determinano una alterazione del processo di esocitosi nelle cellule pancreatiche, di un entità tale da non indurre una pancreatite, ma sufficiente ad aumentare il rilascio baso-laterale di enzimi pancreatici nel siero (fenomeno di "leakage")33.
In caso di malattie del fegato, l’iperenzimemia può essere secondaria ad un aumento del rilascio di enzimi pancreatici dal tessuto epatico. Alcuni Autori hanno postulato un danno virale diretto sulle cellule pancreatiche acinari34-41, in quanto il virus dell'epatite B42, 43 o dell’epatite C44, 45 possono
essere rilevati nel pancreas.
Malattie renali e l’insufficienza renale provocano un aumento degli enzimi pancreatici secondario ad una ridotta filtrazione glomerulare, con accumulo nel siero.
Il meccanismo dell’iperenzimemia pancreatica associata ad altre condizioni, riportate nella Tabella II, non è ancora noto.
Tabella II: Cause di iperenzimemia pancreatica
E’ stato ipotizzato che la patogenesi dell’iperenzimemia nei disordini metabolici (chetoacidosi diabetica, acidosi lattica) possa derivare da un danno diretto sul pancreas o ad una ridotta clearance renale32, 46. Una
produzione ectopica di enzimi pancreatici è stata ipotizzata come possibile meccanismo in soggetti con tumore del polmone e dell'ovaio47-57, ma anche
in malattie polmonari non maligne, come polmoniti, infarto polmonare e Cause Condizioni/Malattia Possibile Meccanismo Aumentato
rilascio dal
pancreas
Pancreatite (acuta, cronica) Danno acinare Neoplasia pancreatica
Neoplasia periampollare
Ostruzione duttale Danno acinare
Pancreas divisum Alterato scarico di succo pancreatico in duodeno Steatosi pancreatica Disturbo dell’esocitosi Riduzione della funzionalità renale Neoplasia renali Nefropatia interstiziale Glomerulonefrite Tubulopatie ↓ filtrato glomerulare Riduzione della funzionalità epatica Epatiti Epatocarcinoma Colestasi Neoplasia periampollare ↑ rilascio epatico Altre Macroamilasemia Macrolipasemia ↓ filtrato glomerulare Disordini metabolici Danno acinare
↓ filtrato glomerulare Tumori maligni Produzione ectopica Gullo’s Syndrome Mutazioni genetiche Malattia celiaca
Malattie infiammatorie intestinali
"polmone da eroina" 50, 58, 59, così come in caso di patologia ovarica non
maligna60.
Il meccanismo coinvolto in soggetti con dislipidemia potrebbe essere un accumulo di grasso all'interno delle cellule acinari pancreatiche, con una alterazione del fisiologico processo di esocitosi dei granuli di zimogeno61.
I macroenzimi (macroamilasi e macrolipasi)62, 63 sono enzimi ad alta
massa molecolare formate da auto-polimerizzazione o per associazione con proteine nel siero (es. immunoglobuline IgG o IgA). A causa della loro massa molecolare, queste macro-molecole non vengono filtrate dal rene, con un loro accumulo nel sangue.
1.5 SINDROME DI GULLO
Nel 1996 Gullo per la prima volta ha introdotto il termine di iperamilasemia cronica non patologica di origine pancreatica1, conosciuta
quindi successivamente come "Sindrome di Gullo"2. Questa condizione è
caratterizzata da un aumento cronico enzimatico benigno, in assenza di dolore di tipo pancreatico. Consiste in una forma sporadica e una forma familiare (aumento persistente di amilasi e/o lipasi in almeno un membro della famiglia), spesso caratterizzata da ampie e rapide fluttuazioni nei valori di amilasi e lipasi, anche durante lo stesso giorno. Sul piano diagnostico, vista la benignità di tale alterazione bioumorale, veniva consigliata solo un’ecografia addominale, dal momento che altre tecniche di imaging (tomografia computerizzata – TC – dell’addome, risonanza
magnetica – RM – dell’addome o ecoendoscopia – EUS) venivano ritenute costose, invasive in alcuni casi (EUS), e quindi non giustificate.
1.6 MALATTIE DEL PANCREAS E CAPH
Attraverso alcuni studi condotti negli ultimi anni con l’utilizzo della RM con colangio-pancreatografia (MRCP) senza e con stimolo secretinico (s-MRCP) e con EUS, sono stati documentati in un numero significativo di soggetti con iperenzimemia diverse alterazioni morfologiche del pancreas, come il pancreas divisum, la pancreatite cronica iniziale, disfunzione dello sfintere di Oddi, cisti pancreatiche, tumori intraduttali papillari producenti mucina (IPMNs) e neoplasie. La s-MRCP è stata proposta quindi come la tecnica di imaging più appropriata per indagare i soggetti con CAPH. Nel 2004 Mortelè et al.3 hanno pubblicato uno studio in cui 54 soggetti con
iperenzimemia pancreatica venivano sottoposti a s-MRCP. Alterazioni pancreatiche sono state riscontrate in più della metà (57,4%) dei soggetti studiati, significativamente più frequenti che in un gruppo di controllo, quali pancreas divisum (18,5%), pancreatite cronica (16,7%) e cisti pancreatiche (13%).
Nel 2009 Testoni et al.4 hanno documentato un quadro radiologico nella
norma in solo il 44% di una serie di soggetti con CAPH sottoposti a s-MRCP. I reperti patologici riportati in questo studio sono stati pancreatite cronica (32%), pancreas divisum (8%), disfunzione della papilla di Vater (12%) e cisti del pancreas (4%).
Successivamente, Pezzilli et al.5 hanno riportato cause pancreatiche ed
extra-pancreatiche che potevano spiegare l'aumento delle amilasi e/o lipasi solo nel 50% di una serie di 75 soggetti con CAPH. Alla s-MRCP sono stati diagnosicati adenocarcinoma del pancreas nel 4% dei casi e alterazioni compatibili con pancreatite cronica lieve nel 27%.
Dopo la pubblicazione di questi studi, Gullo et al.6 nel 2009 hanno
presentato un ulteriore studio nel quale 63 soggetti con CAPH sono stati sottoposti a MRCP, riscontrando che il 90% di essi non aveva anomalie a livello pancreatico. Nel resto dei soggetti è stato riscontrato un pancreas divisum (3%), piccole cisti pancreatiche (3%), varianti anatomiche del dotto di Wirsung (1,6%) e dilatazione dei dotti pancreatici del secondo ordine (1,6%), tutti condizioni che Gullo comunque non ritiene associate con l'aumento amilasi e/o lipasi.
La maggior parte degli studi pubblicati in letteratura sull’argomento hanno quindi messo in discussione l'ipotesi che l’iperenzimemia pancreatica “asintomatica” sia sempre una condizione benigna.
1.7 LE PROBLEMATICHE CLINICHE
Le problematiche clinico-diagnostiche messe in risalto da Gullo6, sono
molteplici:
1. le fluttuazioni tipiche degli enzimi pancreatici sierici non dovrebbero verificarsi se la causa è una lesione pancreatica “stabile”;
2. le alterazioni pancreatiche non dovrebbero comportare un aumento anche di un solo enzima (amilasi o lipasi), come si osserva in alcuni casi;
3. non esistono evidenze che una isolata cisti pancreatica di piccole dimensioni possa causare un aumento degli enzimi pancreatici sierici; 4. la dilatazione isolata dei dotti pancreatici secondari, e quindi non associata ad altre alterazioni, non ha significato patologico chiaro;
5. una lunga durata di iperenzimemia, anche per molti anni, non è seguita dalla comparsa di sintomatologia clinica.
Queste corrette considerazioni, hanno posto alcune quesiti clinici: a. l’iperenzimemia pancreatica è sempre una condizione benigna?
b. le alterazioni pancreatiche riscontrate sono solo un ritrovamento casuale?
c. Se non vi è alcuna relazione causale tra iperenzimemia pancreatica asintomatica e le anomalie morfologiche del pancreas, il riscontro di iperenzimemia pancreatica in un soggetto asintomatico è un reperto rilevante da giustificare ulteriori approfondimenti diagnostici?
Al fine di rispondere a queste domande, abbiamo condotto uno studio prospettico con una serie consecutiva di soggetti con iperenzimemia pancreatica asintomatica, più ampia di quelle finora riportate in letteratura. I soggetti sono stati quindi seguiti in follow-up e rivalutati a distanza di anni al fine di valutare l’evoluzione clinica e le eventuali modificazioni morfo-funzionali della ghiandola pancreatica nel tempo.
2. STUDIO DELLA FREQUENZA DELLE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE PANCREATICHE E DI LABORATORIO IN SOGGETTI CON CAPH.
Amodio A et al, Am J Gastroenterology, 2012; 107(7):1089-95.
2.1 SCOPO DELLO STUDIO
Lo scopo dello studio è stato quello di valutare soggetti con iperamilasemia e/o iperlipasemia persistente, in assenza di una storia clinica di patologia pancreatica, per determinare:
- le caratteristiche epidemiologiche;
- la frequenza delle possibili cause clinico-laboratoristiche;
- le alterazioni morfologiche e funzionali documentabili alla colangio-pancreatografia con risonanza magnetica (MRCP);
2.2MATERIALI E METODI
Abbiamo prospetticamente arruolato tutti i soggetti afferiti presso l’Istituto del Pancreas dal Gennaio 2005 a Dicembre 2010 per riscontro laboratoristico occasionale di iperamilasemia e/o iperlipasemia, in almeno 3 rilievi in un periodo superiore a 6 mesi.
Sono stati esclusi dallo studio soggetti con: sintomatologia di tipo pancreatico;
attacchi documentati di pancreatite acuta o pregresso riscontro strumentale di patologia pancreatica di tipo infiammatorio o neoplastico;
precedenti interventi chirurgici su pancreas o sulla papilla di Vater; precedenti indagini endoscopiche mediante
colangio-pancreatografia retrograda endoscopica (ERCP);
introito alcolico superiore ai 40 g alcol/die (nel sesso maschile) e 20 g alcol/die (nel sesso femminile);
clip metalliche, pace-maker, neurostimolatori, presidi anti-contraccettivi tipo spirale per motivi tecnici legati all’esecuzione di MR.
Sono state quindi raccolte informazioni su:
anamnesi familiare per patologie pancreatiche ed iperenzimemia asintomatica;
anamnesi fisiologica, con particolare attenzione alle abitudini alcoliche e tabagiche ed all’uso di farmaci;
storia clinica, pregressi interventi chirurgici intestinali o vascolari, patologie concomitanti.
Inoltre tutti i soggetti sono stati sottoposti a esame obiettivo ed ai seguenti esami di laboratorio, routinariamente eseguiti nel nostro Centro:
amilasemia totale e pancreatica, amilasuria e lipasemia calcemia, fosfatemia e PTH
bilirubinemia totale e diretta, ALT, AST, γGT, fosfatasi alcalina; anticorpi anti–HCV, anticorpi HbsAb, HbsAg,
glicemia, colesterolemia totale e frazionata, trigliceridemia, uricemia;
creatininemia; Ca 19-9;
proteina C reattiva;
anticorpi anti-transglutaminasi.
Tutte le analisi biochimiche sono state eseguite presso i laboratori del nostro Policlinico. I valori di riferimento sono basati su quelli forniti dalle compagnie che forniscono i kit e validati su un largo numero di soggetti sani.
In particolare, l’amilasemia e l’amilasuria sono state dosate con test enzimatico colorimetrico in vitro (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim). I valori di riferimento del nostro Laboratorio sono compresi tra 28 e 100 U/l per l’amilasi totale sierica, 13-53 U/l per l’amilasi pancreatica sierica, 60-400 U/l per l’amilasi nelle urine.
La lipasemia è stata dosata con metodo colorimetrico (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim). I valori di riferimento sono compresi tra 13-60 U/l. Iperamilasemia salivare è stata definita come aumento dell’amilasemia totale e normalità dell’amilasemia pancreatica.
Nei soggetti con amilasemia totale aumentata e amilasuria nella norma e clearance renale nella norma, è stata posta diagnosi di macroamilasemia. E’ stato eseguito, inoltre, il dosaggio fecale dell’elastasi 1 fecale su campione di feci fresco. Il dosaggio è stato ottenuto mediante un test ELISA a sandwich con due anticorpi monoclonali che riconoscono esclusivamente l’elastasi 1 umana. E’ stato utilizzato, a tale scopo, un kit commerciale (ScheBo, Pancreatic Elastase 1, Biotech, Giessen, Germania) e la concentrazione dell’elastasi è stata determinata con metodo spettrofotometrico .
Tutti i soggetti sono stati sottoposti a MR + MRCP basale e dopo stimolazione della secrezione (acqua e bicarbonati) pancreatica con secretina. Le immagini sono state ottenute con un’apparecchiatura Magneton della ditta Siemens (Erlanghen, Germania), con l’impiego di una bobina di superficie multicanale (“phased array”).
Tutti i soggetti erano a digiuno da almeno 5 ore prima dell’esecuzione dell’esame. Prima dell’esame sono stati somministrati a tutti i soggetti 200 ml di mezzo di contrasto (mdc) orale superparamagnetico negativo, sospensione di ferumoxsil (Lumirem, Laboratoire Guerbet,
Aulnay-sous-Bois, Francia), per eliminare il segnale dei liquidi eventualmente presenti
Sono state dapprima impiegate sequenze assiali T1-dipendenti con eco di gradiente (FMSPGR) con i seguenti parametri: TR/TE 160 /4,2 ms, spessore 8 mm con un mm di intervallo, matrice 256x1102, 1 NEX, FOV di 40 cm, durata dell’acquisizione 24 s. La stessa sequenza è stata, poi, ripetuta con la saturazione del grasso, mirata sul pancreas.
Sequenze assiali Single Shot Fast Spin Echo (SSFSE) con i seguenti parametri: TR/TE 30000/110, matrice 256x256, 0,5 NEX, spessore della scansione 8 mm, intervallo 1 mm.
Infine, sono state impiegate delle sequenze pancreatografiche sul piano assiale SSFSE mirate sul dotto pancreatico con i seguenti parametri: TR infinito, TE 1100-1400 msec, spessore di 35-45 mm, matrice 512x256, 0,5 NEX, FOV di 30-40 cm, durata dell’acquisizione 2 s.
Con questi parametri vengono visualizzate solamente le strutture ripiene di fluido stazionario, con perdita del segnale delle altre strutture. Non è stato eseguita post elaborazione delle immagini.
Dopo l’acquisizione delle immagini basali, è stata somministrata secretina ricombinante umana (Secrelux, Goldham-Bioglan, Zusmarhausen
Germany) per via endovenosa in bolo al doasaggio 1 U/kg di peso
corporeo. Sono state quindi ottenute delle immagini pancreatografiche ogni 30 secondi, fino a 10 minuti dopo l’iniezione.
In un precedente studio è stato rilevato che il fluido pancreatico e il m.d.c. paramagnetico all’interno del duodeno non si miscelano, evitando, quindi, indesiderate riduzioni del segnale del succo pancreatico all’interno del duodeno.
Le immagini MR sono state analizzate in maniera indipendente da 2 esperti in diagnostica per immagini bilio-pancreatica come normali o patologiche ed i dubbi sono stati risolti per consenso.
Le immagini sono state valutate come normali o patologiche in base ad una analisi qualitativa e quantitativa.
L’analisi qualitativa (morfologica) ha incluso un giudizio su: 1. struttura ghiandolare;
2. visualizzazione e dimensioni del dotto pancreatico principale; 3. visualizzazione dei dotti secondari;
4. presenza di restringimenti (stenosi); 5. presenza di difetti di riempimento; 6. presenza di anomalie anatomiche;
7. riempimento duodenale dopo stimolo secretinico.
L’analisi quantitativa (funzionale) ha compreso le dimensioni del dotto pancreatico principale nelle condizioni basale e a 10 minuti dopo l’iniezione di secretina. Le misurazioni del calibro del dotto pancreatico sono state eseguite elettronicamente sullo schermo, nella stessa localizzazione. In analogia con quanto riportato da Matos e coll.64, è stato
valutato il grado di riempimento del duodeno sull’ultima immagine dello studio dinamico, indice della secrezione del pancreas esocrino, che è stato calcolato come segue:
- 0 = assenza di secrezione
- 1 = fluido limitato al bulbo duodenale - 2 = riempimento fino al ginocchio inferiore
- 3 = riempimento oltre il ginocchio inferiore.
Lo scarico pancreatico in duodeno è stato giudicato ridotto quando il riempimento duodenale era inferiore a 3.
Un rallentato scarico pancreatico è stato definito come una evidenza di dilatazione diffusa dei dotti di II ordine e/o diametro del dotto pancreatico principale a 10 min dallo stimolo maggiore del diametro misurato prima dello stimolo.
2.3STATISTICA
L’analisi statistica è stata condotta utilizzando l’analisi della varianza e il t-test di student per dati parametrici ed il t-test di Kruskal Wallis e di Mann Withney U per i dati non parametrici.
Per il confronto tra dati categorici è stato utilizzato il test del chi quadro ed il test esatto di Fischer, ove appropriati.
2.4RISULTATI
Abbiamo studiato 163 soggetti (97 maschi, 66 femmine; età media 49.8 ± 13.6 anni, range 18-80 anni). Tre soggetti non hanno eseguito la RM addome per claustrofobia e sono stati quindi esclusi dallo studio. Sono stati quindi analizzati 160 soggetti (94 maschi, 66 femmine; età media 49.6 ± 13.6 anni).
I motivi del dosaggio degli enzimi pancreatici sierici sono stati: check-up in 78 soggetti (49.4%), dolore addominali ai quadranti inferiori in 40 (25%), dispepsia in 11 (6.9%), diarrea in 8 (5%), riscontro di iperenzimemia nei familiari in 4 (2.5%), aumento delle transaminasi in 5 (3.1%), altre cause in 10 soggetti (6.3%).
L’intervallo tra il primo riscontro di iperenzimemia pancreatica e la nostra osservazione variava da 1 anno a 15 anni, con una media di 3.3 ± 3.9 anni. Un totale di 23 soggetti (14%) sono stati osservati entro 1 anno, 50 (31%) tra 1 e 2 anni, 25 (16%) tra 2 e 3 anni, e i restanti 62 soggetti (39%) dopo 3 anni dal primo riscontro di aumento degli enzimi pancreatici. Dal primo rilievo alla nostra valutazione, nessun paziente ha riferito la comparsa di sintomatologia dolorosa di tipo pancreatico.
Tutti i soggetti sono stati sottoposti a dosaggio di amilasemia pancreatica e lipasemia. In tutto, 51 soggetti (32%) avevano iperamilasemia, 9 (6%) iperlipasemia, e 100 (62%), un incremento di entrambi gli enzimi pancreatici sierici. In questi ultimi, c'era una lieve correlazione tra la quantità di aumento degli enzimi (R = 0,221; P = 0,027). Un aumento
dell'amilasi sierica è stato osservato in 151 soggetti (94%; range: 1,2-40 volte maggiore del limite superiore di riferimento). Esso era compreso tra 1,2 e 2 volte il limite superiore di norma in 101 (67%) soggetti, tra 2.1 e 3 volte in 24 (16%) soggetti, e > 3 volte il limite superiore di norma in 26 (17%) soggetti. Un aumento della lipasi nel siero è stato trovato in 109 soggetti (68%; range: 1,2-32 volte maggiore del limite superiore di riferimento). Esso era compreso tra 1,2 e 2 volte il limite superiore di norma in 52 (48%) soggetti, tra 2.1 e 3 volte in 11 (10%) soggetti, e> 3 volte il limite superiore di norma in 46 (42%) soggetti. Settantuno soggetti (44,4%) hanno avuto un aumento di tre volte la norma delle amilasi e / o lipasi sieriche
Le patologie concomitanti, l’uso concomitante di farmaci, i pregressi interventi chirurgici sono riportati nelle Tabelle III, IV e V.
Tabella III: Patologie concomitanti nei soggetti in studio.
Tipo Patologia %
Litiasi-fango biliare 25
Ulcera peptica - MRGE 22
Ipertensione arteriosa 16
Tiroidite 11,6
Anemia 5,4
Diabete mellito 5,3
Osteoporosi 5,3
Diverticoli - Polipi colon 5 Reumatologiche (RAA, Siogren) 4,4
Litiasi renale 3,5 Depressione 3 Allergie - orticaria 2,6 Emicrania 2,6 Ipertrofia prostatica 2,6 IBD 1,7
Tabella IV: Terapia farmacologia in atto nei soggetti in studio.
Tabella V: Pregressi interventi chirurgici nei soggetti in studio.
Tipo Farmaci % PPI 25 Anti-ipertensivi 18 UDCA 16 Psicoanalettici 7,1 Tiroxina 6,2 Enzimi pancreatici 6 Antidiabetici orali 5,3 Fosfonati+Vit D 5,3 Anticoncezionali+estrogeni 3,5 Antiallergici 2,6 Tipo intervento chirurgico % Colecistectomia 15 Appendicectomia 11 Tonsillectomia 3,5 Istero-annessiectomia 2,6 Mastectomia 1 Tiroidectomia 1
Familiarità per patologie pancreatiche è stata osservata in 26 su 133 soggetti (19.5%). Il dosaggio degli enzimi pancreatici sierici non è stata eseguito, anche se raccomandato, nei parenti di 20 soggetti, mentre 7 soggetti non avevano alcun parente di primo grado in vita. Nei parenti di primo grado è stata riportata una patologia pancreatica in 15 su 153 soggetti (9,8%) (adenocarcinoma pancreatico: 8, pancreatite cronica: 3, pancreatite acuta: 3).
Per quanto riguarda le abitudini voluttuarie, su tutti i soggetti in analisi, 36 (22,5%) bevevano <40 grammi di alcol/die (14 soggetti bevevano 1-10 g, 13 soggetti 11-20 g, e 9 soggetti 21-39 g di alcol) e 47 (33,8%) erano fumatori (12 ± 9 sigarette/giorno). Un paziente ha dichiarato inoltre di far uso di cocaina. Ventuno soggetti (13%) al momento della visita erano sottopeso, 83 (52%) avevano un normale indice di massa corporea, 51 (32%) erano in sovrappeso, e 5 (3%) erano obesi (indice di massa corporea >30 kg/m 2 ).
2.4.1 VALUTAZIONE BIOUMORALE
I livelli degli enzimi pancreatici riscontrati alla nostra osservazione ed l’incremento del loro aumento espresso in numero di volte rispetto al LSN (nei soggetti con valori patologici) sono riportati nella Tabella VI.
Tabella VI: Livelli di amilasemia totale e pancreatica, di amilasuria e di lipasemia riscontrati alla nostra osservazione e loro aumento in volte rispetto ai limiti superiori di norma
TIPO DI DOSAGGIO N. VALORI
PATOLOGICI INCREMENTO media±DS range Amilasemia totale 159 78% 2.2 ± 2.6 1.1 – 22.8 Amilasemia pancreatica 152 66.8% 2.6 ± 2.9 1.1 – 23 Amilasuria 130 60% 2 ± 1.1 1.1 – 7.5 Lipasemia 159 51% 3.4 ± 4 1.1 – 27.6
Le potenziali cause di iperenzimemia pancreatica sul piano clinico-laboratoristico sono riportate nella Tab. VII.
Settantanove soggetti (49%) avevano valori di colesterolo e trigliceridi nella norma, mentre nei restanti 81 (51%) è stata documentata una dislipidemia, ipercolesterolemia in 57 (36%), ipertrigliceridemia in 5 (3%) e dislipidemia mista in 19 (12%). I valori medi di colesterolemia nei soggetti ipercolesterolemici era di 224 ± 32 mg/dl e quelli di trigliceridemia nei soggetti ipertrigliceridemia di 191 ± 36 mg/dl.
Una nuova diagnosi di insufficienza renale efficienza è stata fatta in 2 soggetti (1,3%), di epatite virale in 7 soggetti (4,4%), e di malattia celiaca in 2 soggetti (1,3%).
Tab. VII: Potenziali fattori associati di iperenzimemia sul piano clinico-laboratoristico. CAUSA % Familiare 19.5 Salivare 9.5 Macroamilasemia 13 Celiachia 1.3 Epatite virale 4
Insufficienza renale cronica 1.7
Dislipidemia 51
Ipercolesterolemia 36
Ipertrigliceridemia 3
Mista 12
Centodiciotto soggetti (74%) sono stati sottoposti a dosaggio dell’elastasi-1 fecale per valutare la funzione esocrina pancreatica. L’elastasi-1 fecale è risultata nei limiti di norma in 112 soggetti su 118 (95%) e lievemente ridotta (tra 100 e 200 µg/g feci) in 6 (5%) mentre nessun soggetto mostrava una marcata riduzione dell’elastasi-1 fecale. Undici soggetti (6.9%) erano diabetici, tutti di tipo II non insulino-dipendente. Nessuno dei soggetti con lieve riduzione dell’elastasi-1 fecale era diabetico.
2.4.2 VALUTAZIONE RADIOLOGICA
In 160 su 163 soggetti è stata eseguita una valutazione morfologica del parenchima e del sistema duttale pancreatico attraverso RM addome con sequenze colangio-pancreatografiche basali. Tre soggetti non hanno eseguito la RM addome per claustrofobia al momento dell’esame.
Anomalie anatomiche del sistema duttale pancreatico sono state riscontrate in 24 soggetti (15%). Pancreas divisum completo è stato riscontrato in 13, pancreas divisum incompleto in 9, pancreas anulare in 2. Diciassette soggetti portatori di tali anomalie anatomiche su 24 (70.8%) avevano una s-MRCP patologica rispetto ai 63 su 136 soggetti (46,3%) con un sistema duttale pancreatico normale (P= 0.045). Tutti i 5 casi di Santorinicele erano associati ad anomalie anatomiche del sistema duttale (20,8%) e mai riscontrati in soggetti con un sistema duttale pancreatico normale (p <0,0001).
Riscontri patologici alla MRCP sono stati riscontrati in 44 soggetti (27,5%), mentre alterazioni dopo s-MRCP riscontrate in 80 soggetti (50%, p <0,0001).
Le Figure 1-4 mostrano alcune alterazioni patologiche evidenziate alla MRCP e s-MRCP.
Fig.1: Reperto MR (riscontro su (freccia) che Tale ostruzio MRCP (B) (fr
A
B
R (A) con evidenza di piccola lesion successivo di tumore endocrino) al corpo he ostruisce il dotto di Wirsung con dilataz zione sul dotto pancreatico principale è be (freccia).
ione iperintensa rpo del pancreas tazione a monte. ben visibile alla
Fig.2: Reperto MR (amartomi b compatibili c multi-focale p sede intra-pa
B
A
RCP (A) che documenta lesioni cistich i biliari) e due piccole ectasie dutta li con neoplasia intraduttale mucino-secer
le periferico (frecce). Alle sequenze assiali ( pancreatica delle lesioni (frecce).
tiche del fegato ttali periferiche cernente di tipo li (B), è visibile la
Fig 3: Reperto MRCP prima (A) e dopo (B) somministrazione di secretina, mostrante una dilatazione del segmento distale del dotto di Santorini (Santorinicele) (A) che si dilata leggermente dopo stimolo secretinico (B).
B
A
Fig 4: Reperto MRC che mostra u pancreatico d
B
A
RCP prima (A) e dopo (B) somministrazion a un quadro di pancreas divisum con no o dopo stimolo.
ione di secretina, normale scarico
La Tabella VIII riporta le alterazioni riscontrate alla MRCP e s-MRCP. Differenze statisticamente significative si sono riscontrate nella frequenza di alterazioni funzionali dopo s-MRCP rispetto alla normale MRCP, in particolare per quanto riguarda la dilatazione completa del dotto pancreatico principale (19.4% vs 4.4%, p <0.0001), le dilatazioni diffuse dei dotti di secondo ordine (25.6% vs 3.1%, p< 0.0001), lo ritardato svuotamento del secreto pancreatico in duodeno (14.4% vs 0%, p < 0.0001). Complessivamente, la somministrazione di secretina ha permesso un guadagno diagnostico del 23.1% (reperti normali riscontrati nel 73.1% dei soggetti dopo MRCP vs 50% dopo s-MRCP, P <0.0001).
Nessuna differenza è stata osservata nel tasso di bevitori nei 32 soggetti con diagnosi di pancreatite cronica iniziale rispetto agli 80 soggetti con risonanza magnetica nella norma (34% vs 43%, rispettivamente, p = non significativa). Lo stesso vale per i fumatori (31% vs 27%, rispettivamente, p = non significativa).
Le diagnosi definitive delle malattie pancreatiche riscontrate sono riportate in Tabella IX. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata nella frequenza di alterazioni patologiche tra soggetti con CAPH familiare e quelli con la forma sporadica, cosi come tra i soggetti con un aumento isolato di amilasi o lipasi e quelli con un aumento di entrambi gli enzimi.
Tabella VIII : Riscontri patologici alla RM prima (MR-MRCP) e dopo stimolo secretinico (s-MRCP) in 160 soggetti con CAPH. DPP = dotto pancreatico principale.
Riscontri RM RM-MRCP MRCP-s p
Normale 117 (73.1%) 80 (50%) <0.0001
Cisti 4 (2.5%) 4 (2.5%) Ns
Dilatazione diffusa del DPP 7 (4.4%) 31 (19.4%) <0.0001 Dilatazione focale del DPP 7 (4.4%) 11 (6.9%) Ns Diffusa dilatazione dotti 2 i 5 (3.1%) 41 (25.6%) <0.0001
Dilatazione focale dotti 2 i 15 (9.4%) 17 (10.6%) Ns
Santorinicele 2 (1.2%) 5 (3.1%) Ns
Ritardato svuotamento del
DPP 0 23 (14.4%) <0.0001
Masse 5 (3.1%) 5 (3.1%) Ns
N. di soggetti con >1
riscontri 43 (26.9%) 80 (50%) <0.0001
La frequenza di alterazioni pancreatiche alla s-MRCP, ma non alla MR-MRCP, nei 78 soggetti del tutto asintomatici era significativamente più alta di quella osservata in soggetti con sintomi aspecifici prima dell'arruolamento nello studio (Tabella X). In 23 soggetti (14,4%), la diagnosi finale ha avuto un impatto clinico rilevante. Infatti, cinque soggetti (3,1%) sono stati sottoposti ad intervento chirurgico, tre per tumore endocrino, uno per adenocarcinoma pancreatico e uno per IPMN centrale. Inoltre, per 18 soggetti (11,3%) è stato necessario iniziare un follow-up (17 per IPMN dei dotti di secondo ordine e 1 per tumore endocrino di piccole dimensioni in paziente con comorbidità).
Il tempo tra il primo riscontro di iperenzimemia pancreatica e l'esecuzione di RM addome non è risultato differente tra questi 23 soggetti (3,3 ± 3,8 anni) e i restanti 137 soggetti (3.5 ± 4.2 anni).
Tabella IX: Diagnosi finale delle alterazioni pancreatiche riscontrate alla RM/MRCP-s sulla base della elevazione degli enzimi sierici pancreatici e della presenza di iperenzimemia pancreatica familiare (p=ns per tutti i parametri).
IPMN=Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm; PC= pancreatite cronica; SOD= disfunzione dello sfintere di Oddi; PET= tumore neuroendocrino pancreatico;
PA= adenocarcinoma pancreatico
Enzimi Pancreatici Sierici CAPH Familiare Diagnosi finale Tutti 160 soggetti ↑ ↑ ↑ ↑ Amilasi o ↑↑↑ Lipasi ↑ 60 soggetti ↑ ↑ ↑ ↑ Entrambi 100 soggetti No 107 soggetti Si 26 soggetti Normale 80 (50%) 31 (51.7%) 49 (49%) 55 (51.4%) 11 (42.3%) IPMN 18 (11.2%) 5 (8.3%) 13 (13%) 12 (11.2%) 3 (11.5%) Cisti 4 (2.5%) 2 (3.3%) 2 (2%) 2 (1.9%) 0 PC iniziale 32 (20%) 11 (18.3%) 21 (21%) 21 (19.6%) 6 (23%) SOD 16 (10%) 6 (10%) 10 (10%) 9 (8.4%) 4 (15.4%) Santorinicele 5 (3.1%) 5 (8.3%) 0 4 (3.7%) 1 (3.8%) PET 4 (2.5%) 0 4 (4%) 3 (2.8%) 1 (3.8%) PA 1 (0.6%) 0 1 (1%) 1 (0.9%) 0
Tabella X: riscontri patologici alla RM prima (MR-MRCP) e dopo stimolo secretinico (s-MRCP) in soggetti con CAPH divisi in quelli sempre asintomatici e con sintomi aspecifici prima dell’arruolamento.
DPP= dotto pancreatico principale
Parametri MR-MRCP p s-MRCP p Asintomatici N=78 Sintomi aspecifici N=82 Asintomatici N=78 Sintomi aspecifici N=82 Normale 54 (69.2%) 63 (76.8%) Ns 33 (42.3%) 47 (57%) 0.041 Cisti 4 (5.1%) 0 Ns 4 (5.1%) 0 Ns Diffusa dilatazione DPP 4 (5.1%) 3 (3.7%) Ns 18 (23.1%) 13 (15.9%) Ns Dilatazione settoriale DPP 3 (3.8%) 4 (4.9%) Ns 5 (6.4%) 6 (7.3%) Ns Dilatazione diffusa dotti 2° 3 (3.8%) 2 (2.4%) Ns 23 (29.5%) 18 (22%) Ns Dilatazione focale dotto 2 ° 7 (9%) 8 (9.8%) Ns 8 (10.3%) 9 (11%) Ns Santorinicele 2 (2.6%) 0 Ns 4 (5.1%) 1 (1.2%) Ns Ritardato svuotamento – – Ns 14 (17.9%) 9 (11%) Ns Masse 3 (3.8%) 2 (2.4%) Ns 3 (3.8%) 2 (2.4%) Ns N. di sogg. con >1 riscontro 24 (30.8%) 19 (23.2%) Ns 45 (57.7%) 35 (42.7%) 0.041
L’età media dei soggetti con alterazioni strumentali alla MR non era significativamente differente da quella dei soggetti con indagine normale (rispettivamente, 52.7 ± 10.9 vs 47.7 ± 15.3 anni: p=ns). Anche la durata dell’iperenzimemia pancreatica prima della nostra osservazione non era differente in maniera statisticamente significativa tra i soggetti con alterazioni strumentali alla MR rispetto a quella dei soggetti con indagine normale (rispettivamente 2.6 ± 2.9 vs 4.2 ± 5.1 anni; p=ns).
2.5DISCUSSIONE
Il risultato principale di questo studio è il riscontro di anomalie pancreatiche alla MRCP nella metà dei soggetti indagati con CAPH. Questi risultati sono simili a quelli osservati negli studi precedenti, dove la presenza di reperti anomali alla MRCP nei soggetti con CAPH è compreso tra 50 al 73% dei casi4-7. Circa due soggetti su tre mostravano un
concomitante aumento di entrambi gli enzimi sierici pancreatici. Tale rilievo, assieme a quello che in una percentuale non trascurabile dei casi l’incremento è maggiore di 3 volte il limite superiore della norma, ha come conseguenza che, in caso di comparsa di sintomatologia dolorosa aspecifica addominale, alla maggior parte di questi soggetti possa essere formulata erroneamente una diagnosi di malattia infiammatoria pancreatica (pancreatite acuta, ricorrente o cronica) con tutte le implicazioni che questo comporta, come, ad esempio, un ricovero
ospedaliero inappropriato, ma anche il trattamento con terapia enzimatica sostitutiva per os, come osservato in alcuni dei nostri soggetti (6 %).
In questo studio i 160 soggetti analizzati non avevano riscontro di alterazioni pancreatiche prima della nostra osservazione, nonostante tutti avessero già eseguito delle indagini strumentali (US ± CT). Quindi nella nostra coorte ci sono solo soggetti con indagini strumentali eseguite in precedenza che erano risultate nella norma, e questo può rappresentare un bias di selezione.
La diagnosi finale ha avuto un impatto clinico nel 14,4% dei soggetti: 3,1% dei casi hanno subito un intervento chirurgico per riscontro di patologia neoplastica del pancreas (tumore endocrino, IPMN centrale e adenocarcinoma) e un ulteriore 11,3% avrà bisogno di follow-up per una diagnosi di IPMN dei dotti di II ordine o per piccola neoplasia endocrina, senza differenze nell’incidenza tra forme familiari e sporadiche di CAPH. In 11 soggetti (6,9%) è stata effettuata diagnosi di epatite virale, insufficienza renale, e di malattia celiaca. Queste malattie possono essere associate ad un aumento nel siero amilasi e/o lipasi, come suggerito in precedenza8. Nonostante la loro bassa incidenza, in soggetti con CAPH
possono quindi essere proposti uno screening per l'epatite virale, esami per valutare la funzionalità renale e la ricerca della presenza di anticorpi anti-transglutaminasi.
Tra gli esami di laboratorio alterati, merita attenzione il riscontro di dislipidemia nella popolazione in studio, che ha raggiunto il 47% (prevalentemente legata ad ipercolesterolemia), prevalenza sicuramente aumentata rispetto alla popolazione generale (circa 30%)65. E’ stato
ipotizzato che la presenza di dislipidemia possa rappresentare, analogamente a quanto osservato nel fegato, una possibile causa di aumento sierico degli enzimi pancreatici per un disturbo del trasporto intracellulare degli zimogeni pancreatici. Questo dato risulta, tuttavia, merita un ulteriore approfondimento, dal momento che in questo studio non abbiamo studiato il contenuto in grasso della ghiandola pancreatica, che dovrà essere valutato con attenzione nei prossimi studi.
Familiarità per patologie pancreatiche (adenocarcinoma duttale, pancreatite acuta, ricorrente e cronica) è stata riscontrata nel 10% dei nostri soggetti. In particolare un caso di adenocarcinoma duttale era stato già diagnosticato in un gemello omozigote di un paziente con iperenzimemia pancreatica. La presenza di familiarità per patologie pancreatiche, in particolare per il cancro, implicherà un attento follow-up clinico-strumentale in tali soggetti.
L’ipotesi che l’iperenzimemia possa essere associata ad un fenomeno ostruttivo può essere applicata anche nei soggetti con diagnosi finale di disfunzione dello sfintere di Oddi (circa 10% dei soggetti). La diagnosi di SOD eseguita con s-MRCP è dibattuta, ma in uno studio66 è stata osservata
una forte correlazione tra i risultati ottenuti con s-MRCP e quelli con la manometria dello sfintere di Oddi in soggetti affetti da pancreatite ricorrente, mentre non sono state trovate correlazioni nella SOD di tipo II e di tipo III sia biliare che pancreatica67, 68. L’Iniezione di secretina durante
MRCP migliora la morfologia del dotto pancreatico principale e dei dotti secondari, fornendo informazioni sulla dinamica del deflusso pancreatico64, 69, 70. Pertanto, uno svuotamento anormale del dotto
pancreatico principale alla s-MRCP potrebbe indicare un meccanismo ostruttivo a livello della papilla di Vater in caso di SOD, a livello della papilla minor in presenza di Santorinicele o di alterazioni anatomiche (pancreas divisum), e del dotto pancreatico principale in caso di tumori pancreatici. L'assenza di queste lesioni nello studio di Gullo et al.6 può
essere connesso alla mancanza di stimolazione della secretina durante MRCP. Nel nostro studio, la dilatazione diffusa de l dotto pancreatico principale e dei dotti secondari ed il rallentato deflusso in duodeno sono stati osservati più frequentemente dopo stimolazione con secretina.
Alterazioni suggestive per pancreatite cronica iniziale, come la presenza di dilatazione del dotto pancreatico principale e dei dotti secondari, sono state riscontrate nel 20% dei soggetti. La dilatazione dei dotti pancreatici secondari in soggetti affetti da pancreatite è stato suggerito essere un segno precoce di pancreatite cronica69, 71. Tuttavia, il vero significato di
questi cambiamenti in soggetti con CAPH è ancora poco chiaro. Una possibile spiegazione di queste alterazioni può essere la presenza di un rallentato scarico del deflusso pancreatico in duodeno, non in grado di innescare il processo infiammatorio (pancreatite), ma sufficiente ad indurre un disturbo del normale processo di esocitosi pancreatica intracellulare e, quindi, una dispersione di enzimi pancreatici nel sangue attraverso la membrana basolaterale della cellula acinare, come già suggerito in letteratura8. Nonostante il fatto che abbiamo arruolato
soggetti con una assunzione di alcol quotidiano <40 mg, il 22,5% dei soggetti sono risultati essere bevitori moderati ed il 33,8% erano dei fumatori moderati, entrambi noti fattori di rischio per pancreatite cronica.
Tuttavia, non abbiamo riscontrato differenze significative nella presenza di segni iniziali di pancreatite cronica fra i bevitori/fumatori moderati e i non bevitori/fumatori. Non si può quindi concludere che queste alterazioni possono essere indotte da basse quantità di alcol o di fumo di sigaretta. Solo uno studio di follow-up può confermare che alcuni dei soggetti che soffrono di iperenzimemia cronica asintomatica hanno una forma di iniziale pancreatite cronica “painless”, che evolverà nel tempo verso la forma conclamata di pancreatite cronica.
2.6CONCLUSIONI
1. Alterazioni morfologiche o funzionali alla MRCP a carico del sistema duttale pancreatico sono documentabili in circa metà dei soggetti con iperamilasemia e/o iperlipasemia.
2. Una causa laboratoristica o familiare di iperenzimemia pancreatica può essere riscontrata in circa la metà dei casi, ma è comunque opportuno sottoporre i soggetti ad approfondimento diagnostico mediante s-MRCP
3. In una percentuale significativa dei casi (14.4%), le anomalie riscontrate alla MR sono state seguite in follow-up clinico-radiologico o l’intervento chirurgico.
3. STUDIO DI FOLLOW-UP
3.1INTRODUZIONE
Dai risultati del primo studio, abbiamo quindi documentato che nel 14.4% dei soggetti con CAPH sono state riscontrate alterazioni pancreatiche all’imaging che hanno implicato un trattamento chirurgico od il follow-up clinico-strumentale. In una percentuale significativa di casi (30%), sono state riscontrate alterazioni all’imaging compatibili con una patologia funzionale (disfunzione dello sfintere di Oddi) od organica (pancreatite cronica, Santorinicele) del pancreas. Il significato clinico di tali alterazioni, tuttavia, non è chiaro. Dal momento che non abbiamo un gruppo di controllo, esse potrebbero rappresentare alterazioni aspecifiche prive di significato clinico, oppure uno stadio iniziale di una patologia pancreatica. Non sono presenti in letteratura studi che hanno seguito nel tempo soggetti con CAPH, al fine di valutare la comparsa di sintomatologia clinica e documentare un’evoluzione di queste alterazioni pancreatiche all’imaging.
In letteratura sono presenti 2 lavori che hanno studiato gruppi di soggetti in età pediatrica, seguiti in follow-up e sottoposti a controlli bioumorali ed ecografie periodiche72, 73, che in un breve follow-up non hanno documentato una evoluzione del quadro clinico e strumentale (all’ecografia). Inoltre Gullo et al hanno seguito nel tempo 23 famiglie di soggetti con sindrome di Gullo che sia strumentalmente (all’ecografia
addominale) che clinicamente non hanno mostrato un quadro evolutivo con comparsa di sintomatologia riferibile a patologia pancreatica74 e valori degli enzimi sierici pancreatici persistentemente elevati.
Per valutare l’evoluzione clinica, laboratoristica e radiologica dei 160 soggetti analizzati nella prima parte del nostro studio, abbiamo quindi eseguito uno studio di follow-up.
3.2SCOPO DELLO STUDIO
Scopo dello studio è quello di rivalutare i soggetti affetti da iperenzimemia pancreatica asintomatica a distanza di tempo per valutare:
1. la comparsa di sintomi di pancreatico, es. pancreatite acuta; 2. l’andamento nel tempo dell’iperenzimemia pancreatica;
3. Nei soggetti con riscontro di pancreatite cronica iniziale, confermarne il dato e quindi verificare l’evolutività in senso cronico della malattia (“painless pancreatitis”);
4. Nei soggetti con s-MRCP nei limiti di norma al primo nostro controllo, documentare la comparsa di eventuali alterazioni morfo-funzionali pancreatiche.
3.3MATERIALI E METODI
Abbiamo ricontattato tutti i 160 soggetti arruolati nella prima fase dello studio dal Gennaio 2012. Sono stati esclusi dallo studio di follow-up i 5 soggetti sottoposti ad intervento chirurgico per patologie rilevanti riscontrate al nostro controllo MRCP (1 soggetto con adenocarcinoma del pancreas, 3 soggetti con neoplasia endocrina, 1 soggetto con IPMN del dotto pancreatico principale).
Lo studio di follow-up ha quindi coinvolto 155 soggetti.
Il protocollo ha previsto un contatto telefonico raccogliendo le seguenti informazioni:
storia clinica, in particolare, comparsa di sintomi da riferire al pancreas;
eventuale esecuzione a domicilio di esami bioumorali (dosaggio enzimi pancreatici);
eventuale esecuzione a domicilio di ulteriori esami strumentali; intercorsi interventi chirurgici addominali.
I soggetti che richiedevano un ulteriore controllo imaging venivano programmati per eseguire una visita clinica, una s-MRCP ed il dosaggio di amilasemia e lipasemia.
Tutte le analisi biochimiche e le RM addome sono state eseguite presso il nostro Policlinico. I valori di riferimento e le caratteristiche tecniche dei kit, le caratteristiche tecniche e le specifiche radiologiche sono state già precedentemente descritte nella prima parte dello studio.
3.4 STATISTICA
L’analisi statistica è stata condotta utilizzando l’analisi della varianza e il t-test di student per dati parametrici ed il t-test di Kruskal Wallis e di Mann Withney U per i dati non parametrici.
Per il confronto tra dati categorici è stato utilizzato il test del Chi quadro ed il test esatto di Fischer, ove appropriati.
3.5RISULTATI
I risultati sono preliminari, dal momento che alcuni pazienti devono ancora completare il follow-up (Figura 4).
Dei 155 soggetti oggetto dello studio, 44 (28%) sono risultati non più ricontattabili (modifica della residenza, modifica del contatto telefonico) e sono stati quindi considerati come drop-out.
Dei 111 soggetti restanti contattati, 2 sono stati operati dopo la nostra prima valutazione presso altra sede (un soggetto per IPMN del dotto pancreatico principale e una per patologia delle vie biliari), mentre ulteriori 2 soggetti sono deceduti per cause non pancreatiche (un soggetto per colangiocarcinoma, una per senectus a 89 anni).
Dei 107 soggetti rimanenti, 96 soggetti hanno richiesto una rivalutazione presso il nostro Centro: 66 hanno già eseguito la rivalutazione completa clinico-laboratoristica-strumentale, 3 soggetti non hanno potuto eseguire la RM Addome (per claustrofobia, chiodi metallici ed obesità grave) e 27 devono ancora completare il follow-up. I rimanenti 11 soggetti non hanno richiesto una nuova rivalutazione presso il nostro Istituto e sono stati rivalutati quindi solo per la clinica.
La Figura 5 mostra la popolazione contattata con i soggetti in follow-up e i drop-out.
Figura 5: schema de
I dati clinici (com dell’iperenzimemia) Solo un soggetto s pancreatite acuta s iperamilasemia e d MRCP era presente diagnosi finale di
della popolazione contattata per il follow-u
omparsa di pancreatite) e laboratoristic ia) sono stati ottenuti quindi in 107 soggetti o sui 107 ricontattati (0,9%) ha avuto u a severa a distanza di 5 anni dal primo
dopo 2 anni dalla nostra prima osserva nte una dilatazione cistica di un dotto s di IPMN periferico. Successivamente il
up tici (persistenza etti su 155 (70%). un episodio di imo riscontro di rvazione. Alla secondario con il paziente ha
sviluppato una voluminosa pseudocisti pancreatica che è stata sottoposta a drenaggio trans-gastrico endoscopico.
Gli altri 106 soggetti (99.1%) ricontattati non hanno riferito insorgenza di alcun tipo di dolore di origine pancreatico, dopo un follow-up medio di 3.4 ± 2.3 anni (range 1-8). Centoquattro soggetti avevano nuovamente dosato gli enzimi pancreatici più di una volta (amilasemia tot e/o pancreatica, lipasemia) ed in 102 (98%) sono risultati ancora oltre i valori di riferimento. I due soggetti con valori di iperenzimemia rientrati nella norma avevano alla nostra prima osservazione una quadro radiologico nei limiti di norma.
3.5.1VALUTAZIONE RADIOLOGICA
Sessantasei soggetti sono stati nuovamente sottoposti a RM addome presso il nostro Istituto con un follow-up medio di 2.7 ± 2 anni (range 1-8). La Tabella XI mostra il confronto fra le caratteristiche generali dei 66 soggetti sottoposti a follow-up radiologico rispetto ai rimanenti 89 soggetti, comprendenti i 44 soggetti drop-out, i 27 che ancora devono eseguire il follow-up, i 3 pazienti che non hanno eseguito la RM per vari motivi, i 2 pazienti deceduti ed i 2 operati. I due gruppi sono sovrapponibili, ad eccezione della maggiore frequenza di reperti patologici osservati alla RM Addome al momento dell’arruolamento nel gruppo che ha completato il follow-up.
Nei 66 soggetti che hanno completato il follow-up, al momento della nostra prima valutazione la s-MRCP aveva documentato un quadro nei
limiti di norma in 21 soggetti (31%), alterazioni compatibili con pancreatite cronica iniziale in 19 (30%), IPMN dei dotti di II ordine in 11 soggetti (17%), sospetta SOD in 11 (17%), cisti in 2 soggetti (3%), 1 tumore neuroendocrino (non sottoposto a resezione per comorbidità ed età della paziente), 1 soggetto era infine portatore di un Santorinicele.
Tabella XI: confronto fra i 66 soggetti che hanno eseguito follow-up completo e gli 89 soggetti che non hanno eseguito ad oggi follow-up presso il nostro Istituto
Parametri F.U. si 66 sogg F.U. no 89 sogg p Sesso M F 42 (64%) 24 (36%) 50 (56%) 39 (44%) n.s. Età media 49.6±12.7 48.9±14.4 n.s. RM patologica 45 (69%) 29 (38%) <0.0001 Asintomatici / Sintomatici 34 (52%) 32 (48%) 39 (45%) 47 (55%) n.s. Rialzo Amilasi Lipasi Entrambi 25 (38%) 4 (6%) 37 (56%) 25 (29%) 4 (5%) 57 (66%) n.s. Familiarità per CAPH 7 (11%) 18 (25%) n.s. Fumo 20 (36%) 26 (34%) n.s. Alcol 10 (18%) 24 (31%) n.s. Diabete 2 (3%) 8 (9%) n.s.
