COVID-19: update in innovazione, ricerca e sviluppo

GCND

COVID-19: update in innovazione, ricerca e sviluppo

1_{Incaricato Progetti di Ricerca, SC Formazione, Ricerca e Cambiamento Organizzativo, ATS Sardegna, Sassari - Italia} 2_{Cardiologia d’emergenza con UTIC, AORN Caserta - Italia}

3_{Cardiochirurgia, AOU di Sassari, Sassari - Italia}

COVID-19: Innovation and research

Following the pandemic state, produced by the infection with the new coronavirus SARS-CoV-2, and the conse-quent state of health emergency, it is considered scientifically important to propose an update on ongoing clinical pharmacological trials, the most advanced international projects in the innovation sector and the most important statistical mathematical approaches to use a model for predictive purposes. In Italy there are several experimen-tal molecules subjected to rigorous RCT studies approved by AIFA. In the Research & Development sector, the CERN in Geneve with the “CERN against COVID-19 project” represents the most advanced innovation, while in predictive statistical techniques, the mathematical model with wavelet approach allows to predict variables such as the persistence of the virus or to calculate the probability of transmission, strategic information for health planning.

Keywords: COVID-19, Innovation, Pharma, Research, SARS-CoV-2

Received: May 11, 2020 Accepted: June 25, 2020 Published online: August 1, 2020 Indirizzo per la corrispondenza:

Francesco Burrai

SC Formazione, Ricerca e Cambiamento Organizzativo ATS Sardegna

Sassari - Italia

[email protected] Introduzione

L’emergenza epidemiologica rappresentata dalla pato-logia “coronavirus disease 2019”, abbreviata con l’acronimo “COVID-19”, è causata dal SARS-CoV-2 virus, formalmente conosciuto come 2019-nCoV (1). L’11 marzo 2020 la WHO ha dichiarato COVID-19 una pandemia (2).

Al 2 maggio 2020, la WHO riporta 3.181.642 casi con-fermati di COVID-19 e 224.301 deceduti a livello mondiale

e 207.428 casi confermati con 28.236 deceduti in Italia al 1o

maggio (3).

La Global Surveillance for COVID-19 definisce il caso sospetto, il caso probabile e il caso confermato (4). Queste definizioni si basano su informazioni che subiscono un update periodico, mentre i vari paesi potrebbero dover produrre definizioni adattate in base alla situazione epidemiologica nazionale e in base ad altri fattori. La WHO incoraggia, dun-que, i vari stati nazionali a pubblicare online le definizioni di

caso sospetto, caso probabile e caso confermato, nonché i loro aggiornamenti, i quali possono impattare sull’interpreta-zione dei dati di sorveglianza (4) e, dunque, anche sull’inter-pretazione dei dati provenienti dalla ricerca clinica.

In Italia, il Ministero della Salute, con la Circolare n. 6360 del 27/02/2020 “COVID-19” (5) adotta queste definizioni: a) Caso sospetto. Una persona con infezione respiratoria

acuta (insorgenza improvvisa di almeno uno tra i seguenti segni e sintomi: febbre, tosse e difficoltà respiratoria), che richiede o meno il ricovero ospedaliero e che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri epidemiologici (riferiti al periodo di tempo dei 14 giorni prima della comparsa dei segni e dei sintomi):

– essere un contatto stretto di un caso confermato o probabile di COVID-19

oppure

– essere stato in zone con presunta trasmissione comu-nitaria (diffusa o locale).

b) Caso probabile. Un caso sospetto il cui risultato del test per SARS-CoV-2 è dubbio o inconcludente utilizzando pro-tocolli specifici di Real Time PCR per SARS-CoV-2 presso i Laboratori di Riferimento Regionali individuati o è positivo utilizzando un test pan-coronavirus.

c) Caso confermato. Un caso con una conferma di labora-torio effettuata presso il laboralabora-torio di riferimento dell’I-stituto Superiore di Sanità per infezione da SARS-CoV-2, indipendentemente dai segni e dai sintomi clinici.

La malattia COVID-19 non presenta ancora uno speci-fico trattamento terapeutico approvato dalla Food and Drug Administration né da altre autorità regolatorie internazio-nali. In questo momento, è presente un generale livello di incertezza delle evidenze disponibili (6), dunque sono estre-mamente necessari studi randomizzati controllati (RCT) rigo-rosi e ben disegnati per valutare l’efficacia e la sicurezza delle molecole sperimentali negli adulti ricoverati con diagnosi di COVID-19.

L’altro settore nella lotta contro il COVID-19 è quello della Ricerca & Sviluppo, dove il progetto di collaborazione interna-zionale del CERN di Ginevra rappresenta, a oggi, il gold stan-dard per l’innovazione.

Infine, proponiamo un interessante approccio matema-tico statismatema-tico, attraverso una modellistica matematica che permette di predire variabili, come, per esempio, la persi-stenza del virus, o di calcolare “la probabilità” di trasmissione dati, importante per la programmazione sanitaria.

Lo scopo dell’articolo, attraverso l’analisi della letteratura, è quello di mostrare in modo sistematico e completo tutti i principali trial farmacologici in corso, il principale modello matematico di stima di casi di COVID-19 e uno dei principali progetti internazionali di ricerca e innovazione in tema di COVID-19.

Conseil Européen pour la Recherche Nucléaire: CERN against COVID-19

La task force CERN Against COVID-19 nasce nel marzo 2020 per raccogliere e coordinare idee e contributi prove-nienti dalla comunità del CERN, formata da oltre 18.000 persone di tutto il mondo impegnate contro la pandemia di COVID-19. L’obiettivo dell’iniziativa CERN against COVID-19 è garantire un’azione efficace e ben coordinata, attingendo alle numerose competenze e tecnologie avanzate del CERN e lavorando a stretto contatto con esperti in sanità, lo svi-luppo di farmaci, l’epidemiologia e la risposta alle emer-genze, in modo da massimizzare l’impatto dei contributi dati.

Le aree d’azione sono: 1) Applicazioni mediche; 2) Infor-matica e analisi dei dati.

1) Applicazioni mediche. Molte iniziative sono in corso al CERN e nella più ampia comunità di fisica delle parti-celle per progettare e produrre forniture e attrezzature mediche. Questi progetti vanno dalla produzione di gel disinfettante allo sviluppo di ventilatori su vasta scala per l’uso ospedaliero. Altre iniziative al CERN sono l’utilizzo di strutture per officine e stampanti 3D per la produzione di dispositivi di protezione individuale, quali maschere, com-ponenti per adattare maschere disponibili in commercio per uso clinico e componenti critici per apparecchiature come i ventilatori. Il team CERN against COVID-19 si è subito attivato con il settore ricerca & sviluppo per la

progettazione e la costruzione di prototipi di nuovi ven-tilatori Hi-Tech. Questi progetti includono il Mechanical Ventilator Milano, il progetto MVM guidato dall’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN) in Italia e che coin-volge fisici di tutto il mondo, il ventilatore della comunità di fisica ad alta energia, High Energy Ventilator (HEV), il cui sviluppo è guidato dalla collaborazione Large Hadron Collider beauty (LHCb), e un altro guidato dal laboratorio Laboratory of Instrumentation and Experimental Particle Physics (LIPP) in Portogallo, come Progetto Open Air. Que-sti progetti saranno pubblicati utilizzando la Licenza Open Hardware CERN, in modo che possano essere riprodotti ovunque sia necessario e adattati liberamente per confor-marsi ai quadri normativi locali.

2) Informatica e analisi dei dati. Il CERN è il centro hub di una vasta risorsa informatica globale, la Worldwide LHC Com-puting Grid (WLCG) ed è anche sede della collaborazione openlab del CERN con attori chiave nel settore dell’In-formation Technology. Ciò rappresenta una considere-vole potenziale risorsa per combattere la pandemia, con potenziali applicazioni che vanno dal supporto della tera-pia e della ricerca sui vaccini all’implementazione della piattaforma di condivisione dei dati denominata Zenodo, che è un archivio open access per le pubblicazioni e l’ar-chiviazione dei dati da parte dei ricercatori.

In tutti questi casi, il CERN è in stretto contatto con la comunità medica, attraverso, per esempio, l’accordo di colla-borazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Altri modi in cui vengono impiegate le risorse informati-che includono il supporto di un hackathon, informati-che è un evento al quale partecipano, a vario titolo, esperti di diversi settori dell’informatica: sviluppatori di software, programmatori e grafici, e l’impiego di strumenti per l’apprendimento a distanza, come Open Up2U, con la partnership di ricerca e istruzione nazionale europea organizzazione di reti da parte del National Research and Education Network (NREN). Il CERN sta contribuendo con risorse informatiche a un’inizia-tiva di informatica volontaria che mira a comprendere meglio il virus del COVID-19. L’iniziativa è in corso sulla piattaforma Folding@home, che è un progetto di calcolo distribuito per simulare la dinamica delle molecole proteiche. Come altri virus, il virus responsabile del COVID-19 ha proteine che ven-gono utilizzate per sopprimere il sistema immunitario degli ospiti, nonché proteine per l’auto-replicazione. Folding@ home sta supportando il lavoro per comprendere meglio queste proteine, che è un primo passo fondamentale verso lo sviluppo di nuovi farmaci che potrebbero inibire la loro fun-zione, arrestando, così, il virus. Mentre esistono molti metodi per determinare le strutture proteiche in laboratorio, questi approcci rivelano la forma in un dato momento. Le simula-zioni al computer svolgono, quindi, un ruolo importante nel determinare come la struttura tridimensionale delle proteine possa cambiare nel tempo. Nel caso delle proteine virali,

questo può rivelare nuovi siti in cui i farmaci possono essere utilizzati per attaccare la proteina e interromperne il funzio-namento. Il numero di ricercatori in tutto il mondo che hanno contribuito a Folding@home è cresciuto rapidamente nelle ultime settimane. La massima potenza di calcolo collettiva del sistema è, ora, pari a quasi 2,5 exaFLOPS, che è superiore alla potenza di calcolo dei 500 supercomputer al mondo messi insieme. Il CERN sta contribuendo con circa 10.000 core di computer dal suo principale data center. Tuttavia, ciò rappre-senta solo circa un terzo delle “unità di lavoro” che il team del CERN ha completato per Folding@home. Il resto proviene dai contributi forniti direttamente dai siti di elaborazione LHCb.

Nella Tabella I sono mostrate le Aree d’azione del progetto “CERN Against COVID-19”

TABELLA I - Aree d’azione del progetto “CERN Against COVID-19” Area d’azione Progetto

Applicazioni mediche Gel disinfettante

Applicazioni mediche Stampanti 3D per la produzione di dispositivi di protezione individuale, quali maschere e componenti per adattare le maschere disponibili in commercio per uso clinico

Applicazioni mediche Stampanti 3D per la produzione di componenti critici per ventilatori Applicazioni mediche Mechanical Ventilator Milano (MVM) Applicazioni mediche High Energy Ventilator (HEV) Informatica e analisi

dei dati Risorsa informatica globale Worldwide LHC Computing Grid (WLCG) Informatica e analisi

dei dati Piattaforma di condivisione dei dati Zenodo Informatica e analisi

dei dati Condivisione dati Hackathon Informatica e analisi

dei dati Apprendimento a distanza Open Up2U Informatica e analisi

dei dati Piattaforma di calcolo Folding@home

Ricerca farmacologica

Il primo studio randomizzato su malati COVID-19 nella ricerca farmacologica internazionale è un farmaco antivirale candidato, che è la combinazione degli inibitori delle proteasi nell’HIV lopinavir e ritonavir. Il lopinavir presenta un’azione contro la protesasi 3CL, nonché una modesta attività antivi-rale contro SARS-CoV-2 (7). La combinazione lopinavir e rito-navir incrementa la biodisponibilità del farmaco e, in questo momento, si sta studiando il loro effetto insieme all’immu-nomodulatore interferone beta-1b per il trattamento della sindrome respiratoria mediorientale (Middle East Respira-tory Syndrome, MERS) in un trail clinico (ClinicalTrials.gov number, NCT02845843).

Il 18 marzo 2020, The New England Journal of Medicine pubblica il primo RCT al mondo sugli effetti del trattamento con lopinavir–ritonavir nei pazienti con COVID-19 rispetto all’end-point primario il tempo del miglioramento clinico. Cao et al. (8), dal 18 gennaio 2020 al 3 febbraio 2020, al Jin Yin-Tan Hospital, Wuhan, Hubei Province, Cina, hanno condotto uno studio randomizzato controllato, open-label, in 199 pazienti adulti con diagnosi confermata in laboratorio di SARS-CoV-2. Di questi, 99 pazienti sono stati assegnati al gruppo in trat-tamento con lopinavir–ritonavir (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno, oralmente, per 14 giorni, e 100 pazienti sono stati assegnati al gruppo solo in standard care. A causa della necessità urgente di svolgere il trial, non è stato preparato il placebo lopinavir–ritonavir. I risultati hanno mostrato che il trattamento con lopinavir–ritonavir non era associato a differenze significative rispetto allo standard care sull’outcome miglioramento clinico (hazard ratio per il miglio-ramento clinico 1,24; 95% CI, 0,90-1,72), mentre la mortalità a 28 giorni era similare nel gruppo lopinavir–ritonavir e nel gruppo in solo standard care (19,2% vs 25,0%; differenza, −5,8 punti percentuali; 95% CI, −17,3-5,7). La percentuale di pazienti con RNA virale era similare nei vari time point tra i due gruppi. Anche se il trattamento con lopinavir–ritonavir non ha mostrato benefici nei pazienti adulti con COVID-19, questo trial ha portato informazioni strategiche per stimolare la produzione di nuovi RCT di alta qualità da avviare rapida-mente (9).

All’Agenzia Italiana del Farmaco è stato affidato il compito di valutare tutte le sperimentazioni cliniche sui medicinali per pazienti con COVID-19 (10).

In data 2 maggio sono 15 i trial clinici autorizzati dall’AIFA in riferimento ai farmaci tocilizumab, remdesivir, emapalumab, sarilumab, clorochina/idrossiclorochina, baricitinib, enoxapa-rina, colchicina, lopinavir con ritonavir e interferone (11).

Nella Tabella II sono mostrati i trial con i relativi outcome, popolazione di studio e tipo di intervento.

Nella Tabella III sono mostrati i trial con i relativi pro-motore, fase del trial, versione del protocollo e codici di registrazione.

Farmaci per l’utilizzo contro COVID-19

L’AIFA, al 3 maggio 2020, ha autorizzato l’utilizzo di vari farmaci contro COVID-19, l’utilizzo dell’azitromicina, da sola o associata ad altri farmaci, con particolare riferimento all’i-drossoclorochina, al di fuori di eventuali sovrapposizioni batteriche, l’utilizzo del darunavir/cobicistat come inibitore delle proteasi, l’utilizzo di enoxaparina, l’unica eparina a basso peso molecolare (EBPM) ad avere l’indicazione nella profilassi del tromboembolismo venoso dei pazienti non chi-rurgici, il già citato lopinavir/ritonavir e l’idrossiclorochina (HCQ), che, insieme alla clorochina (CQ) (e ai suoi metaboliti attivi), ha dimostrato in vitro o in modelli animali di posse-dere un effetto antivirale attraverso l’alterazione (aumento)

TA B EL LA II T ri al c on i r el ati vi o ut co m es , p op ol az io ne d i s tu di o e ti po d i i nt er ve nt o Tit olo t ri al O ut co m e Po po la zi on e Ti po d i i nt er ve nto Link M ul tic en te r s tu dy o n t he e ffi ca -cy an d t ol er ab ili ty of to cili zu m -ab in th e t rea tm en t o f p ati en ts w ith C O VI D -1 9 p ne um oni a – Effi ca ci a t er ap eu tic a – Si cu re zz a – Ta ss o di le ta lit à a du e se tti m an e – Ta ss o d i l et al it à a u n m es e 33 0 p az ie nti c on p ol m oni te d a CO VI D -19 In e nt ra m bi i g ru pp i d i s tu di o ( fa se 2 e co or te p ar al le la ), i p ar te ci pa nti h an no ric ev ut o u na d os e d i t oc ili zu m ab 8 m g/ kg (fi no a u n m as sim o d i 8 00 m g p er d os e) . È po ss ib ile s omm in is tr ar e u na s ec on da s om -m ini st ra zi on e ( st es sa d os e) d op o 1 2 o re , s e la fu nz io ne re sp ira to ria n on s i è ri pr is tina ta , a d is cr ez io ne d el lo s pe rim en ta to re htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 12 79 01 / TO CI VI D -1 9_ Pr ot oc ol _ v1. 3_ 18 M ar zo 20 20. pd f/ 68 43 93 0d -9 f3 1-185 d-98 12 -2 9f 02 eb eb d7 6 Un o s tu di o r an do m iz za to m ul ti-ce nt ri co i n a pe rt o p er v al ut ar e l’e ffi ca ci a d el la s om m ini st ra -zi on e p re co ce d el t oc ili zu m ab (T CZ ) i n p az ie nti a ff etti d a po lm oni te d a C O VI D -1 9 – Pr ev en zi on e d el la c om pa rs a de ll’ ag gr av am en to c lini co se ve ro , d efi ni to d al la c om pa rs a di u no d i t re e ve nti r ile va nti : a) ag gr av am en to de ll’ in su ffi ci en za r es pi ra to ri a co n r ap po rt o d i P aO 2/ Fi O 2 < 15 0 m m H g; b ) u n p as sa gg io d ir ett o a lla te ra pi a int en si va ; c) de ce ss o d el p az ie nt e: – effi ca ci a t er ap eu tic a – si cu re zz a – to lle rab ili tà 12 6 p az ie nti (u n t er zo d el la c as is -tic a p re vi st a, 3 98 ), 2 4 c en tr i d a 6 reg io ni d el c en tr o-no rd It al ia Pa zi en ti > 18 a a c on p ol m oni te da C O VI D -1 9 d i r ec en te in so rg en za c he r ic hi ed on o as si st en za o sp ed al ie ra , m a n on pr oc ed ur e d i v en til az io ne m ec -ca ni ca i nv as iv a o s em i-i nv as iv a, co n si nd ro m e d a d is tr es s r es -pi ra to ri o a cu to c on P aO 2/ Fi O 2 co m pr es i t ra 2 00 e 3 00 m m / H g e p re se nz a d i u n’ es ag er at a ri sp os ta in fiamm at or ia Il br ac ci o sp er im en ta le ri ce ve rà la te ra pi a co n t oc ili zu m ab e nt ro 8 o re d al l’i ng re ss o in s tu di o + l a t er ap ia s ta nd ar d. Il b ra cc io d i c on tr ol lo r ic ev er à l a t er ap ia st an da rd. I n c as o d i a gg ra va m en to ( pe r un r ap po rt o P aO 2/ Fi O 2 < 15 0 a u na d el le m isu ra zi oni d i E G A p ro gr am m at e o a u na m isu ra zi on e i n u rg en za , m a, c om un qu e, co nf er m at a d a u n s ec on do e sa m e e nt ro 4 o re ) o d i i ng re ss o i n t er ap ia i nt en si va , i pa zi en ti r ic ev er an no to ci liz um ab htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / RC T-T CZ -C O VI D 19 _ do cum en ti. zi p A r an dom iz ed , d ou bl e-bl in d, pl ac eb o c on tr ol le d, mu lti ce nt er st ud y t o e va lu at e t he s af et y an d e ffi ca cy o f t oc ili zu m ab i n pa tie nt s w ith s ev er e C O VI D -1 9 pn eu m on ia – Effi ca ci a t er ap eu tic a – Te m po di m ig lio ra m en to c lini co – In ci de nz a d el la v en til az io ne m ec ca ni ca – G io rni s en za s up po rt o v en til a-to ri o a l g io rn o 28 – G io rni l ib er i d a i nsu ffi ci en za d’ or ga no a l g io rn o 28 – Inc id en za d el la d eg en za ne ll’ uni tà d i t er ap ia i nt en si va (UTI ) – D ur at a d el la d eg en za i n U TI – Te m po al f al lim en to d el tr att am en to c lini co – Ri co ve ro i n U TI – Ta ss o d i m or ta lit à n ei g io rni 7 , 14 , 2 1, 2 8 e 6 0 – Te mp o al la d im is si on e da ll’ os pe da le o “ pr on to p er le d imis si on i” – D ur at a d el la s om m ini st ra zi on e di o ss ig en o su pp le m en ta re – Si cu re zz a – To lle rab ili tà 33 0 p az ie nti , d i a lm en o 1 8 an ni d i e tà c on i nf ez io ne d a CO VI D -1 9 c on fe rm at a s ec -on do i cr ite ri d el l’OM S, incl us a un a P CR p os iti va d i q ua ls ia si camp io ne . A l m om en to d el l’a rr uo la m en to , i p az ie nti d ev on o a ve re u n ta ss o d i S pO 2 ≤ 9 3% o d i P aO 2/ Fi O 2 < 3 00 m m H g) , n on os ta nt e si an o s ott op os ti a S O C, c he p uò in cl ud er e t ra tt am en to a nti vi -ra le , s te ro id i a b as so d os ag gi o e cu re d i s up po rt o I p az ie nti a ss eg na ti a l b ra cc io c on T CZ ri ce ve ra nn o u n’ in fu si on e d i T CZ d i 8 m g/ kg , c on u na d os e ma ss im a d i 8 00 m g, m en tr e i p az ie nti a ss eg na ti a l b ra cc io co n p la ce bo r ic ev er an no u n’ in fu si on e d i pl ac eb o, e nt ra m bi i n a gg iu nt a a S O C. Pe r e nt ra m bi i b ra cc i, s e i s eg ni c lini ci o i s in to m i p eg gi or an o o n on m ig lio ra no è po ss ib ile s omm in is tr ar e u n’ in fu si on e a g-gi un tiv a d i t ra tt am en to i n c ie co d i T CZ o pl ac eb o 8 -1 2 o re d op o l ’in fu si on e i ni zi al e htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / To cili zu m ab _D oc um en ti. zip

Tit olo t ri al O ut co m e Po po la zi on e Ti po d i i nt er ve nto Link A P ha se 3 R an do m iz ed S tu dy to Ev al ua te t he S af et y a nd A nti vi ra l A cti vi ty o f R em de si vi r (G S-57 34 ™ ) i n P ar tic ip an ts w ith M od er at e C O VI D -1 9 C om pa re d to St an da rd o f C ar e T rea tm en t Effi ca ci a t er ap eu tic a d i 2 r eg im i di R D V r is pe tt o a llo s ta nd ar d d i cur a – Pe rc en tu al e d i p ar te ci pa nti di m es si i l g io rn o 1 4 o p ri m a – Si cu re zz a – To lle rab ili tà 60 0 p az ie nti a du lti a ff etti d a CO VI D -1 9 m od er at o G ru pp o d i t ra tt am en to 1 : p ro se cu zi on e de lla te rap ia S O C in si em e al la s omm in -is tr az io ne E V d i R D V 2 00 m g i l g io rn o 1 , se gu it a d a R D V 1 00 m g p er v ia E V n ei gi or ni 2 , 3 , 4 e 5 G ru pp o d i t ra tt am en to 2 : p ro se cu zi on e de lla te rap ia S O C in si em e al la s omm in -is tr az io ne p er v ia E V d i R D V 2 00 m g i l gi or no 1 , s eg ui ta d a R D V 1 00 m g p er v ia EV n ei g io rni 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 e 1 0 G ru pp o d i t ra tt am en to 3 : p ro se cu zi on e de lla t er ap ia S O C htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / G S-U S-54 0-57 74 _d oc um en ti. zi p A P ha se 3 R an do m iz ed S tu dy to Ev al ua te t he S af et y a nd A nti vi ra l A cti vi ty o f R em de si vi r (G S-57 34 ™ ) i n P ar tic ip an ts w ith Se ve re C O VI D -1 9 – Effi ca ci a t er ap eu tic a d i 2 r eg im i di R D V – N or ma liz za zi on e d el la te m pe ra -tu ra e s at ur az io ne d i o ss ig en o fin o al g io rn o 1 4 – Si cu re zz a – To lle rab ili tà 40 0 p ar te ci pa nti a ff etti d a CO VI D -1 9 s ev er o Br ac ci o d i t ra tt am en to 1 : p ro se gu im en to de lla t er ap ia s ta nd ar d d i c ur a u ni ta -m en te a lla s om m ini st ra zi on e e nd ov en o-sa ( EV ) d i R D V 2 00 m g i l g io rn o 1 , s eg ui ta da R D V 1 00 m g E V n ei g io rni 2 , 3 , 4 e 5 Br ac ci o d i t ra tt am en to 2 : p ro se gu im en to de lla t er ap ia s ta nd ar d d i c ur a u ni ta -m en te a lla s om m ini st ra zi on e E V d i R D V 20 0 m g i l g io rn o 1 , s eg ui ta d a R D V 1 00 m g E V n ei g io rni 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 e 1 0 htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / G S-U S-54 0-57 73 _d ocu m en ti. zi p A p ha se 2 /3 , r an do m iz ed , op en -lab el , p ar al le l g ro up , 3-ar m , mu lti ce nt er s tu dy i nv es -tig ati ng t he e ffi ca cy a nd s af et y of i nt ra ve no us a dm ini st ra tio ns of e m ap alu m ab , an an ti-in te r-fe ro n g am m a ( an tiI FN γ) m on o-cl on al a nti bo dy , a nd a na ki nr a, an in te rl eu ki n-1 ( IL -1 ) r ec ep to r an ta go ni st, v er su s s ta nd ar d o f car e, in r ed uc in g hy pe r-in flam -m ati on a nd r es pi ra to ry d is tr es s in p ati en ts w ith S A RS -C oV -2 in fe cti on Ip er in fia m m az io ne su b io m ar ke r CX CL 9, I L-1, I L-6, s IL -2 R e a ltr i sp ec ifi ci b io m ar ke r r ile va nti p er l’ip er in fiamm az io ne – Fu nz io nali tà p ol m on ar e – % p az ie nti c he a l g io rn o 1 5 n on ri chi ed on o v en til az io ne m ec ca -ni ca i nv as iv a o E CM O ( su cc es so te ra pe uti co) – Si cu re zz a – To lle rab ili tà Un o bi etti vo e sp lo ra tiv o d i qu es to s tu di o è l a v al ut az io ne de gl i e ff etti d i e m ap al um ab e an ak in ra 54 p az ie nti C O VI D -1 9, d i e tà t ra i 3 0 e g li 8 0 a a, c on d is tr es s r es -pir at or io e ip er in fiamm az io ne Em ap al um ab E V p er 5 d os i ( 6 m g/ kg a l gi or no 1 , 3 m g/ kg a i g io rni 4 , 7 , 1 0 e 1 3) + S O C m eti lp re dni so lo ne 2 0 m g T ID d al gi or no 1 a s ca la re A na ki nr a E V p er 1 5 g io rni ( 40 0 m g/ di e su dd iv is i i n 4 d os i s om m ini st ra te a d is ta nz a d i 6 o re t ra d i l or o) + S O C + m eti lp re dni so lo ne 2 0 m g T ID d al g io rn o 1 a s ca la re G ru pp o d i c on tr ol lo : S O C + m eti lp re dni s-ol on e 2 0 m g T ID d al g io rn o 1 a s ca la re htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / S o bi .IM MUN O -1 01 _ do cum en ti. zi p (C onti nu a)

Tit olo t ri al O ut co m e Po po la zi on e Ti po d i i nt er ve nto Link Pi lo t s tu dy o n t he u se o f sa ri lu m ab in p ati en ts w ith C O -VI D -1 9 i nf ec tio n ( CO VI D -S A RI ) – Effi ca ci a c lini ca – Pe rc en tu al e d i p az ie nti c he m os tr an o u n m ig lio ra m en to de lla f un zi on e r es pi ra to ri a, de sc ri tt o c om e u na r id uz io ne ≥3 0% d el l’o ss ig en o r ic hi es to ri sp ett o a l b as al e 40 p az ie nti a du lti , p er u n pe ri od o d i c ir ca 6 s etti m an e, ri co ve ra ti n el l’Uni tà I nt er di pa r-tim en ta le d i m al atti e i nf etti ve de ll’ A SS T F at eb en ef ra te lli -Sa cc o e c on e tà ≥ 1 8 a nni e < 8 5 an ni . D oc um en ta ta ( ra di og ra fia de l t or ac e o T C) p ol m oni te i n-te rs tiz ia le g ra ve ( BC RS S ≥ 3 e < 4) c on i nsu ffi ci en za r es pi ra to ri a (c he r ic hi ed e o ss ig en o su pp le -m en ta re ) c on t es t d i t am po ne CO VI D -1 9 p os iti vo , n ec es si tà d i un a v en til az io ne c on m as ch er a Ve nt ur i > 3 1% ( 6 L /m in ), l iv el li au m en ta ti d i D -d im er o ( > 1 50 0 ng /m L) o D -d im er o c he a u-m en ta p ro gr es si va m en te ( ol tr e 3 m isu ra zi oni c on se cu tiv e) e ra gg iu ng e ≥ 1 00 0 n g/ m L I p ri m i 5 p az ie nti s ar an no t ra tt ati c on un d os ag gi o d i 2 00 m g d i s ar ilu m ab E V co m e p ri m a d os e, s eg ui to d a u na r iv al u-ta zi on e c lini ca d op o 1 2 o re e , i n c as o di a ss en za d i e ve nti a vv er si i m po rt an ti e d i m an ca nz a d i m ig lio ra m en to d el la fu nz io ne r es pi ra to ri a e /o d i p er si st en za de lla f eb br e e d i m ar ca to ri i nfi am m at or i pe rs is te nt em en te e le va ti, s i s om m ini s-tr an o n uo va m en te u lte ri or i 2 00 m g d i sar ilu m ab . Se n on v ie ne r ile va to u n n ett o m ig lio -ra m en to (c om e d efi ni to n el l’o bi etti vo pr im ar io ) i n > 5 0% d ei c in qu e p az ie nti ini zi al m en te t ra tt ati d op o 9 6 o re da ll’ ul tim a s om m ini st ra zi on e, i l d os ag gi o sa rà a um en ta to a s ar ilu m ab 4 00 m g E V co m e p ri m a e s ec on da d os e n ei r es ta nti pa zi en ti. Pr ep ar az io ne d el la d os e d a 2 00 m g E V: un a s ir in ga pr er ie m pi ta mo no do se c on -te ne nt e 2 00 m g d i s ar ilu m ab i n 1 ,1 4 m L di s ol uz io ne ( 17 5 m g/ m L) a gg iu nt a a 10 0 m L d i c lo ru ro d i s od io a llo 0 ,9 % p er un ’in fu si on e e nd ov en os a d i 1 o ra . 4 00 m g d i p re pa ra zi on e d el la d os e p er v ia en do ve no sa : d ue s ir in gh e p re ri em pi te m on od os e, c ia sc un a c on te ne nt e 2 00 m g di s ar ilu m ab i n 1 ,1 4 m L d i s ol uz io ne (1 75 m g/ m L) a gg iu nti a 1 00 m L d i c lo ru ro di s od io a llo 0 ,9 % p er u n’ in fu si on e E V d i 1 or a htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / CO VI D -S A RI _d oc um en ti. zi p A n a da pti ve p ha se 2 /3 , r an -dom iz ed , d ou bl e-bl in d, p la ce bo con tr ol led s tu dy a ss es si ng effi ca cy a nd s af et y o f s ar ilu m ab fo r h os pi ta liz ed p ati en ts w ith CO VI D -19 – Te m po al la r is ol uz io ne d el la fe bb re p er a lm en o 4 8 o re s en -za a nti pi re tic i o a lla d im is si on e – % d i p az ie nti d i o gni q ua dr o d i gr av it à i n u na s ca la o rd in al e a 6 ca te go ri e 30 0 p az ie nti a du lti [n = 1 00 p az . ne lla f as e 2 ( F2 ) e n = 2 00 p az . ne lla f as e 3 ( F3 )] c on i nf ez i-on e a cc er ta ta d a S A RS -C oV -2 in f or m a g ra ve , c ri tic a o c on di sf un zi on e m ul tior ga no So mm in is tr az io ne d i s ar ilu m ab a d al ta do se ( 40 0 m g) E V ini ez io ne s in go la (n = 1 20 p az . [ F2 n = 4 0 p az .; F3 n = 8 0 p az .]) So mm in is tr az io ne d i s ar ilu m ab a b as sa do se ( 20 0 m g) E V i ni ez io ne s in go la (n = 1 20 p az . F 2 n = 4 0 p az .; F3 n = 8 0 pa z. ) G ru pp o d i c on tr ol lo : p la ce bo n = 6 0 p az . [F 2 n = 2 0 p az .; F 3 n = 4 0 p az .] htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / Sar ilu m ab _d oc um en ti. zip TA B EL LA II (C onti nu a)

Tit olo t ri al O ut co m e Po po la zi on e Ti po d i i nt er ve nto Link Ch lo ro qu in e/ hy dr ox yc ho lo -qu in e p re ve nti on o f c or on av i-ru s d is ea se ( CO VI D -1 9) i n t he hea lth ca re s etti ng ; a r an do m -iz ed , p la ce bo -con tr ol led p ro -ph yl ax is s tu dy ( CO PC O V) – Pr ev en zi on e d el l’i nf ez io ne d a CO VI D -1 9 s in to m ati co n eg li o p-er at or i s ani ta ri o i n a ltr i g ru pp i ad a lto r is chi o – Att enu az io ne d el le i nf ez io ni d a CO VI D -19 40 .0 00 p ar te ci pa nti Un a d os e d i c ar ic o d i 1 0 m g b as e/ kg (q ua tt ro c om pr es se d a 1 55 m g p er u n so gg ett o di 6 0 K g) , s eg ui ta d a 1 55 m g al g io rn o ( 25 0 m g d i s al e c lo ro chi na fo sf at o/ 20 0 m g d i i dr os si cl or oc hi na so lfa to ) v er rà s om m ini st ra ta p er 9 0 gi or ni . F ol lo w -u p fi no a 5 m es i htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / COP -CO V_ do cu m en ti. zi p H yd ro xyc hl or oq uin e su l-fa te ea rl y a dm ini st ra tio n i n sy m pt om ati c o ut o f h os pi ta l CO VI D -1 9 p os iti ve p ati en ts (H yd ro -S to p-CO VI D 19 T ri al ) – Effi ca ci a t er ap eu tic a – Ri du zi on e d el le c ar ic he v ir al i – Ri du zi on e d el la n ec es si tà d i ri co ve ro – Cl ea ra nc e v ir al e ( = t am po ne na so fa ri ng eo n eg ati vo p er SA RS -C oV -2 ) a l c am pi on e ott enu to i l g io rn o 8 – Ri co ve ri i n o sp ed al e ne ll’ in te rv al lo t em po ra le t ra i l gi or no 0 ( = g io rn o d el la r an -do m iz za zi on e) e i l g io rn o 1 5 21 6 p az ie nti a du lti (e tà ≥ 1 8 a a) , co n i nf ez io ne d a S A RS -C oV -2 (t amp on e na sof ar in ge o) , in qu ar an te na a d om ic ili o, c on al m en o 1 d ei s eg ue nti s eg ni / si nt om i n el g io rn o i n c ui è s ta to es eg ui to i l t am po ne : 1) F eb br e ( > 3 7, 0° C) ; 2 ) D is pn ea ; 3) T os se So m mi ni st ra zi on e d i i dr os si cl or oc hi na 40 0 m g B ID i l 1 ° g io rn o, p oi 2 00 m g B ID pe r 6 g g ( to ta le d ur at a t er ap ia : 7 g g) + te rap ia s tan dar d G ru pp o d i c on tr ol lo : t er ap ia s ta nd ar d htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / H ydr o-St op _D oc um en ti. zi p M ul tiC en tr e, r an do m is ed , Ph as e I Ia c lini ca l t ri al e va lu at -in g e ffi ca cy a nd t ol er ab ili ty o f Ba ri ci tini b a s a dd -o n t rea tm en t of p ati en ts w ith C O VI D -1 9 c om -pa re d t o st an da rd th er ap y – Effi ca ci a t er ap eu tic a – Ri du zi on e d el nu m er o d i pa zi en ti c on i nsu ffi ci en za re sp ir at or ia c he r ic hi ed on o ve nti la zi on e i nv as iv a d op o 7 e 14 g io rni d i t ra tt am en to 21 6 p az ie nti a du lti (> 1 8 a nni ) os pe da liz za ti c on d ia gn os i d oc -um en ta ta d i i nf ez io ne d a S A RS -Co V-2 ( PC R) e d ia gn os i c lini ca e s tr um en ta le d i p ol m oni te ; Sp O 2 < 9 3% i n A -A o pp ur e P/ F< 2 50 , i n t er ap ia c on O 2 o ch e h an no b is og no d i v en til az i-on e m ec ca ni ca n on i nv as iv a So m m ini st ra zi on e d i b ar ic iti ni b 4 m g/ di e pe r 1 4 g io rni + S O C ( n = 6 3 p az .) G ru pp o d i c on tr ol lo : S O C ( n = 63 p az .) N ei p az ie nti c on e G FR fr a 3 0 e 6 0 m L/ m in o n ei p az ie nti d i e tà > 7 5 a nni , l a d os e de ve e ss er e d im ez za ta ( 2 m g/ di e) I p ro to co lli d i t ra tt am en to l oc al e incl ud on o cl or och in a/ id ro ss icl or och in a ed E BP M e ve nt ua lm en te i n a ss oc ia zi on e co n r ito na vi r/ lo pi na vi r o pp ur e d ar un av ir/ ri to na vi r, c he s ar an no u til iz za ti p er t utti I pa zi en ti i nc lu si n el lo s tu di o htt p: // w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / BAR CIVI D _d oc um en ti. zi p (C onti nu a)

Tit olo t ri al O ut co m e Po po la zi on e Ti po d i i nt er ve nto Link In te rm ed ia te d os e e no xa pa ri n in h os pi ta liz ed p ati en ts w ith m od er at e-se ve re C O VI D -1 9: a pi lo t p ha se I I s in gl e-ar m s tu dy , INHI XA CO VID 19 – Effi ca ci a t er ap eu tic a – Si cu re zz a 10 0 p az ie nti a du lti , o sp ed al iz -za ti c on C O VI D -1 9 m od er at o o s ev er o (s in to m i r es pi ra to ri , fe bb re , s eg ni r ad io lo gi ci d i pol m on ite m od er at a con l’a gg iu nt a d ei s eg ue nti c ri te ri: RR > 3 0 m in ; s at ur az io ne d i o s-si ge no < 9 3% i n a ri a a m bi en te , Pa O 2/ Fi O 2 < 3 00 m m H g) St ud io c he c om pr en de d ue p ar ti. La p ri m a p ar te è i nt er ve nti sti ca d i f as e I I, a b ra cc io s in go lo su p az ie nti t ra tt ati c on i l far m ac o in s tu di o La s ec on da p ar te è o ss er va zi on al e, d i co or te , p ro sp etti ca , e i nc lu de t utti i pa zi en ti v al ut ati p er l a s om m ini st ra zi on e de l f ar m ac o ma n on i nc lu si n el la p ri m a pa rt e d i f as e I I ( ch e p re se nt av an o c ri te ri di e sc lu si on e d el la p ar te 1 ) Par te p rim a in te rv en tis tic a: so m m ini st ra zi on e d i e no xa pa ri na 6 0 m g/ di e, 8 0 m g/ di e o 1 00 m g/ di e r is pe t-tiv am en te p er i r an ge d i p es o 4 5-60 k g, 61 -1 00 k g, > 1 00 k g ( pe r 1 4 g g) Pa rt e se co nd a os se rv azi ona le : so m m ini st ra zi on e d i e no xa pa ri na 4 0 m g/ di e ( pr ofi la ss i T EV s ta nd ar d) p er 1 4 g g (la c oo rt e o ss er va zi on al e è g ru pp o di co nf ro nt o p er l a p ar te p ri m a) htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / INHI XA CO VID _d oc um enti .z ip Colc hi ci na p er con tr as ta re la ris po st a in fiamm at or ia in c or so di p ol m oni te d a C O VI D -1 9, “ Co l-chi ci ne t o c ou nt er ac t i nfl am -m at or y r es po ns e i n C O VI D -1 9 pn eu m on ia ” – Effi ca ci a – Si cu re zz a – Te mp o d i m ig lio ram en to c lin ic o 31 0 p az ie nti ( et à ≥ 1 8 a a) c on po lm oni te d a C O VI D -1 9, a ri sc hi o b as so o in te rm ed io RC T, d i f as e I I, i n a pe rt o, 2 b ra cc i, mu lti -cen tr ic o So m m ini st ra zi on e d i c ol chi ci na 1 m g/ di e + t er ap ia s ta nd ar d p er 2 1 g io rni G ru pp o d i c on tr ol lo : t er ap ia s ta nd ar d htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / Co lC O VI D _d oc um en ti. zi p TA B EL LA II (C onti nu a)

Tit olo t ri al O ut co m e Po po la zi on e Ti po d i i nt er ve nto Link Tr att am en to c on c ol chi ci na d i pa zi en ti a ff etti d a m al atti a d a co ro na vi ru s ( CO VI D -1 9) : u no st ud io p ilo ta – Effi ca ci a – Si cu re zz a – Ta ss o d i p eg gi or am en to c lini co – M or ta lit à a u n m es e 30 8 p az ie nti d i e tà ≥ 1 8 a a, co n p ol m oni te d a C O VI D -1 9, co n p re se nz a d i d efi ci t d i sa tu ra zi on e d ’o ss ig en o e c he ri chi ed on o a ss is te nz a i n r eg im e di r ic ov er o o sp ed al ie ro ( Sp O 2 <9 4% e r ap po rt o P aO 2/ Fi O 2 d a 35 0 a 2 00 ) So m m ini st ra zi on e d i c ol chi ci na 0 ,5 m g tr e v ol te /d ie s e p es o < 1 00 k g; 1 m g d ue vo lte /d ie s e p es o > 1 00 k g G ru pp o d i c on tr ol lo : t er ap ia d efi ni ta d al cen tro htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / colc hi ci na _D oc um en ti. zi p A n i nt er na tio na l r an do m is ed tr ia l o f a dd iti on al t rea tm en ts fo r C O VI D -1 9 i n h os pi ta lis ed pa tie nt s w ho a re a ll r ec ei vi ng th e l oc al s tan dar d of c ar e – M or ta lit à – D ur at a d el la d eg en za o s-pe dali er a – Te m po di i ni zi o d el la v en til az i-on e a ss is tit a ( o d el r ic ov er o i n te ra pi a int en si va ) Pa zi en ti o sp ed al iz za ti c he ri ce vo no tu tti l o S ta nd ar d o f Ca re ( SO C) l oc al e N um er o c am pio na rio n on de fini to a p ri or i Pa zi en ti a du lti ( > 1 8 a nni ) c he so no g ià o sp ed al iz za ti p er CO VI D -1 9 ( m al atti a d a l ie ve a gr av e) So m m ini st ra zi on e d i S O C + r em de si vi r 20 0 m g a l g io rn o 1 , p oi 1 00 m g Q D E V pe r c om pl es si vi 1 0 g g So m m ini st ra zi on e d i S O C + i dr os si cl or o-chi na ( 2 d os i d a 8 00 m g a d is ta nz a d i 6 or e t ra d i l or o, p oi 4 00 m g o gni 1 2 o re pe r 1 0 g g) o c lo ro chi na ( se i dr os si cl or o-ch in a no n di sp on ib ile ) So m m ini st ra zi on e d i S O C + l op in av ir/ r 40 0/ 10 0 m g p er v ia o ra le B ID p er 1 4 g g So m m ini st ra zi on e d i S O C + l op in av ir/ r 40 0/ 10 0 m g p er v ia o ra le B ID p er 1 4 g g + I FN b et a 1 a 1 0 m cg p er v ia E V Q D o pe r 6 g io rni o pp ur e 4 4 m cg s c 3 v ol te / se tti ma na G ru pp o d i c on tr ol lo : S ta nd ar d o f C ar e (S O C) htt ps :/ /w w w .ai fa. go v. it / do cu m en ts /2 01 42 /1 13 13 19 / So lid ar it y_ D oc um en ti. zi p

TABELLA III - Trial con i relativi promotore, fase del trial, versione del protocollo e codici di registrazione

Titolo trial Promotore Fase

del trial Versione Protocollo Codici Registrazione

Multicenter study on the efficacy and tolerability of tocilizumab in the treatment of patients with COVID-19 pneumonia

Istituto Nazionale

Tumori 2 n. 1.3 marzo 18 del 2020 – EudraCT Number 2020-001110-38 – ClinicalTrials.

gov identifier NCT04317092 Uno studio randomizzato multicentrico in aperto per valutare

l’efficacia della somministrazione precoce del tocilizumab (TCZ) in pazienti affetti da polmonite da COVID-19

Azienda Unità Sanitaria Locale-IRCCS di Reggio Emilia

2 n. 2 del 25

marzo 2020 EudraCT Number 2020-001386-37

A randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter study to evaluate the safety and efficacy of tocilizumab in patients with severe COVID-19 pneumonia

F. Hoffmann-La

Roche Ltd 2 n. 1 del 18 marzo 2020 EudraCT Number 2020-001154-22 A Phase 3 Randomized Study to Evaluate the Safety and

Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants with Moderate COVID-19 Compared to Standard of Care Treatment

Gilead Sciences, Inc 3 n. 1 del 24

febbraio 2020 – EudraCT Number 2020-000842-32 – ClinicalTrials.

gov identifier NCT04292899 A Phase 3 Randomized Study to Evaluate the Safety and

Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants with Severe COVID-19

Gilead Sciences, Inc 3 n. 1 del 24

febbraio 2020 EudraCT Number 2020-000841-15 e ClinicalTrials. gov identifier NCT04292899 A phase 2/3, randomized, open-label, parallel group, 3-arm,

multicenter study investigating the efficacy and safety of intravenous administrations of emapalumab, an anti-interferon gamma (antiIFNγ) monoclonal antibody, and anakinra, an interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist, versus standard of care, in reducing hyper-inflammation and respiratory distress in patients with SARS-CoV-2 infection

Swedish Orphan

Biovitrum AB 2-3 n. 3.0 del 20 marzo 2020 EudraCT Number 2020-001167-93

Pilot study on the use of sarilumab in patients with COVID-19

infection (COVID-SARI) ASST Fatebenefratelli Sacco di Milano. 2 n. 3.1 del 15 aprile 2020 EudraCT Number 2020-001745-40 An adaptive phase 2/3, randomized, double-blind, placebo

controlled study assessing efficacy and safety of sarilumab for hospitalized patients with COVID-19

Sanofi- Aventis. 2-3 EFC16844

Chloroquine/hydroxycholoquine prevention of coronavirus disease (COVID-19) in the healthcare setting; a randomized, placebo-controlled prophylaxis study (COPCOV)

Università di Oxford 2 n. 2 del 23

marzo 2020 EudraCT Number 2020-001441-39 Hydroxychloroquine sulfate early administration in

symptomatic out of hospital COVID-19 positive patients (Hydro-Stop-COVID-19 Trial)

ASUR-AV5 Ascoli

Piceno 2 n. 1 dell’8 aprile 2020 EudraCT Number 2020-001558-23 MultiCentre, randomised, Phase IIa clinical trial evaluating

efficacy and tolerability of Baricitinib as add-on treatment of patients with COVID-19 compared to standard therapy

Azienda Ospedaliera

Universitaria Pisana 2 n. 2.1 del 9 aprile 2020 EudraCT Number 2020-001955-42 Intermediate dose enoxaparin in hospitalized patients with

moderate-severe COVID-19: a pilot phase II single-arm study, INHIXACOVID19

Università di Bologna 2 n. 1 del 18

marzo 2020 EudraCT Number 2020-001308-40 Colchicina per contrastare la risposta infiammatoria in

corso di polmonite da COVID-19, “Colchicine to counteract inflammatory response in COVID-19 pneumonia”, con codice di registrazione

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

2 n. 1.1 del 14

aprile 2020 EudraCT Number 2020-001258-23

Trattamento con colchicina di pazienti affetti da malattia da

coronavirus (COVID-19): uno studio pilota Azienda Ospedaliera di Perugia 2 n. 1.13 del 6 aprile 2020 EudraCT Number 2020-001475-33 An international randomised trial of additional treatments for

COVID-19 in hospitalised patients who are all receiving the local standard of care

Università di Verona 2 n. 10 del 22

TABELLA IV - Trial con i relativi outcome, popolazione di studio, tipo di intervento e link

Titolo di trial Outcome Popolazione Tipo di intervento Link

Managed Access Program (MAP) to provide access to canakinumab (Ilaris) treatment of cytokine release syndrome (CRS) in patients with COVID-19-induced pneumonia – Profilazione delle citochine nei pazienti IL-1, IL-2, IL-7, IL-6 – Stimolazione delle colonie di granulociti – Interferone-γ 10 – Proteina infiammatoria macrofagi 1-α – Fattore di necrosi tumorale-α Età ≥ 18 anni

Diagnosi clinica del virus SARS-CoV-2 mediante PCR o mediante altra metodologia diagnostica approvata o, con diagnosi presuntiva di COVID-19 La dose di canakinumab è di 600 mg in 250 mL di destrosio al 5% infuso per via endovenosa per 2 ore La dose non deve superare circa 10 mg/kg https://www.aifa.gov.it/ documents/20142/1143282/ Canakinumab_documenti.zip Expanded Access Treatment Protocol: Remdesivir (RDV; GS-5734) for the Treatment of SARS-CoV-2 (CoV) Infection

– Tasso di incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento

5000 partecipanti di età ≥ 18 anni, ricoverati con SARS-CoV-2 confermato mediante PCR o contatto noto del caso confermato con sindrome coerente con COVID-19 con PCR e richiesta di ventilazione meccanica invasiva con funzione renale adeguata con velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 30 mL/min e ALT ≤ 5 x limite superiore della norma

Dose singola di carico per RDV 200 mg EV il giorno 1 di trattamento seguito da dosi di mantenimento giornaliere di 100 mg EV nei giorni 2–10, per un massimo di 10 giorni in totale https://www.aifa.gov.it/ documents/20142/1144520/ Remdesivir_documenti.zip Ruxolitinib Managed Access Program (MAP) for patients diagnosed with COVID-19 and have severe/very severe lung disease (CINC424, RUXOLITINIB, JAKAVI)

Accesso alla terapia con ruxolitinib per i pazienti eleggibili con diagnosi di malattia COVID-19 grave/ molto grave

1. Pazienti di età ≥ 6 anni 2. Pazienti con diagnosi

clinica di infezione da SARS-CoV-2, attraverso anticorpi sierici positivi (IgM o IgG) o mediante PCR o mediante altra metodologia diagnostica approvata

Per pazienti di età ≥ 6-<12 anni, la dose è di 5 mg QD (una volta al giorno) Per pazienti di età ≥ 12 anni, la dose è di 5 mg BID La durata raccomandata del trattamento è di 7 giorni, seguita da una valutazione clinica/ radiologica. Il trattamento può essere prolungato fino a 28 giorni, se clinicamente indicato, e i benefici del trattamento superano i rischi

https://www.aifa.gov.it/ documents/20142/1140695/ Ruxolitinib_documenti.zip del pH endosomiale, che è determinante per la fusione

virus-cellula. Tali farmaci, inoltre, interferiscono sulla glicosilazione dei recettori cellulari di SARS-CoV-2.

Farmaci ad uso compassionevole

Gli attuali farmaci autorizzati dall’AIFA per un utilizzo compassionevole nel trattamento dei pazienti con COVID-19 sono: canakinumab (Ilaris), remdesivir, ruxolitinib, solnatide.

Nella Tabella IV sono mostrati i trial con i relativi outcome, popolazione di studio, tipo di intervento e link.

Nella Tabella V sono mostrati i trial con i relativi promo-tore, versione del protocollo e codice Registro delle speri-mentazioni.

Analisi wavelet e modellistica deterministica

Krantz e Srinivasa Rao (12) propongono una valutazione basata su modelli di sottostima del coronavirus (COVID-19) in vari paesi in tutto il mondo, usando i metodi recentemente sviluppati con l’analisi armonica, per esempio sviluppando dati epidemici completi partendo da dati parziali usando l’approccio wavelet. Un modello permette di portare nuove informazioni, soprattutto predittive su ciò che non è stato direttamente osservato. Questo modello permette di pre-dire variabili, come, per esempio, la persistenza del virus, o di calcolare la probabilità di trasmissione, dati importanti per la programmazione sanitaria. I ricercatori hanno rac-colto dati sul COVID-19 dalle fonti ufficiali della WHO e del

TABELLA V - Trial con i relativi promotore, versione del protocollo e codice Registro delle sperimentazioni

Titolo trial Promotore Versione

Protocollo Registro delle Sperimentazioni

Managed Access Program (MAP) to provide access to canakinumab (Ilaris) treatment of cytokine release syndrome (CRS) in patients with COVID-19-induced pneumonia

Novartis 30 marzo 2020 n. 57 il 07/04/2020 Comitato etico dell’INMI Lazzaro Spallanzani di Roma Expanded Access Treatment Protocol: Remdesivir

(RDV; GS-5734) for the Treatment of SARS-CoV-2 (CoV) Infection

Gilead Sciences,

Inc GS-US-540-582122 marzo 2020 n. 34 il 26/03/2020Comitato etico dell’INMI Lazzaro Spallanzani di Roma Ruxolitinib Managed Access Program (MAP) for patients

diagnosed with COVID-19 and have severe/very severe lung disease (CINC424, RUXOLITINIB, JAKAVI)

Novartis 25 marzo 2020 n. 47 il 02/04/2020 Comitato etico dell’INMI Lazzaro Spallanzani di Roma Programma di Uso Compassionevole con solnatide per il

trattamento dell’edema da permeabilità polmonare in pazienti affetti da COVID-19 con insufficienza polmonare acuta

APEPTICO Forschung und Entwicklung GmbH

1.0 del

14 aprile 2020 n. 71 il 15/04/2020Comitato etico dell’INMI Lazzaro Spallanzani di Roma

Titolo di trial Outcome Popolazione Tipo di intervento Link

Programma di Uso Compassionevole con solnatide per il trattamento dell’edema da permeabilità polmonare in pazienti affetti da COVID-19 con insufficienza polmonare acuta Edema da permeabilità

polmonare 20 pazienti adulti positivi per SARS-CoV-2 e ricoverati in ICU e ventilati meccanicamente Presenza di ARDS con insorgenza acuta di insufficienza respiratoria ipossiemica, infiltrati bilaterali, PaO2/FiO2 ≤300 mmHg e pressione positiva di fine espirazione (Positive End-Expiratory Pressure, PEEP) ≥ 5 cm H2O

Somministrazione per via inalatoria endotracheale, tramite dispositivo nebulizzatore (Aeroneb®), di 100 mg due volte al giorno per massimo 7 giorni

https://www.aifa.gov.it/ documents/20142/1131319/ Solnatide_documenti.zip

TABELLA IV - (Continua)

Worldometer. Le variabili utilizzate sono la densità di popo-lazione, la percentuale della popolazione che vive nelle aree urbane, le popolazioni stratificate in tre fasce d’età, 0-14, 15-64, >65, i nuovi casi giornalieri (>10), il primo picco di infe-zione e gli intervalli temporali, che variavano in un range tra 8 e 16 giorni.

I ricercatori hanno utilizzato due equazioni differenziali accoppiate s(t) = -βs(t)k(t) e k(t)βst(k)t, dove s(t) e k(t) rap-presentano i suscettibili e infetti al momento t e β è la percen-tuale di trasmissione che si considera che sia invariante entro l’intervallo di giorni per il quale sono stati calcolati i numeri di infezioni in ciascun paese. La differenza tra i numeri previ-sti dal modello e i numeri effettivi riportati all’interno dell’in-tervallo sono stati trattati come sottostimati (compresi quelli sottodiagnosticati). Per esempio, in Italia, in base ai dati della WHO, il modello matematico indicava, al 9 marzo, 30.223 casi che non sono stati registrati.

Nella Tabella VI sono mostrati i casi, i dati demografici, i casi giornalieri, i tassi di crescita e le sottostime fino al 9 marzo 2020 (12).

Conclusioni

La pandemia causata dal SARS-CoV-2 virus ha potenziato enormemente le sinergie tra le varie modalità di ricerca & sviluppo a livello internazionale. La possibilità di creare una modellistica genetica ed epidemiologica attraverso l’utilizzo della più grande potenza di calcolo e della più innovativa tec-nologia a disposizione dell’uomo pone basi solide per una possibilità in tempi brevi di individuare un farmaco efficace e sicuro e di arrivare a una conoscenza precisa del virus e del suo comportamento. In una seconda parte di questo articolo, affronteremo i risultati degli studi farmacologici rispetto alle singole molecole sottoposte a sperimentazione.

Disclosures

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest. Financial support: This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

Bibliografia

1. Center for Disease Control and Prevention. Situation Summary. Centre for Disease Control and Prevention. 2020. https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases updates/summary.html (Data ultimo accesso: 2/3/2020).

2. World Health Organization. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19. 11 march 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s- opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march- 2020 (Data ultimo accesso: 29/3 2020).

3. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 67. 2020. https://www.who.int/ docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200405-sitrep-76-covid-19.pdf?sfvrsn=6ecf0977_4 (Data ultimo accesso: 2/5/2020).

4. World Health Organization. Global surveillance for COVID-19 caused by human infection with COVID-19 virus. 2020. https:// apps.who.int/iris/handle/10665/331506 (Data ultimo accesso: 20/3/2020).

5. Ministero della Salute. Circolare n. 6360 del 27/02/2020 “COVID-19”. Aggiornamento.

6. National Health Institute. NIH clinical trial of remdesivir to treat COVID-19 begins. 2020. https://www.nih.gov/news- events/news-releases/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins (Data ultimo accesso: 29/3/2020).

7. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11:222. https://experience.arcgis.com/experience/685d0ace521648f8 a5beeeee1b9125cd (Data ultimo accesso: 2/5/2020).

8. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382:1787-99. doi: 10.1056/NEJMoa2001282.

9. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19-The Search for Effective Therapy. N Engl J Med. 2020; 382:1851-2. doi: 10.1056/NEJMe2005477. 10. Decreto Legge 17 marzo 2020, n. 18.

https://www.gazzettauf-ficiale.it/eli/id/2020/03/17/20G00034/sg.

11. Agenzia Italiana del Farmaco. Sperimentazioni cliniche – COVID-19. Agenzia Italiana del Farmaco. 2020. https://www. aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19 (Data ultimo accesso: 2/5/2020).

12. Krantz SG, Srinivasa Rao ASR. Level of underreporting including underdiagnosis before the first peak of COVID-19 in various countries: Preliminary retrospective results based on wavelets and deterministic modeling. Infection Control & Hospital Epidemiology. 2020;41:857-9. doi: 10.1017/ice.2020.116.

TABELLA VI - Casi, dati demografici, casi giornalieri, tassi di crescita e sottostime fino al 9 Marzo 2020

Nazione Casi di COVID- 19 Decessi Densità abitativa Km2 Popolazione urbana 2020 (%) Range temporale fino al primo picco Range nuovi casi giornalieri fino al primo picco Popolazione 0-14 anni (2018) Popolazione 15-65 anni (2018) Popolazione >65 anni (2018) Modello basato sui casi

sottostimati e sottodiagnosticati fino al 9 marzo 2020 N. casi dichiarati su n. casi infetti Cina 80.761 3136 153 61 gen 22–

feb 4 259–3884 17,9 71,2 10,9 12,03–89,2 milioni 1 su 149 fino a 1 su 1104 Italia 10.149 631 206 69 feb 22–

mar 9 58–1797 13,3 64,0 22,7 30.223 1 su 4 4 Iran 8042 291 52 76 feb 21–

mar 6 13–1234 24,5 69,3 6,2 266.213 1 su 3434 Corea del

Sud 7513 58 527 82 feb 23–mar 3 27–851 13,0 72,6 14,4 18.809 1 su 4 4 Francia 1784 33 119 82 feb 27– mar 7 20–296 18,0 62,0 20,0 7931 1 su 5 Spagna 1690 35 94 80 feb 27– mar 9 12–557 14,7 66,0 19,3 87.405 1 su 53 Germania 1458 2 240 76 feb 27– mar 5 22–283 13,6 65,0 21,4 2277 1 su 3 USA 874 28 36 83 mar 2–

mar 12 25–1652 18,7 65,5 15,8 (dati insufficienti)1,21 milioni 1 su 406 (dati insufficienti)