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La Colonscopia Virtuale nella diagnosi del tumore del colon-retto.

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(1)

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA

FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA

CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA

Tesi di Laurea

La colonscopia virtuale nella diagnosi

del tumore del colon-retto

Relatore: Prof. Santino Marchi

(2)

INDICE

RIASSUNTO

... 3

INTRODUZIONE

... 7

SCOPO DELLO STUDIO

... 35

PAZIENTI E METODI

... 37

PAZIENTI... 38

METODI ... 40

ANALISI STATISTICA ... 44

RISULTATI

... 45

DISCUSSIONE

... 52

CONCLUSIONI

... 59

BIBLIOGRAFIA... 63

(3)
(4)

La Colonscopia Virtuale (CV), introdotta come metodica di studio del colon nel 1994, consente di visualizzare da una prospettiva endoluminare il colon, simulando un endoscopio a fibre ottiche. Nella CV i dati acquisiti sono sottoposti ad una elaborazione e ricostruzione volumetrica di superficie, interpolati strato per strato, fino ad ottenere una navigazione intraluminare, segmento per segmento, dal retto al cieco e viceversa.

Scopo di questo studio è stato quello di valutare l’accuratezza diagnostica della CV nella diagnosi del Carcinoma del Colon-retto, confrontando tale metodica con la Colonscopia Convenzionale (CC), tuttora considerata il gold-standard nella diagnostica del colon.

Oggetto dello studio sono stati 26 pazienti, risultati positivi al test del sangue occulto nelle feci in tre determinazioni.

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nella stessa giornata ad una CC, eseguita da un operatore ignaro dell’esito della CV, ma affiancato da un collega a conoscenza del risultato.

La CV ha individuato un totale di 43 formazioni polipoidi, delle quali 40 sono state confermate alla CC.

La CV ha generato 3 falsi positivi e 2 falsi negativi, la sensibilità della CV nell’individuare formazioni polipoidi è risultata del 95,24%, mentre la specificità è risultata del 50,0%, con un valore predittivo positivo (VPP) del 93,0% ed un valore predittivo negativo (PPN) del 60,0%; l’ accuratezza diagnostica del test è risultata del 89,58% (p<0,0001).

La CV sembra essere una buona metodica di indagine per il carcinoma del colon-retto, non sostitutva della CC, ma ausiliaria ad essa, nei casi in cui quest’ultima non può essere eseguita per

(6)

intolleranza del paziente o per presenza di stenosi, che impediscono il raggiungimento del cieco.

(7)
(8)

Il tumore del colon-retto rappresenta un argomento di interesse medico di estrema attualità, in quanto è uno dei tumori maligni più comuni nei Paesi occidentali, secondo come incidenza, sia nel sesso maschile che nel sesso femminile, rispettivamente al tumore del polmone ed al tumore della mammella.

In Italia si stimano circa 41000 nuovi casi all’anno di tumore del colon-retto, e circa il 12% di tutti i tumori che colpiscono

annualmente la popolazione maschile italiana ha sede

colonrettale.

La presentazione clinica del carcinoma del colon-retto, risulta essere condizionata dalla sede di insorgenza di tale tumore; quando insorge nel colon destro, la sintomatologia è tardiva, caratterizzata da un imponente anemizzazione dovuta alla perdita ematica proveniente dalla lesione e mucorrea; nella fase

(9)

addome destro. Se il tumore insorge nel colon di sinistra, sia per la sua natura stenosante, sia per il minore diametro colico, si possono avere eventi sub-occlusivi, feci frammiste o verniciate di sangue e mucorrea. Se la sede è rettale può esserci tenesmo, e se la lesione è post-ampollare anche occlusione, naturalmente sempre accompagnata da mucorrea e sanguinamento.

I fattori di rischio chiamati in causa nell’insorgenza del carcinoma del colon-retto (CCR) sono: l’età superiore ai 50 anni, la presenza di polipi adenomatosi, la storia familiare per CCR, sindromi ereditarie a trasmissione autosomica dominante; è bene però ricordare che, la maggior parte dei tumori insorge in forma sporadica (75%). Inoltre tra i fattori di rischio vanno ancora menzionati: storia di malattie infiammatorie croniche intestinali, stati di immunodeficienza, radiazioni della regione pelvica, ed erronee abitudini dietetiche.

(10)

Il picco di incidenza del CCR è compreso tra 60 e 79 anni di età , meno del 20% di casi si verifica invece prima dei 50 anni.

Il sesso maschile ha un rischio lievemente più alto (con un rapporto 1,2:1 rispetto a quello femminile), anche se le lesioni più prossimali colpiscono in ugual frequenza i due sessi.

Particolari considerazioni vanno fatte invece, per i soggetti che presentano sindromi ereditarie quali Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) e il Cancro-Rettale Non Poliposico Ereditario

(HNPCC). Entrambe trasmesse con modalità autosomica

dominante, la prima prevede la comparsa fin da giovane età di migliaia di polipi adenomatosi con inevitabile trasformazione in senso carcinomatoso, la seconda è correlata ad una forte predisposizione a sviluppare il cancro in età adulta, in seguito a mutazione germinale dei geni che formano il mismatch-repair

(11)

In circa il 15-20% dei casi vi è una familiarità legata all’insorgenza dei tumori del colon-retto: si parla di familiarità semplice per i soggetti che hanno un solo familiare di primo grado con CCR diagnosticato in età inferiore ai 50 anni, per questi vi è un rischio doppio o triplo di riscontrare tale neoplasia rispetto alla popolazione generale. Invece per familiarità complessa si intende un soggetto che presenta nel nucleo familiare uno o più parenti con CCR e che non rientra nella dizione di sindromi ereditarie. Ulteriori fattori di rischio, sono sicuramente le malattie infiammatorie croniche intestinali: infatti i pazienti affetti da rettocolite ulcerosa (RCU) e Morbo di Crohn a localizzazione colica hanno un rischio aumentato di sviluppare la neoplasia in stretta correlazione con l’estensione e la durata della malattia. Ulteriori fattori che possono influenzare l’insorgenza del cancro

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alimentazione ricca in grassi e una scarsa componente di fibre; un possibile razionale in questo sta nel fatto che le fibre promuovendo un rapido svuotamento intestinale e legando le sostanze potenzialmente cancerogene ridurrebbero la durata del contatto tra queste e le mucose.

Di fondamentale importanza per il decorso e la prognosi della malattia è stato il riconoscimento di una ben definita

concatenazione di alterazioni genetiche che conduce

all’insorgenza di tale neoplasia. Il modello proposto da Fearon e Vogelstein, basato sulla sequenza adenoma-carcinoma, è stato ampiamente accettato come sequenza-tipo nello sviluppo del carcinoma colorettale (1). Le osservazioni alla base di questa teoria sono le seguenti:

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- la distribuzione degli adenomi è sovrapponibile a quella dei carcinomi;

- il picco di incidenza dei polipi adenomatosi precede di alcuni anni quello dei carcinomi colonrettale;

- quando si identifica un carcinoma invasivo in uno stadio precoce, è spesso presente tessuto adenomatoso circostante; - il rischio di carcinoma è direttamente proporzionale al numero di adenomi presenti;

- il programma di follow up per l’identificazione di adenomi, con l’escissione delle lesioni sospette, riduce l’incidenza del carcinoma colonrettale.

La sequenza di eventi che dall’epitelio normale, conduce all’insorgenza prima di displasia a basso grado, poi ad alto grado ed infine del carcinoma, vede la modificazione di diversi geni (APC, ras, p53, DCC) in precisi momenti evolutivi.

(14)

Secondo lo schema delle alterazioni morfologiche e molecolari, a partire dall’EPITELIO NORMALE si è ipotizzata la perdita di una coppia normale del gene oncosoppressore APC precoce (primo evento), la mutazione di un allele APC può essere addirittura presente sin dalla nascita; segue poi la perdita della seconda copia normale di APC (secondo evento) e a seguito di tale mutazione si ha un quadro di IPERPROLIFERAZIONE EPITELIARE. Segue poi l’ipometilazione del DNA, con l’insorgenza di ADENOMA

INIZIALE. La tappa successiva è la mutazione

dell’oncosoppressore K Ras che determina la stadio di ADENOMA INTERMEDIO; poi la perdita del gene DCC, porta ad un quadro di ADENOMA TARDIVO. Ulteriori mutazioni e perdite di eterozigoti inattivano il gene oncosoppressore p53 (in 17p) e i geni SMAD2 SMAD4 (in 18p), portando infine all’insorgenza del CARCINOMA. È

(15)

temporale delle alterazioni, è l’accumulo di quest’ultime più che il loro ordine di insorgenza, ad essere importante (2)(3).

Figura 1. – Evoluzione epitelio normale - carcinoma.

Da tutto ciò si evince l’importanza di una diagnosi precoce che riesca così ad interrompere la sequenza.

In generale vengono ritenuti adenomi ad alto rischio, quelli con diametro superiore a 10mm, con almeno il 25% di componente

Colon normale Cripte aberranti e Piccolo Adenoma Carcinoma Inattivazione di APC Inattivazione di APC

Accumulo mutazioni (K-ras, DCC, metil-DNA) Accumulo mutazioni (K-ras,

DCC, metil-DNA)

Inattivazione di p53 Inattivazione di p53 Largo Adenoma

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villosa e con displasia di grado elevato. Secondo Lieberman et al. il 69,3% dei carcinomi sono localizzati distalmente alla flessura splenica (4).

Da queste considerazioni risulta chiara l’utilità di un adeguato protocollo di screening per questa neoplasia, in quanto vi è la possibilità di intervenire in una fase precoce, per così ridurre significativamente la mortalità.

Il test di screening deve essere relativamente semplice, non invasivo, accurato in termini di sensibilità e specificità e poco costoso.

Per quanto riguarda le possibili metodiche di screening, attualmente in uso anche in Italia, il sangue occulto nelle feci (RSO), risulta essere il test di screening che attualmente riscontra la maggiore compliance da parte del paziente, come

(17)

riportato in letteratura e nelle ultime ricerche effettuate da Nelson e Schwartz (6).

La RSO si basa sulla capacità del guaiaco di evidenziare l’emoglobina e i suoi derivati sui campioni fecali. Questo test chimico sfrutta l’attività perossidasica dell’emoglobina dando una risposta di positività, con metodo colorimetrico. Questo test risulta avere alta specificità (specificità 90%) (7). Di contro i limiti di tale metodica risultano essere sia falsi positivi che falsi negativi che si possono ritrovare nei RSO che utilizzano il guaiaco, legati alla dieta: infatti le emoglobine animali, presenti nella carne potrebbero dare falsi positivi e, al contrario, un eccesso di vitamina C potrebbe dare falsi negativi. Alcuni studi trattano questo problema, tra cui quelli condotti da Mandel e Hardcastle, ed in effetti sembra opportuno rispettare delle restrizioni dietetiche un giorno prima del test (8) (9). Ulteriori falsi positivi

(18)

possono essere dati da sanguinamenti in altre sedi non correlate a neoplasie, o ancora falsi negativi possono essere riscontrati perchè polipi di piccole dimensioni non sanguinano.

L’importante problema del sanguinamento intermittente delle lesioni precoci, è stato invece, in parte superato dal campionamento di tre defecazioni successive, che ci danno quindi un quadro più attendibile (10).

In conclusione, utilizzando i dati provenienti da quattro studi randomizzati e controllati, è stata effettuata una metanalisi, che ha dimostrato una riduzione significativa del 16 % della mortalità per CCR, con lo screening del sangue occulto fecale (11). Tale riduzione di mortalità è dovuta ad una riduzione della invasività dei tumori rinvenuti e alla rimozione degli adenomi conseguente a colonscopia totale con polipectomia, impiegata come esame di

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Inoltre la più elevata riduzione di mortalità (45%) è stata ottenuta con la ripetizione del test su tre campioni eseguito annualmente (12) (13).

Ampiamente discusso è il ruolo dello sigmoidoscopia come mezzo di screening, attualmente in Italia non compreso nei protocolli ufficiali.

Tale metodica endoscopica si avvale di un fibroscopio flessibile della lunghezza di 60cm (anche se in Italia si usa ugualmente il colonscopio di 130 cm, utilizzato nell’esame completo) limitando l’esame all’esplorazione colica fino al giunto sigma-discendente. Essendo una metodica endoscopica essa ha il vantaggio di permettere la visualizzazione diretta dell’intestino e di consentire la possibilità di effettuare biopsie; di contro tale metodica è in grado di evidenziare al massimo il 50-60% dei polipi o cancri del colon e poi si rende comunque necessaria l’esecuzione di una

(20)

colonscopia completa. Come preparazione per l’esame del colon distale è sufficiente un clisma la sera prima e uno la mattina dell’esame. La performance diagnostica della sigmoidoscopia è sovrapponibile a quella della colonscopia per lo stesso tratto di colon esaminato e cioè vengono evidenziati quasi tutti i cancri e i polipi < 10mm e il 70-85% dei piccoli polipi. Salby ha dimostrato che la sigmoidoscopia è associata ad una riduzione della mortalità del 59% per CCR insorti nelle zone esplorate dal sigmoscopio (14). Tuttavia circa un terzo dei pazienti con cancri ed adenomi anche ad alto rischio prossimali, non presenta adenomi distali, quindi in questi casi la validità di questo esame è praticamente nulla.

I dati di compliance allo screening con sigmoidoscopia sono molto variabili, comunque i fattori che sono associati ad una maggiore

(21)

adesione sono influenzati da, storia familiare, età avanzata, sesso femminile, stato sociale avanzato e conoscenza della malattia. Un ampio studio randomizzato inglese riferisce una sorprendente adesione allo screening con sigmoidoscopia del 71% da parte dei pazienti; di questi, solo il 5% ha reso necessaria una colonscopia di secondo livello in base alle lesioni riscontrate (15). Concludendo, quindi, la sigmoidoscopia, per il cancro e per i grandi adenomi del colon sinistro ha sensibilità e specificità rispettivamente del 96,7% e del 94%; invece per adenomi piccoli la sensibilità e del 73,3% e la specificità è del 92% (16).

Tra le strategie proposte dall’American Cancer Society vi è un protocollo che vede combinati la RSO da eseguire con scadenza annuale, e la sigmoidoscopia da eseguire con scadenza quinquennale (16).

(22)

In passato come metodica di screening in alternativa alla RSO e alla colonscopia, veniva proposto il clisma opaco a doppio contrasto. Tale metodica radiografica consente lo studio della superficie colica e richiede una preparazione intestinale del paziente, viene utilizzato come mezzo di contrasto il bario, che viene inserito attraverso una sonda rettale e viene lasciato defluire fino al cieco; quindi attraverso la sonda viene poi insufflata aria, che fa aderire il bario alla superficie colica che viene così come verniciata. Il paziente dovrà poi assumere vari decubiti in modo da favorire la progressione del mezzo di contrasto lungo il colon e per ogni decubito viene scattata una radiografia. I limiti di tale metodica sono la necessità di effettuare una preparazione, ed inoltre l’esposizione a radiazioni ( circa 7,0 mSv equivalenti alle radiazioni di 350 Rx torace).

(23)

Come è facile comprendere tale metodica non sembra soddisfare i parametri di sensibilità e specificità di una metodica di screening, né la possibilità del suo impiego quale esame semplice, di basso costo ed accettabile.

Una nuova frontiera per lo screening può essere considerata il Gene Based screening, cioè l’esame delle feci per individuare alterazioni geniche. Gli studi condotti fino a questo momento hanno il forte limite di non essere stati eseguiti su una popolazione asintomatica, quindi non danno informazioni sulla sensibilità di questo test nell’identificazione di uno stadio precoce della malattia. A favore di questo test vi è il fatto che le cellule neoplastiche sfogliano continuamente nel lume intestinale (a differenza del sanguinamento che invece sappiamo essere intermittente) e di più rispetto alla mucosa normale. Tra le mutazioni del DNA sicuramente quelle del gene k ras sono le più

(24)

studiate (17) (18): la alterazione di questo gene è stata riscontrata fino al 14% anche in persone senza neoplasia. La sensibilità può essere poi incrementata andando a ricercare anche mutazioni a carico di tp53 o anche di APC, marcatore della repressione dell’apoptosi. Il grande limite di questo test è rappresentato dall’alto costo dell’esecuzione.

La pancolonscopia che allo stato attuale è considerata ancora il gold standard per la diagnostica del colon, si esegue utilizzando un endoscopio di lunghezza variabile tra 130 e 160 cm, con fonte luminosa e telecamera sull’estremità per la trasmissione delle immagini su un monitor. Tale metodica endoscopica è l’unica che permette una esplorazione completa ed affidabile di tutto il colon, potendo essere inoltre contemporaneamente diagnostica e terapeutica in quanto consente di fare biopsie e polipectomie

(25)

98% e la sensibilità è quasi del 100% (19). Per l’esecuzione di questo esame si richiede una accurata preparazione del colon, che prevede l’assunzione di lassativi e di ingenti quantità di soluzioni catartiche, più precisamente l’attuale protocollo

prevede:l’assunzione di una preparazione a base di

polietilenglicole (PEG) da assumere con 4 litri di acqua il giorno prima dell’esame ed una dieta priva di fibre, da tre giorni prima dell’esame, inoltre in soggetti che presentano stipsi cronica è consigliato anche l’utilizzo di 1 o 2 clismi evacuativi. Per ridurre il disagio prodotto dall’esame può essere somministrata x via endovenosa una sedazione cosciente, in modo tale che i pazienti possano interagire con l’operatore in caso di dolore, così cooperando nell’esecuzione dell’esame ed evitando anche eventuali complicazioni che potrebbero più frequentemente insorgere se la sedazione fosse completa (20). Nell’esecuzione

(26)

dell’esame, il cieco viene raggiunto nell’80%-95% dei casi, secondo alcuni autori (21) (22), in realtà studi di screening condotti da Anderson riportano dati più ottimistici e cioè, il cieco viene raggiunto nel 98,6% e studi condotti da Lieberman testimoniano che si arriva ad esaminare il cieco nel 97,2% dei casi (25) . La qualità dell’esame dipende essenzialmente dal grado di pulizia intestinale e dall’abilità ed esperienza dell’endoscopista (23) (24). Comunque neanche la colonscopia è in grado di evidenziare il 100% delle lesioni, in particolare quelle di piccole dimensioni. Molti studi hanno valutato la sensibilità della colonscopia per polipi di piccole dimensioni e, riassumendoli, possiamo affermare che la colonscopia non individua il 25% di polipi che presentano una dimensione inferiore a 5mm e il 10% di polipi di dimensioni inferiori a 10mm (26) (27) (28) (29).

(27)

Con l’utilizzo di tale metodica è difficile riscontrare falsi positivi, anche se circa in un terzo dei casi i polipi rimossi all’istologia non presentano i caratteri di un adenoma. A testimonianza della validità di questo esame, studi americani attestano che l’asportazione dei polipi adenomatosi riduce l’insorgenza del CCR nell’ 87,6% rispetto alla popolazione generale (30) (31).

Studi che hanno indagato il rapporto costo-efficacia della colonscopia, indicano questo esame endoscopico come più vantaggioso rispetto alla RSO, alla sigmoidoscopia e alle due metodiche combinate insieme (32) (33).

I limiti di questa tecnica sono rappresentati dal fatto che, è un esame invasivo, può essere in alcuni casi doloroso, serve una

adeguata preparazione intestinale, possono insorgere

complicanze e possono esserci limitazioni nell’esecuzione legate a presenza di aderenze o alterazioni anatomiche.

(28)

Le possibili complicanze legate all’esecuzione dell’esame sono: perforazioni, emorragie, dolore addominale transitorio e infezioni; si è visto anche che l’incidenza di complicanze è incrementata nel

caso siano effettuate contestualmente all’esame delle

polipectomie (34). Oggi si ritiene che la colonscopia diagnostica faccia riscontrare complicanze trascurabili . Nello studio di Nelson et al. su 3196 colonscopie effettuate in pazienti asintomatici sono state riscontrate complicanze nello 0,3% , rappresentate da 6 casi di sanguinamento , un caso di infarto, una ischemia cerebrale, ed una tromboflebite, non sono state invece rilevate perforazioni (35).

Per quanto riguarda la scadenza con cui la colonscopia deve essere eseguita, considerando il lasso di tempo in cui i polipi si possono trasformare in cancro in un colon normale, una

(29)

sufficientemente protettiva, in assenza naturalmente di cancro o polipi.

Negli ultimi anni si è sviluppata una nuova metodica radiologica: la colonscopia virtuale, che si prefigge di essere un test ad elevata accuratezza diagnostica, quasi comparabile a quella della colonscopia convenzionale, accompagnata ad un maggior gradimento da parte del paziente, in quanto meno invasiva. Tale metodica è una tecnica radiologica introdotta nel 1994 che consente di visualizzare l’intero colon, attraverso una TAC dell’addome dopo l’insufflazione di aria nell’intestino. Lo scopo dell’insufflazione di C02, è quello di distendere il colon per poter individuare delle anomalie di parete. Vengono quindi acquisite scansioni a respiro trattenuto, sia in posizione supina, che prona. L’utilizzo di entrambi i decubiti consente di ottenere una differente disposizione dell’aria nei vari segmenti intestinali e

(30)

l’eventuale mobilizzazione di possibili residui fecali solidi presenti. Anche in questo caso la corretta esecuzione dell’esame prevede una adeguata pulizia dell’intestino, che inizialmente era sovrapponibile a quella utilizzata per la colonscopia tradizionale; ora invece il protocollo è stato modificato rendendo molto più confortevole al paziente la preparazione dell’esame, in quanto è ridotta la quantità di lassativo osmotico da assumere il giorno precedente all’esecuzione dell’esame. Le immagini ottenute vengono poi elaborate da un software che consente la ricostruzione del colon in 2-3 dimensioni offrendo la possibilità al medico radiologo di studiarlo navigando virtualmente al suo interno (36) (37). La navigazione avviene dal cieco al retto e poi nuovamente in senso opposto. L’analisi delle immagini da parte del radiologo è interattiva: il medico infatti, può scegliere l’angolo

(31)

guardare anche le strutture adiacenti alla parete colica, infatti consente di visualizzare anche gli organi adiacenti al colon, anche se la visualizzazione di questi risulta approssimativa a causa della bassa dose (38). L’utilizzo di protocolli a una bassa dose radiante per l’esame TC è consentito dall’elevato contrasto esistente tra aria e tessuti molli nel colon dopo distensione gassosa.

Nei casi cui, si riscontrano lesioni con caratteristiche sospette per carcinoma o viene richiesta una valutazione pre-operatoria di tumori stenosanti del colon-retto viene somministrato un mezzo di contrasto per via endovenosa. Attualmente i dati in letteratura sulla sensibilità e specificità di questo esame sono discordanti. In una recente metanalisi di Brian, condotta su 33 studi comprendenti un totale di 6393 pazienti, la sensibilità della colonscopia virtuale nell’individuare i polipi del colon-retto è risultata eterogenea e crescente in base alle dimensioni dei polipi:

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48% per i polipi di diametro <6mm; 70% per i polipi di diametro compreso tra 6 e 9mm; l’85% per i polipi di diametro superire a 9mm. Tale eterogeneità è stata in parte attribuita alle modalità tecniche di esecuzione dell’esame; al contrario la sensibilità è risultata omogenea : 95% per i polipi <6mm ;93% per quelli con un diametro compreso tra 6 e 9mm e 97% per i polipi di diametro >9mm (39).

Allo stato attuale, questa metodica può essere considerata di scelta, in alternativa al clisma opaco a doppio contrasto, per pazienti con colonscopia incompleta, con tumore colico stenosante, per pazienti anziani e soggetti in cui condizioni cliniche non consentono l’esecuzione di una procedura invasiva come la colonscopia convenzionale. I limiti di tale metodica sono: l’esposizione a radiazioni ( 7.8 mSv equivalenti a 390 Rx torace),

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tratta di piccoli polipi, la necessità di preparazione intestinale, e la necessità di effettuare una colonscopia tradizionale se si riscontrano più di tre polipi con diametro inferiore o uguale a 6 mm o almeno una lesione con diametro superiore a 6 mm. Inoltre una volta riscontrata la presenza di polipi o tumori, questi dovranno essere comunque rimossi tramite una colonscopia tradizionale.

(34)
(35)
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Lo scopo del nostro studio è quello di verificare se la colonscopia virtuale può essere utilizzata nella diagnosi del carcinoma del colon-retto. Instaurando un parallelismo con la colonscopia convenzionale, tuttora considerata il gold standard per la diagnostica del colon, valutandone l’accuratezza diagnostica, i limiti ed i vantaggi.

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PAZIENTI E METODI

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PAZIENTI

In questo studio sono stati valutati 26 soggetti risultati positivi alla ricerca del sangue occulto in almeno 3 determinazioni.

Dal punto di vista demografico, i pazienti che hanno aderito al nostro studio erano 12 di sesso femminile e 14 di sesso maschile. L’età dei soggetti variava, tra il paziente più giovane di 32 anni e il paziente più anziano di 79 anni, con età media di 59,7 anni. Dalle informazioni anamnestiche raccolte prima dell’esecuzione dell’esame, si evince che, 10 pazienti presentavano familiarità per carcinoma per CCR, 3 per poliposi intestinale, 6 pazienti avevano avvertito nell’ultimo periodo dolori addominali ricorrenti, 2 pazienti avevano una storia di pregresso carcinoma colonrettale, 4 pazienti presentavano diverticolosi del colon, 4 pazienti avevano già subito, in passato, un intervento di polipectomia

(39)

emorroidario. Dei 26 pazienti analizzati 5 avevano eseguito in precedenza una colonscopia tradizionale senza il raggiungimento del cieco, per diversi motivi, dall’intolleranza nei confronti dell’esame alla presenza di aderenze. (Tab. 1)

Tabella 1. – Caratteristiche dei pazienti in esame.

Caratteristiche Numero pazienti 26 Sesso (F/M) 12/14 Età media 59,7 Range di età 32-79 Anamnesi N. casi %

Familiarità per tumore del colon retto 9 23,7

Dolori addominali 7 18,4

Colonscopia precedente incompleta 5 13,2

Diverticoli 4 10,5

Pregressa polipectomia 4 10,5

Emorroidi 3 7,9

Familiarità per poliposi 2 5,3

Pregresso carcinoma del colon-retto 2 5,3

(40)

METODI

I pazienti hanno osservato una dieta priva di scorie per i tre giorni precedenti all’esecuzione dell’esame e la sera precedente una dieta liquida. Il giorno prima degli esami i pazienti hanno eseguito una preparazione per la pulizia intestinale con un lassativo osmotico quale il polietilenglicole (PEG) disciolto in 4 litri di acqua. In 9 soggetti è stata utilizzata la tecnica del fecal tagging, che prevede l’assunzione di mezzi di contrasto baritati o iodati per via orale nei giorni precedenti all’esame. Queste sostanze caratterizzate da un alta densità, diventano commiste alle feci e consentono di discriminare con maggiore accuratezza eventuali lesioni parietali coliche, da residui fecali. Questa tecnica di marcatura prevede una dieta priva di fibre e

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l’assunzione di mezzo di contrasto nei due giorni antecedenti all’esecuzione dell’ esame.

Nel nostro studio sono stati somministrati due diversi tipi di mezzo di contrasto: il bario e un mezzo di contrasto iodato, il Gastrografin.

La marcatura fecale con bario prevedeva all’assunzione contemporanea di PEG disciolto in acqua (4 buste in 3 litri), mentre la marcatura con mezzo di contrasto iodato prevedeva invece l’assunzione di Gastrografin per un totale di 180 ml, distribuiti in due giorni.

La colonscopia virtuale è stata eseguita presso la Divisione di Radiologia Diagnostica ed interventistica dell’Ospedale di Cisanello; nei pazienti che non presentavano controindicazioni , per ridurre la peristalsi intestinale, favorire la distensione colica e migliorare la tolleranza del paziente, sono stati somministrati 20

(42)

mg di Bromuro di Joscina (Buscopan) endovena. Successivamente è stato effettuato un pneumocolon con aria ambiente mediante sonda rettale e sacca per clisma. Il volume di aria introdotto, in media 1,5 L, è stato dosato in base alla tolleranza del paziente. Prima dell’acquisizione TC, veniva

condotto scanogramma per valutare l’adeguatezza della

distensione colica. L’acquisizione volumetrica era ottenuta con

apparecchiatura multistrato (LightSpeedPlus; GE/Medical

Systems, USA), in condizioni basali e bassa dose radiante, nei decubiti supino e prono.

Dopo l’acquisizione, gli esami TC sono stati visualizzati su stazione di lavoro Advantage Windows 4.0 e valutati con

visualizzazione primaria 2D, utilizzando la prospettiva

(43)

L’esame di Colonscopia Convenzionale veniva eseguito, presso l’unita operativa di Gastroenterologia ed Epatologia Universitaria di Pisa, il pomeriggio stesso o la mattina dopo. L’endoscopista operava in cieco rispetto ai risultati della Colonscopia Virtuale, pur in presenza del collega radiologo. La preparazione intestinale era la medesima, quindi con dieta priva di fibre nei tre giorni antecedenti all’esame e , assunzione orale di PEG in 4 L. Quando è stato possibile, contestualmente all’esame si è eseguita polipectomia o biopsie per l’esame istologico

(44)

ANALISI STATISTICA

Per l’elaborazione statistica dei dati ottenuti, è stato utilizzato il

test statistico

χ

2 Chi – Quadro.

Sono stati considerati statisticamente significativi valori di p <0,05.

(45)
(46)

Con la Colonscopia Convenzionale, utilizzata come gold standard di verifica, sono state riscontrate lesioni colon-rettali in 21 dei 26 (80,8%) pazienti.

La Colonscopia Convenzionale ha individuato in totale 42 formazioni polipoidi, di cui 11 polipi di dimensioni minori o uguali a 6 mm in 9 pazienti e 31 polipi di maggiori dimensioni in 12 pazienti.

La Colonscopia Convenzionale, ha individuato dal punto di vista topografico 9 formazioni polipoidi a livello del ceco, 8 a livello del colon ascendente, 1 a livello della flessura colica destra, 3 a livello del colon traverso, 5 a livello del colon discendente, 7 a livello del sigma e 9 formazioni polipoidi a livello del retto.

In 6 pazienti è stata riscontrata la presenza di diverticoli, sia alla Colonscopia Convenzionale che alla Colonscopia Virtuale.

(47)

La Colonscopia Virtuale ha individuato 40 formazioni polipoidi con localizzazione e dimensioni pressoché sovrapponibili a quelle riscontrate nella Colonscopia Convenzionale.

Nella Colonscopia virtuale sono state inoltre diagnosticate tre formazioni polipoidi risultate falsamente positive mentre non ne sono state individuate due diagnosticate precedentemente alla Colonscopia Convenzionale ( quindi 3 falsi positivi e 2 falsi negativi).

La sensibilità della Colonscopia Virtuale, nell’identificare la presenza di formazioni polipoidi intestinali è risultata del 95,2%, mentre la specificità è risultata del 50%, con un valore predittivo positivo del 93%, un valore predittivo negativo del 60% e un’accuratezza diagnostica del 89,6% (p<0,001).

(48)

Tabella 3. – Esiti incrociati colonscopia virtuale/colonscopia convenzionale

Positivo

Negativo

Positivo

40

3

43

Negativo

2

3

5

Totale

42

6

48

Totale

Colonscopia

convenzionale

Colonscopia

virtuale

sensibilità = 95,24% specificità = 50,0% VPP = 93,0% VPN = 60,0% accuratezza diagnostica = 89,58%

(49)

Figura 3. – Polipo sessile di 5 mm.

(50)

Nella Colonscopia Convenzionale sono stati individuati 6 carcinomi del colon-retto confermati successivamente all’esame istologico: 1 carcinoma in situ di 7mm in corrispondenza del ceco, 1 carcinoma di 5mm nel 1/3 medio del colon ascendente, 1 carcinoma della parete laterale del retto di 25mm, 1 carcinoma del 1/3 medio del colon ascendente con base di impianto di circa 40mm, 1 carcinoma a carico della valvola ileo-cecale che raggiunge il fondo cecale con base di impianto di 50mm ed 1 carcinoma a carico della flessura destra di diametro massimo di 40mm.

Di questi, solo per gli ultimi due alla Colonscopia Virtuale era stata fatta diagnosi di sospetto carcinoma, gli altri quattro erano stati classificati come polipi, pur in totale rispetto delle dimensioni e della localizzazione.

(51)

Inoltre la Colonscopia Virtuale è stata in grado di individuare reperti extracolici in 4 diversi pazienti, quali: un’incremento dimensionale in toto del pancreas, una formazione litiasica di 8mm in sede calico-pielica sinistra, piccole formazioni cistiche epatiche (la maggiore nel III segmento), cisti renali bilaterali ed infine ha individuato la presenza di linfoadenomegalie pericoliche locoregionali.

(52)
(53)

In questo studio la colonscopia virtuale è risultata un esame altamente sensibile per l’identificazione di lesioni polipoidi intestinali.

La presenza di 3 falsi positivi probabilmente può essere riconducibile al mancato utilizzo in 17 dei 26 pazienti di marcatura fecale. L’uso della preparazione con PEG, infatti, non consentiva di distinguere accuratamente i residui fecali e fluidi da lesioni parietali organiche, sebbene possano essere utilizzati per l’identificazione delle lesioni alcuni criteri di semeiotica, come il carattere disomogeneo dei residui o il fatto che i residui cambiano posizione al variare dei decubiti. A questo segue la necessità di eseguire delle colonscopie convenzionali di conferma, inutili e dispendiose sia per il soggetto che per il Servizio Sanitario Nazionale.

(54)

Maggiore attenzione desta la presenza di 2 falsi negativi, in quanto rappresenta un problema ben più grave per la salute del paziente.

Secondo diversi studi, tra cui quello condotto da Selçut et al., la colonscopia virtuale presenta scarsa sensibilità per i polipi di dimensioni inferiori ai 6 mm (40). Tale dato è confermato anche nello studio condotto da Laghi et al. nel quale venivano studiati 66 pazienti sintomatici, prima sottoposti a colonscopia virtuale e poi sottoposti a verifica tramite colonscopia convenzionale. La colonscopia virtuale aveva confermato la presenza di tutti i carcinomi, di 13 su 14 polipi di dimensioni superiori a 10mm (sensibilità 92.8%), di 11 su 13 polipi di dimensioni comprese tra 6 e 9mm (sensibilità 84,6%) ma solo di 6 su 25 polipi di dimensioni inferiori a 5mm (sensibilità 24%) (41). Quindi emerge

(55)

una radicale riduzione della sensibilità della colonscopia virtuale al diminuire delle dimensioni dei polipi.

Ad uguali conclusioni giungeva lo studio condotto da Fenlon et al. in cui in un gruppo di 100 pazienti ad alto rischio per CCR, la colonscopia virtuale e quella convenzionale presentavano simile efficacia nel riconoscere polipi di dimensioni superiori o uguali a 6mm, ma per polipi di dimensioni inferiori la colonscopia virtuale risultava molto meno sensibile (sensibilità del 55%) (42).

Ulteriore limite da riconoscere alla colonscopia virtuale era la mancata possibilità di visualizzare alterazioni a carico della mucosa, quali iperemia, edema; oggetto di studio era invece il significato clinico delle lesioni piatte.

Pickardt et al. hanno condotto uno studio che analizzava la frequenza, l’istologia e l’identificazione con la colonscopia virtuale delle lesioni piatte in una popolazione di screening asintomatica.

(56)

Gli autori concludevano affermando che la sensibilità della colonscopia virtuale nell’identificare gli adenomi piatti era simile a quella delle lesioni polipoidi vegetanti (42).

In letteratura diversi studi propongono la colonscopia virtuale come metodica di screening (43):in uno studio condotto da parte di un gruppo di esperti radiologi emergeva che la colonscopia virtuale era una possibile metodica di screening per il CCR se eseguita da radiologi esperti e con tecniche avanzate e poteva essere considerata un’alternativa agli altri test di screening del CCR in pazienti non tolleranti la colonscopia convenzionale (44). Per quanto riguarda i polipi con dimensioni inferiori a 6mm

recentemente l’International Working Group on Virtual

Colonoscopy, riunendo i maggiori esperti in materia, concordava che non dovrebbero essere segnalati nel referto (a meno che non

(57)

falsi positivi. Questo approccio metodologico si basava sui dati della letteratura (45) che dimostravano che i polipi di dimensioni minori o uguali ai 6mm non presentavano, all’istologia, degenerazione maligna. Quindi questi polipi sono stati considerati come “non clinicamente significativi”; questo significava che, anche se non rimossi non sarebbero evoluti in carcinoma colorettale.

Sicuramente un grande limite alla possibilità di utilizzare la colonscopia virtuale come metodica di screening è rappresentato dai costi elevati e dalle alte dosi radianti alle quali vengono sottoposti i pazienti durante l’esame, non conciliabili con i requisiti che deve possedere un test di screening per essere definito tale.

Heitman et al. hanno condotto uno studio nel quale si valutava il rapporto costi-benefici della colonscopia virtuale, come potenziale

(58)

alternativa a quella convenzionale nello screening del CCR: da tale studio emergeva che la colonscopia convenzionale risultava essere la strategia migliore (46).

Un dato a favore della colonscopia virtuale era rappresentato dal fatto che si possono identificare lesioni extracoliche.

Nello studio condotto da Xiong et al. veniva effettuata una revisione sistematica dei tipi di lesione incidentali riscontrate durante la colonscopia virtuale. L’analisi è stata condotta in 17 studi comprendenti un totale di 3488 pazienti. Nel 40% dei pazienti sono state riscontrate delle alterazioni addominali ed in particolare nel 2.7% si trattava di cancri extra colici e nel 0.9% di aneurisma dell’aorta (47).

(59)
(60)

In base a quanto si può evincere dal nostro studio e dagli altri studi presi in considerazione, si può affermare che la colonscopia virtuale risulta essere una metodica di indagine con alta sensibilità.

Può essere proposta come valida alternativa nei casi in cui la colonscopia convenzionale non può essere eseguita, in particolar modo in presenza di stenosi, che non consentono il passaggio del colonscopio. Al contrario, la metodica radiologica ci consente sempre la visualizzazione di tutto il colon oltre la stenosi, consentendo una buona stadiazione in caso di tumori stenosanti , di lesioni neoplastiche sincrone, ed una più precisa localizzazione delle lesioni coliche, importante negli interventi in laparoscopia. Inoltre, sia per la migliore accettabilità da parte del paziente che per la più precisa e completa qualità del referto, essa si candida

(61)

a quasi parità di dose radiante assorbita dal paziente, la colonscopia virtuale offre migliori risultati.

In conclusione la colonscopia virtuale non può sostituire la colonscopia convenzionale, che rimane allo stato attuale il gold standard, ma la può affiancare nella diagnosi del cancro colo-rettale e nelle lesioni pre-cancerose.

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Ringraziamenti

Un grazie speciale a tutti coloro che mi hanno aiutato a realizzare il sogno della mia vita….

In primis alla mia FAMIGLIA, senza la quale tutto questo non sarebbe stato possibile…

Alle amiche, che mi hanno sorretto nei momenti di crisi e sconforto e che hanno condiviso con me le gioie e i traguardi…Lucilla, Rita, Isa, Valeria

A Biagio, inseparabile compagno di imprese impossibili …o quasi.. Ad Elvira, che c’è sempre stata ed ha sfidato 800 Km pur di essere qui al mio fianco oggi..

A Daniela, la mia famiglia pisana, senza la quale tutto qui sarebbe stato più triste e difficile..

(79)

A Luigi, per il quale le parole più belle devono ancora essere scritte…(un grazie speciale per l’aiuto tecnico/informatico, nella stesura della tesi.. io sono una frana!)

Alla Dott.sa Linda Ceccarelli, un raggio di luce quando brancolavo nel buio…

GRAZIE DI CUORE A TUTTI VOI!!!!!! Rossella

Figura

Figura 1. – Evoluzione epitelio normale - carcinoma.
Figura 2. – Colonscopia virtuale: ricostruzione tridimensionale.
Tabella 1. – Caratteristiche dei pazienti in esame.
Tabella 3. – Esiti incrociati colonscopia virtuale/colonscopia   convenzionale  Positivo Negativo Positivo 40 3 43 Negativo 2 3 5 Totale 42 6 48TotaleColonscopia convenzionaleColonscopia virtuale sensibilità = 95,24%          specificità = 50,0%  VPP = 93,
+2

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