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PROFILASSI PER LESIONI DA STRESS DELLA MUCOSA GASTRICA una visione d'insieme

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Academic year: 2021

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Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecniche in Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

Tesi di Laurea

PROFILASSI PER LESIONI DA STRESS

DELLA MUCOSA GASTRICA

una visione d’insieme

Relatore:

Prof. Francesco Forfori

Candidato:

Irene Casagli

Correlatore:

Prof. Nicola De Bortoli

(2)

SOMMARIO

1. INTRODUZIONE……… 4

2. LESIONI DA STRESS DELLA MUCOSA GASTRICA……… 5

2.1 Definizione……… 5 2.2 Fisiopatologia……… 6 2.3 Epidemiologia……… 9 2.4 Prognosi……….... 9 2.5 Fattori di rischio………9 2.6 Profilassi……….. 12 2.6.1 Profilassi farmacologica……….. 13

2.6.1.1 Inibitori di pompa protonica………. 14

2.6.1.2 Antagonisti dei recettori istaminici H2………. 15

2.6.1.3 Sucralfato………... 16

2.6.2 Nutrizione enterale……….. 17

2.7 Problematiche relative alla profilassi………. 18

2.7.1 Uso inappropriato della profilassi per SRMD……… 18

2.7.2 Profilassi per SRMD e infezioni nosocomiali……… 20

2.7.2.1 conseguenze della riduzione del pH gastrico………... 21

2.7.2.2 prevenzione delle infezioni nosocomiali………... 23

3.POLMONITI ASSOCIATE AL VENTILATORE………. 25

3.1 Definizione………... 25

3.2 Epidemiologia………..… 25

3.3 Eziologia………... 26

3.4 Patogenesi……….... 27

(3)

3.6 Prevenzione……….. 29

3.7 Diagnosi………... 29

3.8 Trattamento………..… 32

4.INFEZIONE DA CLOSTRIDIUM DIFFICILE……….. 37

4.1 Epidemiologia………..……… 37

4.2 Patogenesi………..……….. 37

4.3 Fattori di rischio………..……… 38

4.4 Manifestazione clinica………..………... 38

4.5 Infezione da Clostridium difficile in UTI………... 40

4.6 Diagnosi………..………. 40 4.7 Prevenzione………..……… 42 4.8 Trattamento………..……… 43 5. STUDIO CLINICO ………..………. 47 5.1 Obiettivo………..………. 47 5.2 Materiali e metodi………..……….. 47 5.2.1 HIPEC………..……… 48 5.2.2 Monitoraggio pH intragastrico………..…. 50 5.3 Risultati………..………..… 51 5.4 Discussione……….………. 60 6. CONCLUSIONI………..………... 63 7. BIBLIOGRAFIA………..……….. 65 8.RINGRAZIAMENTI……….. 71

(4)

1.INTRODUZIONE

Le lesioni da stress della mucosa gastrica sono un’evenienza frequente nel paziente critico, il loro sanguinamento rappresenta un evento che peggiora la prognosi del paziente fino a minacciarne la sopravvivenza.

I pazienti critici vengono sottoposti a trattamento profilattico per prevenire il sanguinamento delle lesioni da stress della mucosa gastrica.

Le indicazioni circa la stratificazione dei pazienti, in base al loro rischio di sanguinamento non sono chiare, la recente letteratura, inoltre, pone l’accento sulle possibili correlazioni della profilassi farmacologica con infezioni nosocomiali. Vista la frequenza con cui nelle unità di terapia intensiva ci si trova di fronte alla necessità di impiegare la profilassi per lesioni da stress della mucosa gastrica, si è reso necessario un approfondimento dei vari aspetti che è l’oggetto di questo lavoro. Da una parte è stata effettuata una revisone della letteratura al fine di individuare con maggiore chiarezza quali siano le indicazioni precise circa la necessità di profilassi in un paziente critico.

Dall’altra parte è stato approfondito, tramite lo studio clinico, il ruolo della profilassi farmacologica sul pH gastrico nel tentativo di offrire una spiegazione alle evidenze della recente letteratura.

(5)

2.LESIONI DA STRESS DELLA MUCOSA

GASTRICA

2.1 Definizione

Il termine lesioni da stress della mucosa gastrica (SRMD stress-related mucosal desease) definisce le erosioni della mucosa gastrica, che si ritrovano in pazienti acuti ricoverati in UTI, sottoposti a forti stress fisici e/o farmacologici.

L’erosione gastrica può essere di grado variabile, si va da erosioni superficiali, limitate alla mucosa, ad erosioni più profonde, estese alla sottomucosa, che prendono il nome di ulcere da stress.1

L’evidenza delle lesioni da stress della mucosa gastrica è ottenuta mediante valutazione endoscopica. 1

L’aspetto più rilevante delle SRMD è il rischio di sanguinamento che può essere di grado variabile, si va da un sanguinamento occulto (definito dalla positività del test al guaiaco su un campione di aspirato dal sondino nasogastrico o da emesi) ad un sanguinamento evidente (che si manifesta con ematemesi, emesi a fondo di caffè, melena o aspirato sanguinolento dal sondino nasogastrico), fino ad un sanguinamento evidente clinicamente rilevante. Quest’ultimo è definito in presenza di emorragia evidente, complicata da almeno uno dei seguenti elementi entro 24 ore dal sanguinamento2,3:

• diminuzione superiore a 20 mmHg nella pressione arteriosa sistolica o 10 mmHg, se misurata in posizione seduta;

• aumento di oltre 20 battiti al minuto nella frequenza cardiaca;

• diminuzione di oltre 2 g / dl nel livello di emoglobina nonostante la trasfusione sanguigna;

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2.2 Fisiopatologia

La patogenesi delle lesioni da stress della mucosa gastrica è complessa e i suoi meccanismi non sono ancora completamente compresi, l’evento finale determinante è la compromissione dei meccanismi di mantenimento dell’ integrità funzionale e strutturale della mucosa.1

L'integrità funzionale e strutturale della mucosa gastrica è mantenuta da una serie di meccanismi di difesa, i principali sono rappresentati dalla produzione di prostaglandine, glicoproteine muciniche che costituiscono la barriera mucosa, acqua, bicarbonato, peptidi della famiglia dei fattori trifoglio, fosfolipidi e heat-shock protein. 1-3

Le prostaglandine, in particolare, aumentano il flusso sanguigno alla mucosa, migliorando la crescita e la riparazione epiteliale, stimolano la produzione di muco e bicarbonato.

La barriera mucosa funziona da barriera fisica che protegge da acido luminale e pepsina ed è importante per bloccare gli anioni bicarbonato che diffondono dalle cellule epiteliali gastriche.

Il bicarbonato neutralizza il pH all'interno del gel mucoso sulla superficie delle cellule epiteliali a fronte di un pH luminale di 1.5-2.0. 1-3

Nei pazienti critici, si ritiene che l'ipoperfusione splancnica sia la principale causa di compromissione dei sistemi di protezione della mucosa gastrica, la quale normalmente riceve dal 70 al 90 % dell’irrorazione complessiva diretta allo stomaco.1-3

Lo shunt di sangue lontano dai visceri è un adattamento allo stress che mira a preservare la perfusione agli organi vitali, se temporaneo è ben tollerato tuttavia, se prolungato provoca lesioni alla mucosa gastrica in quanto comporta una ridotta secrezione di bicarbonato, un minor flusso di sangue e una ridotta produzione di fattori protettivi quali le heat shock proteins. 1-3

In conseguenza dell'ipoperfusione splancnica inoltre, la motilità gastrointestinale diminuisce, ciò ritarda la rimozione del materiale acido e della pepsina dallo stomaco e prolunga l'esposizione della mucosa a tali sostanze aumentando il rischio di ulcera;

(7)

infatti da una parte, lo sviluppo di acidosi intramurale locale porta all'aumento della formazione di radicali liberi che determinano riduzione della proliferazione e riparazione delle cellule epiteliali gastriche, secrezione di muco e bicarbonato, e dall’altra la pepsina genera danno diretto alla mucosa gastrica e favorisce il sanguinamento per l’effetto litico che esercita sui coaguli. 1-3

Il risultato finale di questi modifiche è un aumento della retrodiffusione degli idrogenioni e una distruzione della barriera epiteliale che, in ultima analisi, determina il danneggiamento della mucosa gastrica.1-3

La perfusione della mucosa gastrica diminuisce precocemente nel paziente critico a causa di una serie di fattori tra cui:2

• attivazione del sistema nervoso simpatico, cui consegue aumento del rilascio di catecolamine e vasocostrizione;

• ipovolemia;

• diminuzione della gittata cardiaca;

• aumentato rilascio di citochine pro infiammatorie; • ridotta produzione di ossido nitrico;

(8)

Un altro importante fattore che, in alcuni casi, è coinvolto nello sviluppo delle lesioni da stress della mucosa gastrica, è il danno da riperfusione: quando il flusso sanguigno viene ripristinato dopo lunghi periodi di ipoperfusione, gli elevati tassi di ossido nitrico sintetasi comportano iperemia, morte cellulare e un aumento della risposta infiammatoria.2,3

Paziente critico

Aumento

catecolamine ipovolemia Riduzione gittata

cardiaca Citochine pro infiammatorie Riduzione ossido nitrico vasocostrizione Ipoperfusione splancnica Riduzione

bicarbonato Riduzione flusso sanguigno

Riduzione motilità

gastrointestinale Riduzione fattori protettivi

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2.3 Epidemiologia

La comparsa delle lesioni da stress nei pazienti critici è frequente, è possibile infatti osservarne segni endoscopici nel 75-100% dei soggetti, a 72 ore dal ricovero in UTI2,4.

2.4 Prognosi

La presenza di lesioni da stress della mucosa gastrica pone il soggetto a rischio di sanguinamento gastrointestinale, di entità e rilevanza clinica variabile. Il sanguinamento è associata ad un aumento della degenza media in UTI da 4 a 8 giorni e della mortalità fino al 40-50%, nel caso di sanguinamento evidente clinicamente rilevante.

E’ necessario sottolineare che l’evenienza di un sanguinamento evidente clinicamente rilevante interessa una quota parte minoritaria dei pazienti critici che a seconda degli studi va dall’ 1 al 5 % mentre nella maggior parte dei casi le erosioni gastriche causano sanguinamenti di entità minore o sono asintomatiche.2,4,5

2.5 Fattori di rischio

I fattori di rischio che predispongono allo sviluppo di lesioni da stress della mucosa gastrica e/o a sanguinamento delle stesse sono:

1) ventilazione meccanica: numerosi studi hanno dimostrato come si associ, specie se prolungata oltre 48h, ad un notevole incremento di SRMD. Il danno mucoso indotto da ventilazione è imputabile sia alla ipoperfusione (conseguente alla riduzione del precarico cardiaco e alla vasocostrizione splancnica dovuta ad attivazione del sistema RAA e al rilascio di catecolamine), sia al rilascio di citochine pro-infiammatorie da parte del polmone (TNF-alfa, IL8 e IL1 ) , le quali scatenano la cascata infiammatoria sistemica con attivazione del sistema immunitario e

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conseguente danno tissutale;6,7

Cook et al. hanno dimostrato che la ventilazione meccanica superiore alle 48 h è un forte fattore di rischio indipendente di sanguinamento da SRMD (OR 15.6). 2

2) coagulopatia: (piastrine < 50.000, INR > 1,5 o PTT > 2) si associa ad un aumentato rischio di sviluppo di SRMD e soprattutto è un forte fattore di rischio indipendente di sanguinamento, (OR 4.3) difficilmente controllabile;2,7

3) ustioni estese > 35% della superficie corporea: poiché le ustioni estese si associano a disidratazione e conseguente ipovolemia oltre che ad un costante squilibrio idro elettrolitico, inoltre da parte dei tessuti lesi, si realizza il rilascio di fattori proinfiammatori, questi comportano disfunzione endoteliale con compromissione del microcircolo e danno tissutale diretto.8,9

4) pregresso sanguinamento: presuppone preesistenti lesioni della mucosa che rappresentano zone di maggiore suscettibilità all’insulto dell’acido gastrico; 3


5) terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): poiché bloccano le ciclossigenasi 1 che è responsabile della produzione di prostaglandine, la PGE2 in particolare ha un ruolo protettivo per la mucosa gastroduodenale in quanto è coinvolta nella produzione di componenti della barriera mucosa e nella regolazione della produzione di acido cloridrico a livello delle cellule parietali gastriche; 10

6) terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio: l’uso è annoverabile tra i fattori di rischio per SRMD e sanguinamento gastrico, esclusivamente nei pazienti ospedalizzati; 3,11,12

7) terapia con amine vasoattive: provocando vasocostrizione splancnica, compromettono la perfusione della mucosa gastrica;

(11)

8)terapia con anticoagulanti o somministrazione di fibrinolitici in ospedale: poiché aumentano il rischio di sanguinamento di SRMD;2,3,5

9) ipotensione: poiché causa una diminuzione della pressione di perfusione tissutale, in particolare a livello splancnico, rendendo così il tessuto mucoso più suscettibile all’insulto peptico, comporta inoltre un’attivazione aminergica, con conseguente aumento delle resistenze e della produzione di ossido nitrico sintetasi che causa danno da riperfusione;2,3

10) sepsi: poiché comporta il rilascio di fattori pro-infiammatori, come TNF-alfa e IL-8, che causano attivazione della cascata infiammatoria e del sistema immunitario a livello tissutale con conseguente danno mucoso. La sepsi, inoltre, si accompagna a vasoplegia, determinando uno squilibrio perfusivo che esita in danno tissutale; 13 11) epatopatia cronica: rappresenta un fattore di rischio di sanguinamento di SRMD (OR 1,85), a causa della congestione del microcircolo mucoso che consegue all’ ipertensione portale;2,3,14

12) insufficienza epatica acuta: è un fattore di rischio indipendente di sanguinamento da SRMD (OR1.56); 2,3

13) insufficienza renale acuta: nei pazienti critici rappresenta un fattore di rischio indipendente per sanguinamento gastrico (OR 1.21);2,15

14)insufficienza respiratoria acuta: è un fattore di rischio indipendente per sanguinamento di SRMD (OR 1,31); 2,3

15) trauma cranico grave (GCS ≤ 8): in letteratura si è osservata una correlazione tra trauma cranico e sviluppo di SMRD;3,16

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nucleo motore dorsale del nervo vago; 3 17) traumatismo multisistemico ;1

18)chirurgia maggiore: interventi con durata superiore alle 4 ore;17 


19) età: all’aumentare dell’età del paziente aumenta il rischio di sanguinamento delle SRMD, il rischio cresce significativamente al di sopra dei 50 anni e progressivamente fino agli 80 anni (50-59 anni OR 1.46; 60-69 anni OR 1.66;70-79 anni OR 1.72; > 80 anni OR 2.04);2

20) sesso maschile: rappresenta un fattore di rischio per il sanguinamento di ulcera da stress (OR 1.17); 2 1. ventilazione meccanica ( > 48 h) 2. coagulopatia (PLT < 50.000 o INR> 1,5 o PTT >2) 3. ustione >30% della superficie corporea 4. pregresso sanguinamento 5. terapia con FANS 6. terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio 7. terapia con ammine vasoattive 8. terapia con anticoagulanti o somministrazione di fibrinolitici in ospedale 9. ipotensione 10. sepsi 11. epatopatia

cronica 12. insufficienza epatica acuta 13. insufficienza renale acuta 14.insufficienza respiratoria acuta 15. trauma cranico grave 16.trauma midollare grave 17. traumatismo multisistemico 18. chirurgia maggiore

19. età > 50 anni 20. sesso maschile tabella 1: FATTORI DI RISCHIO PER SRMD

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2.6 Profilassi

Le strategie di prevenzione messe in atto oggi non sono volte alla riduzione della incidenza di SRMD quanto piuttosto al sanguinamento gastrico clinicamente rilevante legato alle stesse e sono divenute uno standard nei reparti di terapia intensiva, questo, come analizzeremo successivamente, è probabilmente eccessivo poiché la profilassi è indicata in quei pazienti che possiedono i fattori di rischio per sanguinamento gastrico clinicamente rilevante. 1

Circa la profilassi va inoltre sottolineato come ad oggi rimangano incerti sia l’adeguato momento di inizio del trattamento sia gli agenti maggiormente efficaci sia la reale efficacia in termini di riduzione della mortalità.18

La prevenzione del sanguinamento gastrico correlato a SRMD si avvale di nutrizione enterale e profilassi farmacologica (gastroprotezione). 1

La profilassi farmacologica è definita come una somministrazione sostenuta ( > 1 giorno) di un farmaco inibitore della secrezione gastrica (bloccanti H2 o inibitori della pompa protonica) o farmaco di barriera (sucralfato) non utilizzato per il trattamento della malattia gastrointestinale attiva.2,5

2.6.1 Profilassi farmacologica

Viene effettuata con inibitori della secrezione gastrica, rappresentati da inibitori di pompa protonica (PPI) o inibitori dei recettori istaminici H2 (H2RA), o con farmaci di barriera, rappresentati dal sucralfato.

Le possibilità per la profilassi classicamente includono anche i farmaci antiacidi, oggi non più considerati un'opzione terapeutica.

Nonostante i PPI aumentino il pH gastrico in modo più efficace degli anti H2, questo non ne migliora l’efficacia clinica nella prevenzione del sanguinamento delle SRMD come mostra una meta-analisi19 di 7 studi controllati randomizzati che non ha

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In una meta-analisi di Cook et al. le varie terapie profilattiche, si sono dimostrate effettivamente in grado di ridurre l'incidenza di sanguinamento clinicamente rilevante rispetto all’assenza di profilassi. 3

L’attuale letteratura non testimonia significative differenze nel rischio di sanguinamento da SRMD confrontando la profilassi con PPI,H2RA o sucralfato.20-25 I pazienti che ricevono terapia profilattica devono essere valutati giornalmente e non appena decade l’indicazione alla profilassi, questa deve essere sospesa.3

2.6.1.1 Inibitori di pompa protonica (IPP)

Agiscono inibendo la tappa finale della produzione di acido cloridrico bloccando irreversibilmente la pompa protonica H+/K+ ATPasi nelle cellule parietali gastriche e quindi bloccano la secrezione acida indipendentemente dallo stimolo che l’ha prodotta; l’inibizione avviene tramite il legame dell’inibitore di pompa, attivato all’interno delle cellule parietali gastriche, con i residui cisteinici della pompa protonica al fine di formare ponti disolfuro.26

Gli IPP sono in grado di creare e/o mantenere un pH gastrico >4, che secondo alcuni studi può essere necessario per prevenire l'ulcera da stress ed il suo sanguinamento.3 Vengono somministrati per via endovenosa o orale, trattandosi di basi deboli sono labili all’acido pertanto nella loro formulazione orale vengono somministrati in preparazioni enteric-coated che ne permettono una integrità strutturale e funzionale fino al raggiungimento dell’intestino dove vengono assorbiti; si tratta di pro-farmaci ossia necessitano di una attivazione epatica per svolgere la propria azione. 26

Sono farmaci generalmente ben tollerati anche se possono determinare, in assunzione cronica, un’aumentata incidenza di fratture osteoporotiche in pazienti anziani ed interferenza con l’assorbimento di alcune sostanza quali ferro e vitamina B12.3,26 Al momento della sospensione possono determinare un aumento dell’ acidità gastrica tale fenomeno è noto con il nome di rebound. 3,26

Si ritiene che il ripristino della massima capacità secretoria avvenga dopo 24-48 ore dalla sospensione della terapia con inibitori di pompa protonica.3,26

Le possibili interazioni con altri farmaci sono infrequenti, se presenti, possono essere correlate alla modifica del pH gastrico e intestinale con creazione di ambiente sfavorevole all’assorbimento dei farmaci, ma anche a interferenza con i sistemi

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enzimatici di metabolizzazione dei farmaci a livello epatico (CYP450). E’ stata descritta una possibile inibizione della attivazione del clopidogrel a livello epatico, secondo un meccanismo di inibizione competitiva, che potrebbe tradursi in aumento degli eventi cardiovascolari per diminuita funzione antiaggregante dello stesso. 3,26 La superiorità dei IPP , in termini di efficacia e maneggevolezza, rispetto agli altri farmaci antisecretivi è dimostrata in diversi studi, si tratta infatti di farmaci che hanno maggiore capacità di riduzione della acidità gastrica, maggiore durata di azione, l’uso prolungato non ne causa tolleranza e di conseguenza non ne diminuisce l’efficacia, non necessitano di correzione della dose in caso di pazienti con insufficienza renale, poiché metabolizzati a livello epatico .1

I principi attivi maggiormente utilizzati sono omeoprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo , i primi due in somministrazione orale mentre l’ultimo endovenosa, la posologia è solitamente di 20 mg/die per omeoprazolo, 30 mg/die per lansoprazolo e 40 mg/die per pantoprazolo.1

2.6.1.2 Antagonisti dei recettori istaminici H2 (H2RA)

Agiscono attraverso la competizione, reversibile, con l’istamina per il legame con i recettori H2, presenti sulla membrana baso-laterale delle cellule parietali, quindi bloccano la secrezione acida prodotta sotto stimolo istaminergico.26

La somministrazione può avvenire sia per via orale che endovenosa. 26

Il grosso limite di questi farmaci, è la breve durata di azione e la farmacocinetica, che costringe a somministrazioni multiple (3-4 al giorno), rendendone difficile la gestione; a questo si sommano gli importanti fenomeni di tolleranza che si sviluppano già a 48-72 ore dalla prima somministrazione e l’azione incompleta, in quanto agiscono solo sulla secrezione acida mediata da istamina, lasciando inalterata quella da gastrina e da acetilcolina. 26

Si tratta di farmaci, in generale ben tollerati con bassa incidenza di effetti collaterali. Tra gli effetti collaterali, i principali sono: tossicità sul sistema nervoso centrale (cefalea, disturbi del linguaggio, confusione, delirio e allucinazioni) osservata tipicamente nei pazienti anziani e con la sola somministrazione endovenosa; diarrea, nausea e costipazione; dolori muscolari; tossicità ematologica (trombocitopenia).3,26

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con il sistema del citocromo P450 che fa si che riduca la clearance di diversi farmaci tra cui warfarin, ketoconazolo, teofillina e fenitoina; per quanto riguarda gli altri principi attivi, le rare interazioni con altri farmaci, possono essere correlate alla modifica del pH gastrico e intestinale, con creazione di ambiente sfavorevole all’assorbimento dei farmaci. 3,26

Ultimo aspetto cui è necessario prestare attenzione è il fatto che possono determinare un aumento della acidità gastrica alla loro sospensione, fenomeno noto con il nome di rebound. 26

Si tratta di farmaci in larga parte escreti inalterati nelle urine, in caso di pazienti con insufficienza renale cronica pertanto è necessario correggere la dose in base alla funzionalità renale del soggetto, per evitarne l’accumulo.1

I principi attivi maggiormente utilizzati sono ranitidina e famotidina, la somministrazione avviene in bolo per via endovenosa, la ranitidina è somministrata con dosaggio di 50 mg ogni 6-8 ore mentre la famotidina con dosaggio di 20 mg ogni 12 ore.1

2.6.1.3 Sucralfato

Si tratta di un sale costituito da saccarosio octosolfato e idrossido di alluminio, in ambiente acido forma un polimero viscoso e aderisce alle cellule epiteliali e ai crateri ulcerosi. 1,3,26

Agisce come protettore della mucosa gastrica sia dall’idrolisi proteica della pepsina sia dall’insulto acido poiché costituisce una barriera protettiva sulla superficie mucosa, è inoltre in grado di stimolare la produzione locale di prostaglandine, EGF, muco e bicarbonato, inoltra stimola la rigenerazione epiteliale e migliora il flusso sanguigno alla mucosa. 1,3,26

Il sucralfato dunque agisce rafforzando la barriera mucosa gastrica mentre non ha alcun effetto sulla secrezione gastrica e quindi non ne altera il pH. 1,3,26

Il dosaggio standard prevede la somministrazione di 4 g/die suddivisi in 4 somministrazioni giacché la sua capacità di aderenza alla mucosa gastrica è stimata essere di 6 ore; la somministrazione avviene con sondino naso-gastrico utilizzando la forma in sospensione mentre non deve essere somministrato ne attraverso tubi di alimentazione duodenale ne digiunostomia in quanto agisce solo sul sito d’azione e

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quindi non agirebbe a livello gastrico.1,26

Il principale effetto collaterale connesso all’impiego di sucralfato è la stipsi, può inoltre comportare lo sviluppo di bezoar, nei pazienti con gastroparesi, e ipofosfatemia per legame intestinale dei fosfati; particolare attenzione nella somministrazione va posta in caso di soggetti con insufficienza renale cronica o in pazienti critici che necessitano di emofiltrazione venosa continua per il possibile accumulo di alluminio. 1,3,19,26,27

Il sucralfato, può diminuire l’assorbimento gastrico o intestinale di diversi farmaci somministrati per via orale, le interazioni più significative sono con ciprofluoxacina e norfluoxacina , altre interazioni sono poi con warfarin, digossina, ketoconazolo, , fenitoina, ranitidina, tetracicline, I-tiroxina, teofillina, chinidina; per evitare tali interazioni e oppurtuno somministrare i farmaci suddetti a distanza di almeno 2 ore dalla somministrazione di sucralfato.1,3,19,27

FARMACO CLASSE MODALITA’

SOMMINISTRAZIONE

DOSE

Ranitidina H2 antagonista EV 20 mg ogni

12 h

Famotidina H2 antagonista EV 50 mg ogni

8h

Omeoprazolo IPP OS/SNG 20 mg/die

Lansoprazolo IPP OS/SNG 30 mg/die

Pantoprazolo IPP EV 40 mg/die

Sucralfato Gastroprotettivo OS/SNG 1 g ogni 6h

tabella 2: FARMACI UTILIZZATI PER LA PROFILASSI DEL SANGUINAMENTO DA SRMD

2.6.2 Nutrizione enterale 1,3

La nutrizione enterale vien utilizzata allo scopo di prevenire lo sviluppo e il sanguinamento di SRMD, infatti ottimizza la distribuzione del flusso splancnico avendo così un’azione trofica sulla mucosa gastrica e garantendone una maggiore

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integrità funzionale e strutturale. Inoltre genera un aumento del pH gastrico riducendo l’azione lesiva dell’acidità gastrica sulla mucosa e favorisce il recupero e/o il mantenimento della motilità gastrointestinale. La somministrazione della dieta enterale viene effettuata a mezzo di una sonda naso-gastrica che può essere utilizzata anche per l’aspirazione di eventuale ristagni.

Alcuni studi suggeriscono la perdita di effetto degli inibitori della secrezione gastrica nella prevenzione del sanguinamento una volta che ai pazienti viene somministrato il regime completo di nutrizione enterale suggerendo come i pazienti alimentati con nutrizione enterale, a regime completo, probabilmente non necessitino di ulteriore profilassi per il sanguinamento; di conseguenza la nutrizione enterale può essere considerata come una valida alternativa alla terapia medica per la prevenzione delle lesioni mucose correlate allo stress.

2.7 Problematiche relativa alla profilassi

Un crescente numero di studi, negli ultimi anni, sottolinea come la gastroprotezione presenti alcuni aspetti problematici che impongono una riconsiderazione della stessa al fine di individuare adeguatamente quali pazienti trattare e quali farmaci utilizzare. 2.7.1 Uso inappropriato della profilassi per SRMD

Il primo aspetto ad essere sottolineato è che la profilassi per SRMD in UTI è spesso utilizzata in modo inappropriato, come dimostrano alcuni studi (tabella 3); sembrerebbe più comune un uso eccessivo della profilassi piuttosto che un sottoutilizzo. 2

AUTORE/ANNO TIPO STUDIO % USO

INAPPROPRIATO

Wohlt/2005 Retrospettivo 60%

Farrel/2006 Retrospettivo 68%

Asultan/2008 Prospettico 20%

Frandah/2012 Prospettico 53%

(19)

Le ragioni per cui il sovrautilizzo della profilassi per SRMD è frequente sono da ricercarsi nel fatto che essa viene spesso considerata un gold standard nel trattamento del paziente critico in UTI nonostante questo atteggiamento non trovi giustificazione in letteratura.4,18

La profilassi in UTI è infatti indicata nei pazienti che hanno un aumentato rischio di sanguinamento evidente clinicamente rilevante relato a SRMD.5

Ad oggi quello che è possibile evincere dalla letteratura circa l’appropriatezza o meno della profilassi proviene da due grandi studi prospettici che ne costituiscono la base e da alcuni studi minori che ne ampliano le indicazioni.5

Il gruppo canadese Critical Care Trials ha studiato in modo prospettico 2252 pazienti in uno studio multicentrico per valutare i fattori di rischio per emorragia gastrointestinale in pazienti critici, ciò che è risultato è che ventilazione meccanica, coagulopatia, ipotensione, sepsi, insufficienza epatica, insufficienza renale, somministrazione di glucocorticoidi, trapianto di organi e terapia anticoagulante erano tutti associati ad un aumentato rischio di emorragia clinicamente rilevante, mediante analisi uni-variata. Mediante analisi multivariate, invece, solo la ventilazione meccanica > 48 ore (OR 25,5) e la coagulopatia (OR 9.5) rimanevano

associate.5,28

L’altro pilastro è lo studio prospettico di Veteran Affairs che ha coinvolto 874 pazienti di 6 terapie intensive, ha rilevato con analisi multivariata anche altri fattori associati ad aumentato rischio di sanguinamento da SRMD: insufficienza renale cronica (OR 30.3), insufficienza epatica acuta (OR 6.7) e storia di abuso di alcol (OR 2.2).5,29

Infine, altri studi minori, hanno identificato un aumentato rischio in pazienti con shock di qualunque natura (30), ustioni (> 35% superficie corporea)(31),trauma cranico grave (32)e sottoposizione ad interventi di chirurgia maggiore(33).5

Per quanto riguarda le ustioni estese, le esperienze cliniche degli ultimi 30 anni hanno dimostrato che la fluido-terapia, la precoce escissione del tessuto necrotico, la precoce e graduale introduzione della nutrizione enterale sono presidi fondamentali per prevenire le complicanze gastrointestinali mentre i protettori gastrici, non hanno un impatto significativo sulla prevenzione delle SRMD.9,34


(20)

L'American Society of Health-Systems Pharmacists (ASHP) ha pubblicato linee guida per la profilassi della soppressione acida appropriata e ha specificato criteri maggiori e minori per la profilassi dell'ulcera da stress, i primi sono sostenuti da solide evidenze di letteratura, i secondi sono raccomandazioni di grado D, ossia basate unicamente sul parere di esperti.

I criteri maggiori di ASHP includono:

1) ventilazione meccanica per > 48 ore;

2) presenza di una coagulopatia definita come rapporto normalizzato internazionale (INR)> 1,5, tempo parziale di tromboplastina (PTT)> 2 normale o conta piastrinica < 50 000);

I criteri minori di ASHP includono: 1) sepsi;

2) ricovero in UTI per 7 o più giorni;

3) sanguinamento GI occulto o avvenuto da 6 o più giorni; 4) terapia con glucocorticoidi;

L'ASHP ha in previsione l’aggiornamento delle linee guida per la fine del 2018.5 In attesa di tale aggiornamento vanno considerati tutti gli ulteriori fattori di rischio per sanguinamento clinicamente rilevante riportati in letteratura (insufficienza renale cronica, insufficienza epatica acuta, storia di abuso di alcol, pazienti con shock di qualunque natura, ustioni > 35% superficie corporea, trauma cranico grave e sottoposizione ad interventi di chirurgia maggiore). 5

2.7.2 Profilassi per SMRD e infezioni nosocomiali

Il secondo aspetto preso in considerazione è che la gastroprotezione è potenzialmente associata ad una aumentata incidenza di infezioni nosocomiali, specialmente polmoniti da ventilatore (VAP) e enterocolite da Clostridium difficile, ma anche infezioni da enterobatteri e Gram- in genere. 4,10,18,35,36

Una serie di studi mostrano come la scelta della classe farmacologica impiegata nella gastroprotezione, abbia un diverso impatto sul rischio di sviluppo delle infezioni nosocomiali.

(21)

pompa protonica o di antagonisti dei recettori istaminici H2 mentre non è riscontrato con l’utilizzo del sucralfato.

Come testimoniano recenti studi di letteratura, infatti la profilassi con sucralfato espone ad un minore rischio di polmoniti da ventilatore rispetto alla terapia con inibitori di pompa protonica e antagonisti dei recettori istaminici H2 e la profilassi con inibitori di pompa protonica aumenta il rischio di sviluppare infezioni da Clostridium Difficile. 21,25,37

Il meccanismo di base a cui sarebbe da ricondurre tale fenomeno è l’aumento del pH gastrico indotto dagli inibitori della secrezione gastrica.

2.7.2.1 Conseguenze della riduzione del pH gastrico38,39

Il normale pH gastrico (pH <4) rappresenta il principale fattore di controllo della sopravvivenza batterica nello stomaco e nel tratto superiore dell’intestino tenue, fatta eccezione per Helicobacter Phylori che riesce a sopravvivere nello stomaco grazie alla creazione di una nicchia a pH neutro sotto il gel mucoso che riveste la parete gastrica grazie alla produzione di ureasi.

Il succo gastrico a digiuno a basso contenuto di microorganismi (approssimativamente 10^2-10^5/ml) o addirittura sterile.

La popolazione di microorganismi che si ritrova è simile a quella del cavo orale e dalla faringe ossia è prevalentemente composta da streptococchi, staphylococchi, lactobacilli e Candida.

Dopo un pasto si ritrova transitoriamente un modesto incremento della conta di microrganismi presenti nello stomaco che ritorna ai valori a digiuno in circa 1-2 ore dal pasto.

La mancanza o scarsità di batteri nello stomaco dei soggetti a digiuno e la normale diminuzione del contenuto batterico dello stomaco dopo un pasto sono entrambi correlati all'acidità del succo gastrico, infatti è possibile individuare una correlazione tra pH e tipologia di microrganismi che popolano l’ambiente gastrico: quando il pH è tra 4 e 5 nello stomaco riescono a sopravvivere i microrganismi provenienti dal cavo orale, quando il pH supera 5, si sviluppa una vera e propria flora gastrica residente.

(22)

In pazienti con anemia perniciosa, caratterizzati da uno stato di acloridia, si ha un aumento della quota di microorganismi presenti nello stomaco a digiuno (> 10^5/ml) e una variazione qualitativa delle specie di batteri riscontrati, lo spettro include infatti anche coliformi, bacteroides e altri microrganismi di tipo fecale, normalmente non presenti nello stomaco; cambiamenti simili si verificano dopo chirurgia gastrica, specialmente dopo gastrectomia parziale o vagotomia e antrectomia, e durante il trattamento con inibitori della secrezione acida (antagonisti del recettore H2 e inibitori di pompa protonica).

Nei pazienti ricoverati in UTI, sottoposti a profilassi per SRMD, in particolare, si ha una proliferazione nel succo gastrico di potenziali patogeni tra cui Klebsiella Pneumoniae e Pseudomonas Aeruginosa.

Fisiologicamente anche la porzione superiore dell’intestino tenue , è completamente sterile o contiene un numero relativamente ridotto di batteri, ciò che influenza maggiormente la popolazione batterica dei tratti duodenale e digiunale è quello che accade nell’ambiente intragastrico, infatti la conta batterica aumenta dopo l’assunzione di cibo, andando incontro ad un successivo rapido decremento in circa 1-2h, analogamente a quando accade nello stomaco, e le specie maggiormente rappresentate a questo livello riflettono la flora intragastrica.

Analogamente a quanto accade nello stomaco situazioni di ipo-acloridia anche a livello duodenale e digiunale è possibile riscontrare un aumento della conta batterica e una variazione delle specie residenti.

In ultima analisi va sottolineato come i soggetti con ridotta secrezione gastrica risultino maggiormente suscettibili ad infezioni intestinali da patogeni esogeni come conseguenza della mancata eliminazione di microrganismi patogeni che è fisiologicamente assicurata da un pH gastrico tra 2 e 4, questo è ciò che accade ad esempio nel caso di Clostridium Difficile e delle sue tossine.

Sulla base di quanto appena analizzato, il meccanismo a cui sarebbe da ricondurre l’aumentata incidenza della VAP, nel paziente critico sottoposto a profilassi, è l’aumento della quota batterica residente nello stomaco e una modifica delle specie batteriche stesse a cui seguirebbe la colonizzazione delle vie respiratorie, per traslocazione tramite microaspirazioni. Altri meccanismi che sembrerebbero

(23)

implicati nel processo sono l’effetto diretto degli inibitori di pompa protonica sul pH delle secrezioni respiratorie, per azione sull’enzima idrogeno-potassio adenosina trifosfatasi, e una compromissione della attività dei neutrofili e delle cellule NK.5,21

Il meccanismo a cui sarebbe da ricondurre l’aumentata incidenza di infezioni da C. Difficile è una diminuita capacità antibatterica nei confronti di agenti patogeni esogeni, normalmente neutralizzati dall’acidità gastrica.21

In linea con quanto sopra risulta inoltre evidente che i farmaci di barriera non si associano ad un aumentato rischio di infezioni nosocomiali poiché non modificano il pH gastrico, in aggiunta il sucralfato svolge anche un’azione antibatterica.10

2.7.2.2 Prevenzione delle infezioni nosocomiali

Un valido strumento di prevenzione delle infezioni nosocomiali in UTI utilizzabile anche nel paziente trattato con inibitori della secrezione gastrica, è la decontaminazione del tratto digestivo.1Il presupposto su cui si basa è il fatto che la flora saprofita del canale alimentare viene sostituita da germi più aggressivi e aumenta quantitativamente, laddove fisiologicamente è poco rappresentata. 1

La decontaminazione del canale alimentare, ad oggi, si basa sulla associazione di strette misure igieniche con impiego di metodiche di decontaminazione selettiva, quelle maggiormente impiegate sono rappresentate da: 1

-clorexidina gluconato (0,12%): viene utilizzata per effettuare lavaggi orali, ha dimostrato una scarsa capacità di prevenzione delle polmoniti da ventilatore verosimilmente per la limitatezza dello spettro di azione della clorexidina stessa e per la sua maggiore efficacia verso i batteri gram positivi;

- decontaminazione orale selettiva (DOS): consiste nella somministrazione di antibiotici non riassorbibili a livello del cavo orale che svolgono dunque dunque un’azione topica. Tale approccio ha dimostrato una maggiore efficacia nella prevenzione delle polmoniti da ventilatore rispetto alla clorexidina, una maggiore efficacia nella decontaminazione tracheale e nelle riduzione delle batteriemie in pazienti ricoverati in UTI. La principale formulazione utilizzata è rappresentata dalla

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risulta attiva soprattutto nei confronti dei germi aerobi gram negativi e di Candida Albicans mentre è poco attiva sulla flora microbica normale, per tale ragione si parla di decontaminazione orale selettiva;

-decontaminazione digestiva selettiva (DDS): utilizza antibiotici non assorbibili da somministrare sia a livello dal cavo orale che e a livello del tratto gastro intestinale in associazione ad una terapia antibiotica parenterale iniziale, gli antibiotici non assorbibili hanno la capacità di decontaminare il canale alimentare da germi gram negativi, lieviti e Staphylococchi mentre mantengono pressochè intatta la flora saprofita normale, mentre l’antibioticoterapia sistemica iniziale ha lo scopo di proteggere il paziente nel periodo iniziale ossia fino alla avvenuta decontaminazione dell’ orofaringe e di eradicare eventuali inoculi avvenuti prima dell’inizio della decontaminazione stessa.

Tale approccio si è dimostrato in grado di ridurre le infezioni da parte di Clostridium Difficile e il numero di batteriemie di pazienti in UTI.

Tra i protocolli più utilizzati troviamo quello che impiega a livello della cavità orale una pasta di polimixina al 2%, tobramicina al 2% e amfotericina al 2% in gel Orobase da applicare ogni 6 ore e a livello gastro intestinale la somministrazione , ogni 6 ore, di 10 ml di soluzione costitituita da 100 mg di polimixina E, 80 mg di tobramicina e 500 mg di amfotericina B. 1

(25)

3. POLMONITE ASSOCIATA AL

VENTILATORE

3.1 Definizione

40-42

Il termine polmonite associata al ventilatore (VAP) è usato per descrivere quella forma di polmonite che si sviluppa in un paziente sottoposto a ventilazione meccanica per più di 48 ore; si definisce VAP ad esordio precoce quella che insorge entro i primi quattro giorni e VAP ad esordio tardivo quella che insorge dal quinto giorno in poi.

La polmonite associata al ventilatore fa parte di uno spettro di infezioni delle vie aeree, che possono conseguire alla ventilazione meccanica, che comprende oltre alla VAP anche la tracheobronchite associata al ventilatore (VAT).

La VAT viene definita come la presenza di segni clinici di: secrezione tracheale purulenta, febbre, difficoltà respiratoria e presenza di batteri e globuli bianchi nell'aspirato tracheale, senza che vi siano segni radiologici di polmonite. La polmonite associata al ventilatore, per poter essere diagnosticata, necessita oltre ai segni clinici di VAT anche della dimostrazione microbiologica di microrganismi nell’aspirato tracheale e segni radiologici di polmonite.

3.2 Epidemiologia

40,42

La VAP costituisce circa la metà di tutti i casi di polmonite acquisita in ospedale, è la seconda infezione nosocomiale per frequenza nelle unità di terapia intensiva ed è la principale causa di morte per infezione nosocomiale nei pazienti critici; oltre a questo aumenta la durata del ricovero e i costi di assistenza.

(26)

L’incidenza della VAP varia dal 5% al 67%, sono maggiormente a rischio di svilupparla i pazienti immunocompromessi, quelli chirurgici, gli anziani e quelli ammessi in UTI per trauma.

Il rischio di VAP è maggiore durante i primi 5 giorni di ventilazione meccanica, periodo durante il quale il rischio si attesta attorno al 3% / die, il rischio diminuisce al 2% / die tra i giorni da 5 a 10, all’1% /die dopo 10 giorni e a meno dello 0,5% / die dal 14 ° giorno di ventilazione meccanica in poi.

Per quanto riguarda la mortalità, intesa come la percentuale di decessi che non sarebbero avvenuti se non fosse insorta la VAP, una recente review (mediante un modello multistrato) ha evidenziato una mortalità attribuibile per VAP ad esordio precoce del 5,8% che sale al 10,6 % in caso di VAP ad esordio tardivo.

3.3 Eziologia

La VAP ha eziologia prevalentemente batterica, meno comunemente mono batterica e più comunemente poli batterica, le infezioni fungine o virali hanno incidenza molto bassa, soprattutto nei pazienti immunocompetenti.40-42

Il tipo di batterio responsabile della VAP dipende generalmente dalla durata della ventilazione meccanica, anche se questa non è una regola.

In generale, la VAP precoce è causata da patogeni sensibili agli antibiotici, mentre la VAP a insorgenza tardiva è causata da batteri multi drug resistant (MDR). 36,38 Oltre alla durata della ventilazione vi sono altri fattori che influenzano l’infezione da parte di germi MDR, tra questi i più significativi sono:40,42

• l’ecologia locale dell’UTI;

• storia di ricovero ospedaliero ≥ 2 giorni negli ultimi 90 giorni; • residenza in case di cura;

• sottoposizione a chemioterapia o antibiotici negli ultimi 30 giorni; • sottoposizione ad emodialisi in centri ambulatoriali;

(27)

Gli agenti eziologici più frequentemente responsabili delle VAP sono: Enterobacteriaceae (25%), Staphylococcus aureus (20%), Pseudomonas aeruginosa (20%), Haemophilus influenza (10%) e streptococchi.42

In particolare, i batteri che causano più comunemente VAP ad esordio precoce includono: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus meticillina- sensibile e bacilli Gram-negativi antibiotico sensibili , quali Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Serratia Marcescens, germi della specie Enterobacter e della specie Proteus.

I germi più comunemente responsabili delle VAP ad esordio tardivo sono invece Staphylococcus aureus meticillina-resistente, Pseudomonas aeruginosa MDR e batteri della famiglia delle Enterobatteriacee produttori di beta-lattamasi a

spettro esteso.40

3.4 Patogenesi

40-42

La teoria patogenetica maggiormente accreditata circa lo sviluppo delle VAP sostiene che risulti dall'invasione microbica del tratto respiratorio inferiore, normalmente sterile.

La colonizzazione del tratto respiratorio inferiore sarebbe conseguenza della progressione di una colonizzazione dalle vie aeree superiori, prima alla regione tracheo-bronchiale, con sviluppo di tracheobronchite (VAT) e dopo al polmone, con sviluppo di polmonite (VAP).

La principale modalità di contaminazione delle vie aree superiori si ritiene sia la micro aspirazione delle secrezioni orofaringee contaminate.

La realizzazione di questo processo nella sua interezza dipende da: 1. caratteristiche batteriche;

2. caratteristiche dell’ospite;

(28)

Gli elementi batterici più rilevanti sono rappresentati dalla specie, dalla carica e dalla virulenza del ceppo, mentre le difese dell'ospite comprendono sia le difese meccaniche, come il movimento ciliare e la secrezione di muco, sia l’immunità umorale e cellulo-mediata.

Nel paziente ventilato meccanicamente vi sono una serie di condizioni predisponenti la maggiore facilità di colonizzazione delle vie aeree superiori, infatti:

• le difese meccaniche possono essere alterate dall’intubazione oro-tracheale; • le vie aeree artificiali inibiscono le funzioni ciliari, forniscono inoltre un

substrato per la crescita di un biofilm che funge da riserva per i patogeni, questo può essere spostato e trasportato al tratto respiratorio inferiore tramite aspirazione meccanica o flusso d'aria ad alta pressione;

• nel paziente in posizione supina e sedato aumenta il rischio di aspirazione per il decubito e per l’inibizione dei riflessi di protezione delle vie aeree;

• nel paziente sottoposto a profilassi per SRMD, con inibitori della secrezione gastrica, si ipotizza che vi sia proliferazione batterica gastrica, ciò favorisce la colonizzazione del tratto gastrointestinale superiore e quindi rende le eventuali microaspirazioni ad elevata carica batterica;

• i pazienti critici possono comportarsi come immunosoppressi, anche prima dell'emergenza dell'infezione nosocomiale, questo effetto è in parte attribuibile alle azioni dannose dell'anafilotossina C5a, che altera l'attività fagocitaria dei neutrofili, in parte ad una disfunzione combinata di linfociti T e monociti. Sulla base di questo è possibile predire l'infezione valutando l’incremento dei linfociti T regolatori, la disattivazione dei monociti (misurata dall'espressione HLA-DR dei monociti) e la disfunzione dei neutrofili (misurata dall'espressione CD88);

3.5 Fattori di rischio

42

I principali fattori di rischio individuati per lo sviluppo di polmonite associata al ventilatore sono:

(29)

1) colonizzazione di orofaringe e/o stomaco;

2) fattori che favoriscono il reflusso gastrico e l'aspirazione come: sedazione, posizione supina, sondino nasogastrico;

3) durata dell'intubazione e ventilazione meccanica;

4) fattori che interferiscono con un'adeguata igiene polmonare quali chirurgia toracica, chirurgia addominale o immobilizzazione;

3.6 Prevenzione

40,42-45

I pazienti a rischio di VAP devono essere gestiti con un "pacchetto di misure preventive" poiché nessuna strategia è singolarmente in grado di ridurre in modo significativo l’insorgenza delle VAP.

Le misure preventive da mettere in atto comprendono:

• adeguata selezione dei pazienti da sottoporre a profilassi per SRMD; • rimozione di sondini nasogastrici quando non necessari;

• precoce somministrazione di nutrizione enterale, preferibilmente attraverso l’intestino tenue piuttosto che lo stomaco;

• evitare l’intubazione orotracheale, se possibile, e ridurne la durata nel caso in cui sia necessaria, mediante valutazione giornaliera della prontezza all'estubazione e della necessità di mantenimento del sistema di ventilazione meccanica;

• mantenere adeguata la pressione della cuffia del tubo endotracheale; • effettuare precocemente la cricotiroidotomia o la tracheotomia;

• valutazione giornaliera del controllo del dolore in assenza di sedazione; • decontaminazione digestiva selettiva (SDD);

• decontaminazione orofaringea selettiva (SOD); • cura orale con clorexidina;

• adeguata igiene delle mani con disinfettanti a base alcolica; • utilizzo profilattico di probiotici;

(30)

3.7 Diagnosi

40,42

Al momento, non esiste un criterio diagnostico gold standard universalmente accettato per la diagnosi di VAP.

Sono disponibili diversi metodi clinici per l’identificazione della VAP, ma nessuno ha la necessaria sensibilità o specificità per divenire gold standard diagnostico, infatti la diagnosi clinico-strumentale di VAP non individua circa un terzo delle VAP in UTI rispetto ai riscontri diagnostici e può diagnosticarla in eccesso in più della metà dei pazienti.

In generale la diagnosi si basa sulla combinazione di reperti clinici sistemici, polmonari, radiografici e microbiologici.

I reperti clinici sistemici comprendono almeno uno tra febbre (>38°) o ipotermia (< 36°), leucocitosi o leucopenia.

I reperti clinici polmonari comprendono almeno uno tra comparsa o incremento di secrezioni purulente o peggioramento degli scambi gassosi.

I reperti radiologici consistono in una radiografia del torace che mostri infiltrati, cavitazioni o consolidamenti polmonari nuovi o in progressione.

I reperti microbiologici, essenziali sia per la diagnosi sia per guidare il trattamento della polmonite associata al ventilatore, consistono in colture qualitative, su campioni adeguatamente prelevati dalle basse vie respiratorie, prima dell’avvio della terapia antibiotica.

I campioni da analizzare non dovrebbero essere ottenuti da aspirazione attraverso tubo endotracheale poiché nella maggior parte dei casi questi vengono colonizzati già dopo 48 ore dalla intubazione orotracheale, piuttosto dovrebbero essere ottenuti con una metodica invasiva ossia mediante lavaggio broncoalveolare (BAL), spazzolamento protetto del campione (PSB), aspirazione transtracheale, biopsia polmonare o aspirazione polmonare.

Tra i criteri clinici maggiormente utilizzati vi è quello proposto da Johanson et al.: Il punteggio clinico di infezione polmonare (CPIS), questo, tenendo conto dei vari reperti, consente di determinare un valore numerico per predire la presenza o

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l'assenza di VAP; il punteggio varia da 0 a 12 e a partire da un punteggio ≥ 6 c’è una buona correlazione con la presenza di VAP.

A proposito dei criteri clinici utilizzati per la diagnosi di VAP è necessario sottolineare alcuni aspetti.

La radiografia del torace ha una limitata sensibilità e specificità nella individuazione della VAP, infatti la presenza di infiltrati e / o consolidamenti, considerata parte di criteri diagnostici ed ampiamente utilizzata, si ritrova anche in altre condizioni cliniche che possono interessare i pazienti ventilati meccanicamente quali: polmonite chimica, atelettasia, insufficienza cardiaca congestizia, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS);per tale ragione affidarsi esclusivamente alla radiografia del torace per la diagnosi di VAP non è consigliabile.

Per contro la radiografia del torace ha un alto valore predittivo negativo.

In una meta-analisi di Klompas inoltre è stato rilevato che la presenza o l'assenza di febbre, la conta dei globuli bianchi elevati, o la comparsa o accentuazione delle secrezioni purulente, non hanno determinato in modo sostanziale la probabilità di infezione.

A fronte di questo, nella diagnosi di VAP, è necessario prendere in considerazione tutti i multipli parametri che ne confezionano la diagnosi.

Recentemente, il CDC (Centers for Disease Control and Prevention) ha introdotto nuovi criteri di sorveglianza dell’intero spettro di condizioni che possono realizzarsi in un paziente ventilato meccanicamente che nell’insieme vengono definite come eventi associati al ventilatore (VAE).

Gli obiettivi di questi nuovi criteri di sorveglianza sono quelli di individuare tutte le complicazioni che possono realizzarsi in rapporto alla ventilazione meccanica e migliorare l'obiettività nella sorveglianza.

Nella macro categoria VAE sono compresi:

1. complicazioni associate al ventilatore (VACs);

2. infezioni associate alle complicazioni associate al ventilatore (IVACs); 3. possibile VAP;

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5. VAT;

Con il termine VACs si identifica qualsiasi complicazione che si verifica in pazienti ventilati meccanicamente, indipendentemente dell'origine o del meccanismo. Per soddisfare la definizione di VACs, un paziente ventilato meccanicamente deve presentare almeno due giorni di stabilità o miglioramento dei parametri respiratori seguiti da almeno due giorni di peggioramento della ossigenazione.

Con il termine IVACs si identifica il sottogruppo di VACs potenzialmente correlate all'infezione, la si definisce nel momento in cui si associ un conteggio anormale dei globuli bianchi (leucopenia o leucocitosi), o una variazione della temperatura corporea (febbre o ipotermia), in presenza di terapia antibiotica mantenuta per almeno 4 giorni.

Nel momento in cui compaiano secrezioni respiratorie purulente e/o risultati positivi di test microbiologici eseguiti su campioni di vie respiratorie, si parla di VAP possibile.

Con il termine VAT si intende quella condizione che rispetta tutti i criteri per la definizione di VAP ad eccezione di quello radiologico.

3.8 Trattamento

1,40,42,43,46

Una volta sospettata la polmonite associata al ventilatore e inviati gli appropriati campioni di coltura, deve essere iniziata l’antibioticoterapia poiché il ritardo nell’avvio del trattamento antibiotico peggiora la prognosi correlata alla VAP. La sfida è iniziare una terapia antibiotica che sia immediatamente efficace ed eviti l'uso eccessivo di antibiotici ad ampio spettro che espone a rischio di emergenza di resistenza antibiotica.

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La migliore strategia per ottenere questo risultato sarebbe quella di avere a disposizione test diagnostici rapidi, questi sono stati già sviluppati, ma le loro prestazioni per la diagnosi VAP devono essere ulteriormente valutate.

Un recente studio pilota, ha riportato risultati promettenti: è stato in grado di rilevare i patogeni nel BAL dopo 5 ± 7 ore di coltura e 5 ore di analisi con sensibilità e specificità del 100% e 97% rispettivamente. Sono stati utilizzati sistemi di identificazione, nelle secrezioni respiratorie, mediante microscopia a fluorescenza in situ e test di suscettibilità agli antibiotici su un gruppo precedentemente definito di agenti patogeni.

Attualmente dunque, la terapia antibiotica viene impostata in modo empirico, affinché la terapia sia appropriata sia nella scelta del farmaco che del dosaggio è necessario basarsi essenzialmente su:

• Durata dell'intubazione e dell'ospedalizzazione: in generale la VAP ad insorgenza tardiva (> 4 giorni) richiede antibiotici ad ampio spettro, mentre quella ad esordio precoce (≤ 4 giorni) può essere trattata con antibiotici a spettro ristretto, poiché i batteri MDR sono solitamente associati alla VAP ad esordio tardivo; va comunque sottolineato, come recenti evidenze suggeriscano, che sempre più frequentemente anche le VAP ad esordio precoce riconoscono come agenti eziologici germi MDR;

• Terapia antibiotica precedente o attuale: questa correla infatti con un maggiore rischio di colonizzazione da parte di germi MDR;

• Gravità della malattia clinica;

• Conoscenza dei modelli di suscettibilità del patogeno locale: un antibiogramma aggiornato per ciascun ospedale e ogni unità di terapia intensiva basato sulla prevalenza e sensibilità batteriologica locale, è essenziale per guidare la scelta della terapia empirica iniziale e il dosaggio ottimale;

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Le problematicità relate all'uso di antibiotici empirici, sono il potenziale uso eccessivo di antibiotici e la comparsa di resistenza. Al fine di ridurli è quindi necessario considerare due aspetti:

• l’assenza di risposta al trattamento impone di riconsiderare la diagnosi, riesaminare l'organismo in trattamento o cercare altri motivi che giustifichino la clinica;

• è necessaria una adeguata riduzione progressiva della terapia antibiotica basata sui risultati della coltura e sulla risposta clinica del paziente poiché l’abbassamento graduale della terapia è la chiave per ridurre l’insorgenza di resistenza;

In generale, è appropriata una iniziale terapia empirica ad ampio spettro con copertura per bacilli gram-negativi, tra cui P. aeruginosa e possibilmente Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).

I beta-lattamici rimangono un antibiotico fondamentale per il trattamento della VAP, la loro somministrazione deve essere costituita da una dose di carico seguita da un'infusione continua al fine di aumentarne la concentrazione nel sangue riducendo il rischio di tossicità neurologica o renale, soprattutto quando i batteri non sono completamente suscettibili o le MIC sono elevate (come nel caso di infezione da Pseudomonas aeruginosa o MDR Gram-negativi) e quindi sarebbero richieste dosi di antibiotici superiori a quelle approvate.

La terapia di associazione con aminoglicosidi aumenta la probabilità di ottenere immediatamente una terapia adeguata, in particolare per l'infezione dovuta a batteri MDR Gram-negativi ed è associata ad una migliore prognosi nei pazienti più gravi; esistono ancora controversie su vantaggi e svantaggi dell’utilizzo degli aminoglicosidi, secondo alcuni studi, infatti, sarebbe un predittore indipendente di insufficienza renale senza avere nessun effetto sulla riduzione della mortalità. La terapia di associazione con fluorochinoloni è stata associata ad una diminuzione delle recidive o reinfezione in una coorte di pazienti con VAP da P. aeruginosa o

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Enterobacteriaceae non precedentemente trattati con fluorochinoloni; per contro è noto che sono attivi in modo incostante sui Gram-negativi MDR e il loro uso è associati ad un importante rischio di proliferazione di batteri MDR nel polmone e nel microbioma intestinale.

I Carbapenemi rimangono la terapia di prima linea in caso di Enterobacteriaceae β-lattamasi produttrici, questo nonostante il loro impiego sia associato ad un rischio di comparsa e diffusione di Enterobacteriaceae carbapenemasi produttrici.

Altre opzioni che possono essere considerate sono cefalosporine di terza generazione e l’associazione piperacillina / tazobactam o le più recenti associazioni quali ceftolozano / tazobactam e ceftazidima / avibactam.

Per i batteri gram-negativi resistenti ai carbapenemi classicamente si utilizza la colistina, l’associazione ceftazidima /avibactam sembra avere la stessa efficacia. Nelle UTI con percentuali di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) intorno al 10-20%, è necessario includere vancomicina o linezolid nella terapia empirica.

Un ulteriore approccio terapeutico che può essere preso in considerazione è la terapia antibiotica per via inalatoria al fine di far giungere il farmaco ad elevata concentrazione nelle basse vie respiratorie, tuttavia, non esistono soluzioni specificamente formulate per l'inalazione e un numero limitato di dispositivi è progettato per la nebulizzazione di antibiotici.

Sulla base di queste considerazioni in una recente reviewè stato proposto un possibile schema di trattamento empirico:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5710313/table/T2/?report=objecto nly

La durata del trattamento, in casi non complicati si attesta tra 7 e 10 giorni di terapia, se complicati o con polmonite necrotizzante, devono essere somministrati almeno 14

(36)

Gli strumenti utilizzati nel follow up del paziente per valutare la risposta al trattamento e quindi la possibilità di interruzione dello stesso, sono la concentrazione ematica di procalcitonina (PCT) in discesa e la necessità di una minore assistenza ventilatoria (PEEP < 5% e/o FiO2<40%) per mantenere gli stessi valori di PaO2. Il dosaggio ematico della procalcitonina è utile anche come strumento di follow up della mancata risposta al trattamento farmacologico, infatti valori stabilmente superiori a 1,5 ng /ml dopo almeno tre giorni di trattamento antibiotico sono indicatori della necessita di rivedere la terapia farmacologica.

(37)

4. INFEZIONE DA CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Clostridium difficile è un batterio anaerobio, Gram positivo, sporigeno. Esistono diversi ceppi con un differente potenziale patogeno legato alle diverse tossine prodotte, tra queste abbiamo: tossina A o enterotossina, tossina B o citotossina e tossina binaria.

4.1 Epidemiologia

47

L'infezione da Clostridium difficile (CDI) è un problema crescente in ambito sanitario infatti, sia l’incidenza che la mortalità sono più che raddoppiate dal 2000 al 2010.

La CDI ha un particolare impatto nelle unità di terapia intensiva, infatti i pazienti affetti, hanno una maggiore mortalità oltre che una prolungata degenza in UTI.

4.2 Patogenesi

48

Il meccanismo che sembra essere alla base dell’infezione da Clostridium difficile, spesso saprofita intestinale, è una alterazione della flora microbica intestinale, si suppone infatti che la crescita del batterio e soprattutto la sintesi delle sue tossine, sia normalmente impedita da alcune componenti normali della flora intestinale la cui alterazione determinerebbe una riduzione dei processi fermentativi e della quantità endoluminale di acidi grassi a catena corta. Tali modifiche comporterebbero un vantaggio in termini di patogenicità e virulenza per C. difficile.49

Le tossine A, B e l’eventuale tossina binaria sono responsabili di un processo infiammatorio prevalentemente a livello della parete colica (colite), l’intestino tenue può essere colpito ma più comunemente viene risparmiato.

(38)

Il processo infiammatorio mediato dalle tossine, può essere di gravità variabile e dunque determinare uno spettro ampio di manifestazioni anatomopatologiche (da semplice colite a colite pseudomembranosa) e di conseguenza cliniche.

4.3 Fattori di rischio

47,48

I principali fattori di rischio per l’infezione da C. Difficile sono:

• pregressa antibioticoterapia: tutti gli antibiotici rappresentano un fattore di rischio, ma quelli maggiormente associati sono fluorochinoloni, clindamicina e cefalosporine di terza/quarta generazione;

• ricovero ospedaliero nei precedenti 60 giorni; • età maggiore di 75 anni;

• ipo/acloridia (da gastrite o da inibitori della secrezione acida); • immunosoppressione;

• anamnesi positiva per pregressa CDI; • terapia dialitica;

• ventilazione meccanica; • scompenso cardiaco;

• bassi livelli di albumina sierica;

4.4 Manifestazione clinica

48,50,51

Il quadro clinico è estremamente eterogeneo sia per modalità di insorgenza che per gravità; l’elemento comune è rappresentato dalla diarrea che si presenta abbondante, acquosa e caratterizzata da un odore distintivo conferitogli dal p-cresolo contenuto. Nei casi meno gravi alla diarrea si associano solitamente febbricola e dolore addominale crampiforme mentre sono rari nausea e vomito; nei casi più gravi si ha un progressivo peggioramento del quadro clinico con febbre alta, dolore addominale

(39)

severo fino all'ileo paralitico e distensione colica con possibile sviluppo di megacolon tossico e perforazione intestinale.

L’estrema variabilità del quadro clinico fa si che l’infezione da C.Difficile possa essere inquadrata come uno spettro che va da manifestazioni relativamente benigne a forme potenzialmente letali, si hanno 5 forme:

• Lieve; • Moderata; • Grave; • Complicata; • Fulminante;

Nonostante l’inquadramento della severità sia determinante nella scelta terapeutica da intraprendere, i parametri di riferimento da utilizzare per l’individuazione delle diverse forme sono tutt’altro che univoci e non esiste una classificazione universalmente accettata.

Analizzando trasversalmente diverse linee guida (Infectious Diseases society of America, European Society of Clinical Microbiology and infectious Diseases e American College of Gastrenterology) è possibile individuare gli elementi caratterizzanti i diversi livelli di gravità dell’infezione da Clostridium difficile:

• CDI lieve: diarrea;

• CDI moderata: intermedia tra la forma lieve e la forma moderata;

• CDI grave: riduzione dei valori di albumina sierica < 30 g /L e/o aumento valori di creatinina > 1,5 g/dl rispetto ai valori limite superiore e/o leucociti > 15.000/ml e/o clinica suggestiva di severità della patologia (ad esempio ascite, peritonite, elevati livelli di lattati sierici, insufficienza respiratoria);

• CDI complicata: shock emodinamico e/o ileo paralitico e/o megacolon tossico;

(40)

• CDI fulminante: coesistenza di segni e sintomi di severo impegno addominale (diarrea profusa, dolore addominale severo e distensione colica) e sistemico (oliguria, febbre elevata, ipotensione, iperazotemia e leucociti > 40.000/ml);

4.5 Infezione da C. Difficile in UTI

47,48,52

Il 15-38 % dei pazienti ricoverati in UTI sviluppa diarrea, per la maggior parte sono di natura non infettiva, spesso legate alla ripresa della nutrizione enterale, solo una percentuale dell’11-13,5 % è attribuibile a CDI, la prevalenza dunque si attesta attorno all’1-2 %.

I pazienti ricoverati in UTI affetti da infezione da C.Difficile appartengono a tre categorie: pazienti nei quali l’infezione è indipendente dalle cause dell’ammissione e del ricovero in UTI, pazienti critici che sviluppano l’infezione in UTI e pazienti che vengono trasferiti in UTI a seguito delle complicanze della CDI.

Una recente review (47) rileva che in le forme di CDI che si ritrovano in UTI sono lievi o moderate nel 71,2% e severe o complicate nel 28,2%.

Nel sottogruppo di pazienti intensivi va inoltre considerato che non è solo la gravità dell’infezione da Clostridium difficile di per se a determinare la prognosi del soggetto, ma anche le condizioni di base del paziente, infatti è dimostrato che i pazienti con un punteggio di SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) maggiore al momento della diagnosi, hanno un rischio più elevato di mortalità. Rimane dunque difficile separare i pazienti critici con infezione lieve da quelli che sono critici a causa della gravità dell’infezione.

4.6 Diagnosi

47,48

L’attuale gold standard diagnostico per l’infezione da C. difficile è rappresentato dalla coltura tossinogenica su campione di feci, si tratta tuttavia di un’indagine che

(41)

necessita di almeno 72 ore per la positivizzazione. Altri strumenti a disposizione sono rappresentati da:

• saggi immunoenzimatici rapidi (EIAs) per tossine che hanno però bassa sensibilità diagnostica;

• test immunoenzimatici rapidi per glutammato deidrogenasi caratterizzati da buona sensibilità con valore predittivo negativo superiore al 95%;

• test molecolari (PCR, NAAT o test di amplificazione dell’acido nucleico) per il gene che codifica per la tossina B che hanno invece buona sensibilità e specificità.

Soprattutto in pazienti critici in UTI la coltura tossinogenica come strumento diagnostico impone tempi di attesa troppo lunghi, per tale ragione si ricorre generalmente a test molecolari ( più comunemente NAAT); è necessario sottolineare come utilizzando questi test si incorra in una sovradiagnosi di CDI del 10-20%, poiché questa percentuale di pazienti è effettivamente colonizzata da C.Difficile, ma alla colonizzazione non corrisponde infezione ossia questi pazienti non svilupperanno sintomi.

Attualmente non è chiaro quali conseguenze abbia una colonizzazione asintomatica da C. difficile nè se sia opportuno impostare una terapia farmacologica mirata, per tale ragione le attuali linee guida Europee propongono un algoritmo a due fasi nel quale, ad un test non specifico positivo, si faccia seguire un test specifico per la conferma diagnostica.

Un ulteriore strumento diagnostico rapido è rappresentato dalla colonscopia tuttavia, va tenuto in considerazione sia, che il suo ruolo diagnostico è relegato alle sole forme di colite pseudomembranosa (è possibile visualizzare le membrane) sia, che l’approccio endoscopico espone a rischio di perforazione intestinale.

È comune accordo che i test diagnostici per la ricerca dell’infezione da C. Difficile dovrebbero essere parte della routine diagnostica in pazienti con diarrea, definita come più di tre evacuazioni di feci non formate nelle 24 ore.

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