Impatto del drospirenone sulla sindrome metabolica in post-menopausa

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(1)AL I. Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXI - n. 11/12 Novembre-Dicembre 2009. Impatto del drospirenone sulla sindrome metabolica in post-menopausa. AZ I. O. N. P. DE FRANCISCIS, L. DI PIETTO, S. AURIEMMA, M.R. CAMPITIELLO, A. PANARIELLO, A. GRIMALDI, S. LEO, N. COLACURCI. SUMMARY: Effects of drospirenone on metabolic syndrome in postmenopause.. P. DE FRANCISCIS, L. DI PIETTO, S. AURIEMMA, M.R. CAMPITIELLO, A. PANARIELLO, A. GRIMALDI, S. LEO, N. COLACURCI. P. DE FRANCISCIS, L. DI PIETTO, S. AURIEMMA, M.R. CAMPITIELLO, A. PANARIELLO, A. GRIMALDI, S. LEO, N. COLACURCI. Introduzione. Studi preliminari suggeriscono che il drospirenone in associazione ad estradiolo emidrato eserciti effetti benefici sulla pressione arteriosa in donne in post-menopausa ipertese ma mancano dati su altri parametri di rischio cardiovascolare. Scopo dello studio è valutare gli effetti del drospirenone 2 mg in combinazione con estradiolo emidrato 1 mg sui parametri clinici e laboratoristici di rischio cardiovascolare in donne in post-menopausa affette da sindrome metabolica. Materiali e metodi. Tra gennaio 2009 e novembre 2009, 14 donne sane (gruppo A) e 14 donne affette da sindrome metabolica (gruppo B) sono state trattate per sei mesi con estradiolo emidrato 1 mg + drospirenone 2 mg. All’arruolamento e dopo 6 mesi di terapia sono stati valutati i parametri clinico-laboratoristici di sindrome metabolica (WHR, pressione arteriosa, trigliceridemia, colesterolemia HDL, glicemia). Risultati. Dopo 6 mesi si è osservato un miglioramento globale del profilo lipidico e pressorio in entrambi i gruppi che raggiunge la significatività statistica per trigliceridemia, colesterolomia totale e pressione sistolica nelle pazienti affette da sindrome metabolica. Conclusioni. Nelle donne con sindrome metabolica il drospirenone sembra avere un buon impatto metabolico sui fattori di rischio cardiovascolare.. Background. Preliminary studies suggest that drospirenone associated with hemihydrate oestradiol exerts beneficial effects on blood pressure in hypertensive postmenopausal women, but data on other parameters of cardiovascular risk are lacking. The purpose of this study is to assess the effects of drospirenone 2mg in combination with hemihydrate oestradiol 1mg on clinical and laboratory parameters of cardiovascular risk in postmenopausal women affected by metabolic syndrome. Material and methods. Between January and November 2009, fourteen healthy women (group A) and fourteen women with metabolic syndrome (group B) were treated for six months with hemihydrate oestradiol 1mg + drospirenone 2 mg. At recruitment and after 6 months, clinical and laboratory parameters (WHR, blood pessure, trygliceridemia, HDL cholesterolemia, glycemia) of metabolic syndrome were assessed. Results. After six months an overall improvement was observed in both group as regards lipid profile and blood pressure, reaching statistical significance for tryglicerides, total colesterolemia, and systolic pressure in patients with metabolic syndrome. Conclusions. In women affected by metabolic syndrome, the drospirenone seems to have a favourable impact on metabolic cardiovascular risk factors.. ED. IZ. IO N. II. N. TE R. N. RIASSUNTO: Impatto del drospirenone sulla sindrome metabolica in post-menopausa.. C IC. KEY WORDS: HRT - Drospirenone - Sindrome metabolica - Rischio cardiovascolare. HRT - Drospirenone - Metabolic syndrome - Cardiovascular risk.. Introduzione. ©. L’associazione di insulino-resistenza, obesità addominale, dislipidemia, ipertensione arteriosa, stato protrombotico ed infiammatorio, definita come sindrome. Seconda Università di Napoli Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Ostetriche e della Riproduzione © Copyright 2010, CIC Edizioni Internazionali, Roma. metabolica, è associata ad un significativo aumento delle patologie cardiovascolari, principali cause di morbilità e mortalità nei Paesi occidentali (1). La prevalenza di tale condizione aumenta nella fase di transizione in rapporto alle modificazioni endocrino-metaboliche climateriche ed è presente in circa un terzo delle donne in post-menopausa: si stima che oltre la metà di tutti gli eventi cardiovascolari nelle donne al di sopra dei 50 anni avvenga in donne affette da sindrome metabolica (2). In tali pazienti occorre la massima cautela nell’utilizzo di terapie ormonali sostitutive (HRT) (3, 4): se da una parte infatti numerosi studi hanno evidenziato che l’HRT 461.

(2) P. De Franciscis e Coll.. N. AZ I. O. N. AL I. pressione arteriosa (PA) > 130/85 mm Hg (NHI 2001) (nota bibliografica del NHI 2001). Rappresentavano criteri di esclusione diabete conclamato, trigliceridemia > 200 mg/dl, colesterolo totale > 300 mg/dl, livelli di PA > 150/90 mmHg, tabagismo, assunzione di alcool (> 40 g/die), controindicazione all’HRT, uso nei 3 mesi precedenti lo studio di terapie ormonali, di farmaci ipocolesterolemizzanti, ipoglicemizzanti, anti-ipertensivi, acido acetilsalicilico, FANS, vitamine antiossidanti. Tutte le pazienti sono state trattate per sei mesi con estradiolo emidrato 1 mg + drospirenone 2 mg. All’arruolamento (T0) e a 6 mesi (T1) sono stati valutati i parametri clinico-laboratoristici di sindrome metabolica: rapporto circonferenza vita-fianchi (WHR), pressione arteriosa, trigliceridemia a digiuno, colesterolemia HDL a digiuno (e pattern lipidico completo: colesterolo totale, LDL, apo-A, apo-B), glicemia a digiuno. I dati ottenuti sono stati inseriti in un data base di WINDOWS ed espressi come medie ±D.S. Per l’analisi statistica sono stati utilizzati per l’analisi parametrica il t-test di Student per dati appaiati e per dati non appaiati, per l’analisi non parametrica il Mann-Whitney test ed il Wilcoxon matched-pairs test per confronti tra gruppi ed all’interno dei gruppi.. N. TE R. è in grado di esplicare effetti favorevoli su ciascuno singolo componente della sindrome metabolica, dall’altra essa è in grado di ritardare lo sviluppo di aterosclerosi solo se la sua azione inizia precocemente prima che si instauri un danneggiamento dell’endotelio, mentre in donne anziane con malattia cardiovascolare conclamata non si osservano significativi effetti benefici (5, 6). Nelle donne a rischio cardiovascolare, allo scopo di massimizzare i benefici dell’HRT e ridurre i rischi, è necessario procedere ad un’attenta selezione delle pazienti e ad un’accurata scelta del progestinico a causa del suo potenziale negativo impatto metabolico sul rischio cardiovascolare. Ad oggi, i progestinici derivati dal progesterone sono preferiti ai progestinici androgenici utilizzati nella terapia anticoncezionale per il loro minor effetto metabolico (7). Il drospirenone è un progestinico ad attività anti-androgenica ed anti-mineralcorticoide, da poco tempo utilizzato in associazione all’estradiolo emidrato per la terapia dei disturbi del climaterio. Studi preliminari (8, 9) suggeriscono effetti benefici sul profilo cardiovascolare in rapporto all’azione antialdosteronica capace di contrastare l’attivazione estrogeno-indotta del sistema renina-angiotensina e quindi la ritenzione di sodio e di acqua, con la conseguente riduzione della pressione arteriosa in donne in postmenopausa ipertese. Si è ipotizzato che la capacità di preservare l’omeostasi Na-K potrebbe contrastare l’attività proinfiammatoria dell’endotelio mentre le proprietà antiandrogeniche potrebbero contrastare la distribuzione androide del tessuto adiposo ed il metabolismo lipidico in senso aterogenico tipici della postmenopausa. Mancano tuttavia dati clinici su altri parametri di rischio cardiovascolare ed in particolare su donne affette da sindrome metabolica. L’obiettivo dello studio è valutare gli effetti del drospirenone 2 mg in combinazione con il 17β-estradiolo 1mg sui parametri clinici e laboratoristici di rischio cardiovascolare in donne in postmenopausa affette da sindrome metabolica.. C IC. ED. IZ. IO N. II. Risultati. Materiali e metodi. ©. Tra gennaio 2009 e novembre 2009, 28 donne in post-menopausa afferenti al Centro Menopausa della Seconda Università di Napoli sono state arruolate e suddivise in due gruppi: 14 pazienti sane (gruppo A) e 14 pazienti affette da sindrome metabolica (gruppo B). I criteri di inclusione per l’arruolamento delle pazienti sono stati: per tutte le pazienti amenorrea da oltre 24 mesi, FSH > 40 UI/L, E2 < 30 pg/mL, per le donne del gruppo B diagnosi di sindrome metabolica definita dalla presenza di almeno tre dei seguenti disordini: circonferenza vita > 88 cm, glicemia a digiuno > 110 mg/dl, trigliceridemia > 150 mg/dl, colesterolemia HDL < 50 mg/dl, 462. Nella Tabella 1 sono descritte le caratteristiche basali e dopo 6 mesi di terapia nei due gruppi di studio. Si osserva un miglioramento globale del profilo lipidico e pressorio in entrambi i gruppi che raggiunge la significatività statistica solo per trigliceridemia, colesterolomia totale e pressione sistolica nelle pazienti del gruppo B. L’effetto ipotensivo dell’HRT è più evidente nel sottogruppo delle pazienti ipertese (Tab. 2).. Discussione e conclusioni La sindrome metabolica è una condizione clinica sempre più diffusa nella popolazione in particolare dei paesi occidentali e con una prevalenza in continuo aumento, correlata ad un elevato rischio cardiovascolare (2). La sua prevalenza è particolarmente evidente nelle donne in postmenopausa nelle quali contribuisce all’alterazione dei parametri di rischio cardiovascolare indotta dalla carenza estrogenica. L’HRT è presidio di prima scelta per il trattamento delle pazienti sintomatiche, in caso di menopausa precoce (naturale o chirurgica) e di elevato rischio di frattura, ma è controverso il suo ruolo sul rischio cardiovascolare: mentre nelle donne anziane con malattia cardiovascolare in cui specifici trattamenti (statine, anti-.

(3) Impatto del drospirenone sulla sindrome metabolica in post-menopausa. II. IO N. * p<0.05 vs valore basale del gruppo A ^ p<0.05 vs valore basale dello stesso gruppo. N. TE R. N. AZ I. O. N. AL I. TABELLA 1 - CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI. ALL’ARRUOLAMENTO E DOPO 6 MESI DI TERAPIA.. ED. IZ. TABELLA 2 - EFFETTO DELL’HRT NELLE PAZIENTI IPERTESE.. C IC. ^ p<0.05 vs valore basale dello stesso gruppo. ©. ipertensivi, antiaggreganti, ecc.) hanno un ruolo insostituibile, l’HRT non è attualmente indicata per la prevenzione (WHI), essa può svolgere un ruolo di prevenzione primaria nei soggetti sani trattati in età perimenopausale e post-menopausale precoce prima che si verifichi il danneggiamento dell’endotelio (7). Nei soggetti con fattori di rischio cardiovascolare numerosi studi (10-12) hanno dimostrato che l’HRT è in grado di modificare in maniera favorevole alcune componenti tipiche della sindrome metabolica, prevenendo l’aumento di peso e la ridistribuzione androide del grasso, normalizzando il profilo glucidico, migliorando la sensibilità all’insulina, riducendo i valori pressori. Sono scarsi tuttavia i dati sugli effetti globali su tutte le compo-. nenti della sindrome metabolica indotte da differenti tipi di HRT. Attualmente nella scelta dell’HRT la letteratura è orientata verso estrogeni a basso dosaggio e progestinici a basso impatto metabolico, per limitare gli effetti sfavorevoli sui fattori di rischio cardiovascolare. Recentemente è stato introdotto un nuovo progestinico sintetico strutturalmente affine al testosterone, il drospirenone, che differisce dai progestinici classici perché presenta un effetto sia anti-mineralcorticoide che antiandrogenico. L’effetto anti-mineralcorticoide è legato alla somiglianza strutturale e funzionale con lo spironolattone e tale attività antagonizza il sistema renina-angiotensinaaldosterone: come conseguenza agisce sia bloccando l’azione dell’aldosterone a livello dei recettori renali con conseguente riduzione della ricaptazione di sodio e liquidi, sia favorendo l’attività dei diversi mediatori chimici prodotti dall’endotelio, ed in particolare l’NO, con conseguente rilasciamento della muscolatura liscia e vasodilatazione. Precedenti Autori (13-15) hanno evidenziato che l’HRT con drospirenone determina una significativa riduzione della pressione sistolica e diastolica in donne in postmenopausa ipertese amplificando l’effetto dell’analapril grazie alla sua azione anti-mineralcorticoide e che tali effetti sono più evidenti nelle donne che 463.

(4) P. De Franciscis e Coll.. AL I. Nella scelta dell’HRT il ruolo del progestinico è fondamentale per il suo impatto sul rischio cardiovascolare: i dati del nostro studio dimostrano che il drospirenone 2 mg associato all’estradiolo emidrato 1 mg migliora i parametri metabolici della pazienti affette da sindrome metabolica rispetto ai controlli sani, con effetti più evidenti sulla pressione arteriosa. Nelle donne con sindrome metabolica il drospirenone sembra quindi avere un buon impatto metabolico sui fattori di rischio cardiovascolare e preferibile agli altri progestinici.. O. N. iniziano la terapia in età più giovane, in assenza di patologie croniche e degenerative. È noto che l’HRT con drospirenone non determina modificazioni significative del peso corporeo e che anzi possa avere un effetto contrastante la distribuzione androide del tessuto adiposo e favorevole sul metabolismo lipidico, contribuendo a ridurre il rischio cardiovascolare. Mancano tuttavia dati complessivi sull’impatto dell’HRT con drospirenone sui fattori di rischio in donne in post-menopausa affette da sindrome metabolica.. N. 9. WHITE WB. Drospirenone with 17beta-estradiol in the postmenopausal woman with hypertension. Climacteric 2007; 10 (Suppl. 1): 25–31. 10. PÉREZ-LÓPEZ FR, CHEDRAUI P, GILBERT JJ, PÉREZRONCERO G. Cardiovascular risk in menopausal women and prevalent related co-morbid conditions: facing the post-Women’s Health Initiative era. Fertil Steril. 2009; 92(4): 1171-86. 11. YUKSEL H, ODABASI AR, DEMIRCAN S, K¨OSEO˘GLU K, KIZILKAYA K, ONUR E. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on body fat composition. Gynecol Endocrinol 2007; 23:99-104. 12. KORLJAN B, BAGATIN J, KOKIĆ S, BEROVIĆ MATULIĆ N, BARSIĆ OSTOJIĆ S, DEKOVIĆ A. The impact of hormone therapy on metabolic syndrome components in perimenopausal women. Med Hypotheses 2010;74 (1):162-3. 13. FOIDART JM, FAUSTMANN T. Advances in hormone replacement therapy: weight benefits of drospirenone, a 17alpha spironolactone derived progestogen. Gynecol Endocrinol. 2007;23(12): 692-9. 14. PALACIOS S, FOIDART JM, GENAZZANI AR. Advances in hormone replacement therapy with drospirenone, a unique progestogen with aldosterone receptor antagonism. Maturitas. 2006 20; 55(4): 297-307. 15. PRESTON RA, ALONSO A, PANZITTA D, ZHANG P, KARARA AH. Am J Additive effect of drospirenone/17-betaestradiol in hypertensive postmenopausal women receiving enalapril. Hypertens 2002; 15(9): 816-22.. ©. C IC. ED. IZ. IO N. II. N. TE R. 1. BRUCE KD, BYRNE CD. The metabolic syndrome: common origins of a multifactorial disorder. Postgrad Med J 2009; 85(1009): 614-21. 2. SOVERINI V, MOSCATIELLO S, VILLANOVA N, RAGNI E, DI DOMIZIO S, MARCHESINI G. Metabolic syndrome and Insulin Resistance in Subjects with Morbid Obesity. Obes Surg 2009;1 3. ROSSOUW JE, PRENTICE RL, MANSON JE. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465–77. 4. ANDERSON GL, CHLEBOWSKI RT, ROUSSOUW JE. Prior hormone therapy and breast cancer risk in The Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen and progestin. Maturitas 2006; 5: 103-15. 5. HSIA J, LANGER RD, MANSON JE. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166: 357-65. 6. GENAZZANI AR, GAMBACCIANI M, SIMONCINI T. Menopausa e Terapia Ormonale Sostitutiva - Conferenza Nazionale di Villa Tuscolana. Giornale Italiano Ostetricia Ginecologia 2007; XXIX: 213-22 7. MOSCONI P, DONATI S, COLOMBO C, MELE A, LIBERATI A, SATOLLI R. Consensus Conference Working Group. BMC Womens Health 2009 29; 9:14. 8. SIMONCINI T, FU XD, CARUSO A. Drospirenone increases endothelial nitric oxide synthesis via a combined action on progesterone and mineralocorticoid receptors. Hum Reprod 2007; 22: 2325–34.. AZ I. Bibliografia. 464.

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