UNIVERSITÀ DI PISA
Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN RADIOTERAPIA
Sviluppo di un modello di NTPC di disfagia
post-radioterapia nei tumori testa-collo attraverso
un’analisi multivariata del DVH mediante
metodo di machine learning
Candidato:
dr. Alessandro Molinari
Relatore:
dr. Stefano Ursino
INTRODUZIONE
Attualmente la radioterapia, da sola o più frequentemente associata a chemioterapia, è considerata una valida alternativa alla chirurgia nel trattamento dei paziente affetti da tumori del distretto testa-collo. [1,2]
Storicamente la radioterapia convenzionale è stata gravata da severe tossicità che hanno portato alla limitazione della dose erogata sul tumore, spesso inficiando il risultato oncologico finale. [3-6]
A questo riguardo, la disfagia radioindotta ha sempre rappresentato un vero “tallone d’Achille”, si presentava infatti in più del 50% dei pazienti trattati e conduceva a malnutrizione, aumentato rischio di polmonite ab ingestis, posizionamento di presidi come la PEG (Percutaneous Endoscopic Gastrostomy) con un peggioramento globale della qualità di vita del paziente. [7-11]
Nelle ultime decadi il miglioramento delle tecniche, l’utilizzo di schedule di radioterapia con frazionamento più aggressivo e il frequente ricorso a trattamento medico sia concomitante che come induzione, ha permesso un miglioramento dei risultati oncologici. [1,12] La disfagia come conseguenza del trattamento radiante permane e rappresenta la reale barriera per vincere la battaglia contro i tumori del distretto testa-collo. [13]
FISIOLOGIA DELLA DEGLUTIZIONE
La deglutizione è un processo funzionale estremamente articolato in cui sono coinvolti in maniera coordinata e sequenziale più di 30 paia di muscoli e 5 nervi cranici (V, VII, IX, X, XII). [14-16]
L’elemento caratteristico della funzione deglutitoria è la presenza del "quadrivio oro-laringo-faringeo" in cui si ha un "incrocio" tra la via area (a livello rino-orofaringeo) e la via digestiva (a livello ipofaringo-laringeo); l’integrazione e la coordinazione tra queste strutture sono alla base della fisiologia della deglutizione che prevede la salvaguardia delle vie respiratorie dall’ingresso di sostanze alimentari e contemporaneamente garantisce il regolare passaggio degli alimenti dal cavo orale alle vie digestive inferiori. Questo processo può essere distinto in 3 fasi:
fase orofaringea, corrisponde all’attivazione dell’ “area trigger” collocata tra il pilastro palatino anteriore, il velo
palatino e la base della lingua (innervata dal IX e X nervo cranico). Questa fase è caratterizzata dal sollevamento del velo palatino, che impedisce il passaggio del bolo alimentare nel rinofaringe, e dalla contrazione del muscolo ioglosso col capovolgimento della base della lingua
che favorisce il passaggio del bolo nel faringe. [17]
fase faringea, caratterizzata dalla contrazione del muscolo faringeo superiore con un movimento in avanti della parete posteriore del faringe, dalla chiusura della glottide per proteggere la via respiratoria (attraverso l’attivazione del nervo laringeo superiore) e dalla progressione del bolo attraverso lo sfintere esofageo superiore. Questa è la fase cruciale della deglutizione col passaggio del bolo attraverso l’ “incrocio aero-digestivo”. La chiusura della glottide rappresenta il principale meccanismo per la protezione delle vie aeree inferiori, processo che continua poi con l’adduzione delle corde vocali false e si conclude con la riflessione
dell’epiglottide. [18] Nello specifico, la protezione delle vie aeree inferiori è garantita dalla chiusura precoce della glottide laringea con la combinazione del movimento in avanti e verso l’alto del complesso io-laringeo e il movimento della base della lingua. [19-24] La progressione del bolo si deve alla
retrazione della base della lingua e alla peristalsi faringea combinata con la forza di gravità.
fase faringo-esofagea, caratterizzata dall’apertura dello sfintere esofageo superiore [25], dovuto sia all’elevazione del complesso io-laringeo che al rilascio del muscolo cricofaringeo causato dalla riduzione del tono di base del nervo vago. [26] Il bolo passa nell’esofago superiore, lo sfintere esofageo superiore si richiude per evitare un reflusso in
faringe, il complesso io-laringeo torna nella posizione iniziale e la glottide si riapre riassumendo la conformazione respiratoria.
Le strutture nervose giocano un ruolo fondamentale nel processo. Il V, VII, IX e X nervo cranico trasportano sotto forma di stimoli sensitivi le caratteristiche fisico-chimiche del bolo (consistenza, temperatura, stimoli nocicettivi..) dall’orofaringe al nucleo del tratto solitario che integra e organizza le informazioni dalla corteccia. [27]
La parete del faringe è formata nell’adulto da due strati distinti, uno interno (slow inner layer o SIL) innervato dal IX nervo cranico e uno esterno (fast outer layer o FOL) innervato dal X nervo cranico. Il primo strato è composto da una maggior prevalenza di fibre muscolari di tipo I, caratterizzate da un lungo periodo di contrazione, un’alta densità mitocondriale, un’alta capacità ossidativa ed è il
principale responsabile del tono muscolare del faringe; il secondo è composto da una maggiore prevalenza di fibre muscolari di tipo IIb caratterizzate da rapida contrazione, bassa densità mitocondriale, bassa capacità ossidativa ed è il responsabile della contrazione del faringe. Analisi immunoistochimiche hanno dimostrato che il rapporto SIL/FOL passa da 2:1 nella porzione più craniale a 1:2 nella porzione distale del faringe. [28-29]
FISIOPATOLOGIA DELLA DISFAGIA RADIOINDOTTA
In generale, qualsiasi fattore riduca la peristalsi cranio-caudale, compresa la retropulsione della base della lingua, o danneggi l’elevazione del complesso io-laringeo o limiti l’apertura del muscolo cricofaringeo e/o dello sfintere esofageo conduce a un residuo faringeo post deglutitorio che può penetrare nelle vie aeree, provocando una polmonite ab ingestis. Questa aspirazione post-deglutitoria è una pericolosa conseguenza della disfagia radioindotta. Il mantenimento del riflesso tussigeno è essenziale per allontanare il residuo dalle corde vocali e prevenire un’aspirazione silente. [11]
La disfagia post radioterapia può essere distinta in “acuta”, che insorge nel corso del trattamento o subito dopo la sua conclusione e può protrarsi per 4-6 mesi (effetto reversibile), e “tardiva”, che insorge a distanza di circa 6 mesi e permane nel tempo (effetto irreversibile).
Il danno parte generalmente dalla rottura del pavimento epiteliale della mucosa faringo-laringea, questa causa una cascata dei mediatori dell’infiammazione con importante dolore e discomfort. Clinicamente la mucosite determina infatti, nella maggior parte dei casi, un’intensa sintomatologia dolorosa all’atto deglutitorio e, nei casi più gravi, anche a riposo, associandosi all’emissione di secrezioni dense e filamentose che possono causare rigurgito e predisporre all’aspirazione del bolo alimentare.
Importante è anche l’impatto della radioterapia sulle fibre che compongono la muscolatura deglutitoria, in particolare quelle di tipo IIb in quanto più radiosensibili. Nella fase tardiva, mesi dopo la fine del trattamento, la sostituzione delle fibre muscolari con tessuto fibroso, la perdita della vascolarizzazione e la disorganizzazione della matrice con deposito di collagene che intrappola le terminazioni nervose, conducono a deficit muscolari e neurologici. [30,31]
La xerostomia è un effetto collaterale legato principalmente all’irradiazione delle ghiandole salivari maggiori, in particolare delle parotidi. Insorge tardivamente, anche per basse dosi di radiazioni ionizzanti, sembra contribuire in maniera importante alla comparsa di disfagia. In circostanze normali, infatti, il processo deglutitorio ha inizio al raggiungimento di una forte coesione tra le varie particelle del bolo; conseguentemente, atti deglutitori anomali, con rischio di inalazione del
bolo, possono derivare dal mancato raggiungimento della giusta forza coesiva conseguente a un’alterazione della viscosità salivare. [32-34]
Inoltre il danno a livello delle ghiandole salivari maggiori è associato ad una riduzione della produzione di sostanze, quali IgA e fattori di crescita (EGF), che svolgono un’azione protettiva per l’integrità della mucosa faringea. [35] Dati sperimentali hanno mostrato l’esistenza di una correlazione inversamente proporzionale tra il livello di fattori di crescita salivari ed il grado di mucosite sviluppato nel corso della radioterapia. [36]
Infine il danno nervoso (sia sensitivo che motorio) e vascolare può determinare una riduzione dell’input sensoriale (es. dimensioni e consistenza del bolo) che può condurre a un’aspirazione silente “intradeglutitoria” o un alterato movimento del bolo attraverso il faringe con un conseguente residuo post-deglutitorio. [30]
IMRT COME STRATEGIA PER RIDURRE LA DISFAGIA
La localizzazione del tumore in prossimità dell’incrocio aero-digestivo è spesso causa di disfagia. Questa alterazione può essere dovuta sia alla patologia oncologica di base (disfagia “cancer related”) sia al trattamento effettuato (disfagia “treatment related”).
Nelle decadi passate studi hanno dimostrato che protocolli terapeutici con preservazione d’organo, basati su combinazioni di radioterapia e chemioterapia, portano a un controllo di malattia sovrapponibile alla chirurgia radicale. Queste tecniche sono però legate a un’alta percentuale di comparsa di disfagia correlata al trattamento. Una recente pubblicazione che analizza i risultati a 10 anni del trial 91-11 promosso dal Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ha rivelato che la radiochemioterapia concomitante dà migliori risultati nel controllo locoregionale rispetto alla chemioterapia di induzione seguita da radioterapia esclusiva, gravata però dalla comparsa di una rilevante percentuale di casi (da 17 a 24%) di disfagia con la conseguente compromissione dello stato nutrizionale del paziente e della sua qualità di vita. [37-38]
La radioterapia, a partire dagli anni ‘90, ha subito un’incredibile evoluzione tecnologica che ci consente di erogare una dose elevata al target con ridotta irradiazione degli organi sani circostanti e conseguente aumento della probabilità di controllo della malattia associata alla riduzione degli effetti collaterali. [39-40] La prima innovazione che ha reso possibile questa evoluzione è stata l’applicazione della Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) in campo radioterapico, oltre che diagnostico; questa metodica ha permesso di visualizzare in maniera precisa l’estensione della malattia ed i suoi rapporti con i tessuti sani circostanti.
Questa, associata all’implementazione di sistemi di treatment planning (TPS) più sofisticati, ha permesso di ottenere la ricostruzione dell’anatomia del paziente nelle tre dimensioni dello spazio e quindi un calcolo più preciso della distribuzione di dose tenendo conto delle differenti densità dei tessuti attraversati dal fascio di radiazioni. [39-40]
La TAC ha quindi permesso di passare da una modalità di pianificazione bidimensionale a una modalità tridimensionale (Radioterapia Tridimensionale
Conformazionale o 3DCRT), con la possibilità di visualizzare su ogni singola slice la distribuzione della dose, sia sul target che sugli organi sani circostanti.
Contemporaneamente si è avuta l’ottimizzazione di nuovi sistemi di collimazione secondari del fascio, come collimatori multilamellari o micromultilamellari (MLC o mMLC), integrati direttamente sul gantry dell’Acceleratore Lineare.
Alle soglie del 2000, con l’implementazione ulteriore dei TPS con modalità di pianificazione inversa (Inverse Planning) e l’avvento di sofisticati software che coordinano il movimento del gantry con quello del micromultileaf, è stato possibile realizzare tecniche di irradiazione dinamiche che, oltre a migliorare ulteriormente la conformazione del fascio radiante al target tumorale, hanno permesso di modularne anche l’intensità.
Questa tecnica, che va sotto il nome di Radioterapia ad Intensità Modulata (IMRT) rappresenta una forma avanzata di 3DCRT che aggiunge alla conformazione geometrica l’impiego di fasci di radiazioni di intensità non uniforme (modulazione di intensità) ottenute con tecniche di ottimizzazione computer-guidate.
La caratteristica fondamentale della IMRT rispetto alla 3DCRT è la possibilità di ottenere isodosi di forma concava con un gradiente di dose molto elevato tra target tumorale e organo sano limitrofo.
Alla luce di quanto detto, l’irradiazione dei tumori situati nel distretto testa-collo rappresenta una delle principali applicazioni della IMRT poiché nella maggior parte dei casi queste malattie presentano una morfologia estremamente irregolare e sono localizzati in stretta vicinanza a organi critici.
Sebbene sia conosciuto il fatto che l’uso dell’IMRT riduca la disfagia post radioterapia, questo assunto non è stato ancora confermato statisticamente a causa dell’eterogeneità dei dati clinici disponibili. Un trend positivo pare emergere dalla letteratura confrontando la percentuale di aspirazione dopo l’IMRT con la 3DCRT (2,6-7% vs. 7-78%) e questo dovrebbe maggiormente incoraggiare nella pratica clinica l’ottimizzazione dei piani nei confronti degli organi deputati alla deglutizione. [41]
ORGANI A RISCHIO PER LA DEGLUTIZIONE (SWALLOWING ORGANS AT RISK: SWOARS) E CORRELAZIONI DOSE\VOLUME
Come accennato in precedenza, l’evoluzione delle tecniche radioterapiche ha fatto emergere la necessità di salvaguardare al massimo l’irradiazione degli organi responsabili della deglutizione (swallowing organs at risk, SWOARs) per ridurre gli effetti collaterali. Negli ultimi anni vari studi, la maggior parte di tipo retrospettivo, hanno indagato la correlazione tra la dose ricevuta dalle diverse SWOARs e la comparsa di disfagia, a prescindere dal tipo di tecnica radioterapica utilizzata, al fine di comprendere la loro relativa importanza nel processo della deglutizione. Nello studio condotto da Hutcheson [42] venne utilizzata la videofluroscopia per valutare la disfagia dopo radioterapia e videro che per la maggior parte era dovuta a una minima o assente elevazione del complesso io-laringeo o chiusura del vestibolo laringeo, a incompleta o assente contrazione faringea, a minima o assente retrazione della base della lingua.
Il lavoro condotto da Eisbruch [43] su 26 pazienti valutati con videofluoroscopia, endoscopia diretta e TC ha identificato quali strutture maggiormente responsabili della deglutizione i muscoli costrittori e la laringe sovraglottica e glottica.
Un altro studio importante è quello di Jensen [44] su 25 pazienti sottoposti a fibroscopia che ha evidenziato che dosi inferiori a 60Gy sulla laringe in toto (sia glottica che sovraglottica) e sullo sfintere esofageo superiore sono associate ad un basso rischio di aspirazione.
Anche lo studio del Netherland Cancer Istitute condotto da Levedag [45] ha riportato i risultati su 81 pazienti con tumore localmente avanzato dell’orofaringe, osservando una correlazione fortemente significativa tra la dose media ricevuta dal muscolo costrittore superiore e medio e la comparsa di disfagia severa valutata con scale cliniche. In particolare è stato osservato che la dose di 50Gy erogata al muscolo costrittore superiore è associata ad una probabilità del 20% di sviluppare disfagia; tale rischio aumenta significativamente per dosi medie di 55Gy con un aumento della probabilità del 19% per ogni incremento di 10Gy al muscolo costrittore superiore e medio.
Risultati simili sono stati riportati nello studio condotto da Calgar [46], in cui non è stato osservato alcun caso di aspirazione per dosi inferiori a 48Gy alla laringe e 54Gy al muscolo costrittore inferiore.
Infine sono stati pubblicati i risultati di uno studio prospettico condotto dall’Università del Michigan per valutare l’impatto dell’IMRT in una popolazione altamente selezionata, ossia pazienti affetti da tumore orofaringeo senza interessamento della parete posteriore e senza interessamento dei linfonodi latero-cervicali. [47] In questo lavoro i 73 pazienti venivano sottoposti ad una valutazione sia clinica che strumentale con videofluoroscopia prima del trattamento, a 6 mesi e a 1 anno dal termine della radioterapia. I risultati hanno riportato una correlazione significativa tra la comparsa di aspirazione o peggioramento degli score della videofluoroscopia e la dose media ricevuta dal muscolo costrittore superiore e dalla laringe sovraglottica. In particolare è stato osservato che dosi di 63 e 56Gy al muscolo costrittore superiore e di 56 e 39 alla laringe sovraglottica sono associate rispettivamente con una probabilità del 50% e del 25% di aspirazione o peggioramento degli score alla videofluoroscopia.
Complessivamente gli studi effettuati concordano nell’affermare che la dose erogata a livello della muscolatura costrittrice ed alla laringe glottica/sovraglottica è associata in maniera significativa alla comparsa della disfagia. Ad oggi però i dati a nostra disposizione non sono ancora sufficienti per poter definire in maniera certa i “constraints” di dose per le strutture responsabili della deglutizione.
Le raccomandazioni attuali prevedono, laddove sia possibile, l’erogazione di una dose di inferiore a 40Gy alla laringe glottica e sovraglottica e 55Gy a tutti i muscoli costrittori. [48]
Un lavoro estremamente importante è quello di Christianen [49], nato dalla collaborazione tra gli oncologi radioterapisti e radiologi dell’Università di Groeningen, che ha portato alla stesura di linee guida per il contornamento TC delle strutture responsabili della deglutizione identificando 8 diverse SWOARs di cui tener conto in fase di pianificazione del trattamento radioterapico: muscolo costrittore superiore (SPCM), medio (MPCM) e inferiore (IPCM), base lingua (BOT), laringe sovraglottica (GL), laringe glottica (La), muscolo cricofaringeo (CPM) ed esofago cervicale (EC). Il lavoro si basa sulla supposizione che un piano di trattamento ottimizzato alla riduzione della dose erogata a queste strutture (SWOARs-sparing IMRT) conduca a un miglior outcome della funzione deglutitoria.
Queste conclusioni sono state confermate in uno studio prospettico monoistituzionale condotto dall’Università di Pisa in cui 38 pazienti affetti da
neoplasia del rinofaringe e dell’orofaringe sono stati sottoposti a SWOARs-sparing IMRT con chemioterapia associata e studiati con fibroscopia endoscopica e videofluoroscopia al baseline, a 6 e 12 mesi da fine trattamento. Una moderata/severa disfagia, basata sulla valutazione del residuo faringeo registrato dalla fibroscopia, si evidenziava nel 47 e 37% a 6 e 12 mesi per le consistenze solide. La videofluoroscopia, invece, ha rivelato un più basso pattern di aspirazione post-deglutitoria (14 e 10% a 6 e 12 mesi da fine radioterapia). E’ interessante notare, nonostante la mancanza di una correlazione dosimetrica per l’esiguo campione, come una dose più alta (>50Gy) sia stata somministrata alle SWOARs superiori (costrittore superiore e medio del faringe, base della lingua) e più bassa (<40Gy) alle SWOARs inferiori. Questa differenza, legata alla localizzazione del tumore, potrebbe giustificare una variazione nella disfunzione della deglutizione per le differenti consistenze, facendo ipotizzare un differente coinvolgimento delle SWOARs nell’atto deglutitorio. [50]
Un ulteriore lavoro di Christianen [51] ha definito 5 pattern di disfagia andandone a valutare clinicamente la gravità e l’andamento a distanza di 6, 12, 18 e 24 mesi dalla fine del trattamento radiochemioterapico: persistente (di grado basso, intermedio e severo), transitorio e progressivo. Analizzando i pattern con le strutture maggiormente coinvolte dalla radioterapia è risultato che una più alta dose alla parte superiore e inferiore del faringe e alla laringe porta a un maggiore rischio di sviluppare disfagia persistente. La disfagia transitoria insorge principalmente dopo un’alta dose alla laringe e alla regione caudale del faringe, con una dose moderata alla regione faringea superiore. Il pattern progressivo è stato invece evidenziato dopo una dose moderata alla porzione più alta del faringe.
OBIETTIVI
L’obiettivo di questo studio è stato quello di elaborare un modello Normal Tissue Complication Probability (NTCP) mediante metodo di Machine Learning finalizzato a predire la probabilità di comparsa di disfagia radioindotta (Radiation-Induced Late Dysphagia, RILD) in pazienti con neoplasia primitiva localmente avanzata (Stadio II-IVA secondo AJCCC 7th Edizione) del Rinofaringe e dell’Orofaringe sottoposti a IMRT con tecnica SWOARs-sparing (ottimizzazione del piano di cura radioterapico al fine di ridurre l’irradiazione delle strutture principali della deglutizione).
MATERIALI E METODI
Ai fini dell’elaborazione del modello di NTCP sono stati utilizzati i dati dosimetrici e clinici di uno studio prospettico condotto presso il nostro Istituto i cui risultati clinici sono già stati precedentemente pubblicati. [50]
Lo studio prevedeva l’arruolamento di pazienti affetti da neoplasia localmente avanzata del rinofaringe e dell’orofaringe (stadio II-IVA), candidati a trattamento radioterapico con modulazione dell’intensità di dose (IMRT), associato o meno a terapia medica concomitante, con un buon performance status (ECOG 0-1) ed età inferiore a 80 anni. Allo scopo di analizzare in modo specifico la disfagia provocata dalla radio-chemioterapia, venivano esclusi dall’arruolamento i pazienti già sottoposti a chemioterapia di induzione, pregresso intervento chirurgico oncologico o pregressa radioterapia sul distretto testa-collo, oltre i pazienti affetti da comorbidità che potrebbero compromettere la funzione di deglutizione di base (ad esempio sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi multipla, connettiviti).
Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento bilaterale delle stazioni linfonodali. Il Clinical Target Volume (CTV) è stato definito sulla base delle linee guida AIRO [52], ed il corrispondente PTV ottenuto con una espansione isotropica di 3mm. La radioterapia è stata effettuata con simultaneous integrated boost (SIB) e sono stati erogati 66Gy sul PTV ad alto rischio (HR-PTV), 54Gy sul PTV a basso rischio (LR-PTV) e 60Gy sul PTV a rischio intermedio facoltativo (IR-PTV), il tutto in 30 sedute.
Sulla base delle linee guida di Christianen [49], sono state individuate e delineate 9 strutture responsabili della deglutizione, indicate con l’acronimo SWOARs (Swallowing Organs at Risk): muscolo costrittore superiore, medio e inferiore del faringe (SPCM, MPCM e IPCM), laringe sovraglottica (SL) e glottide (GL), muscolo cricofaringeo (CPM), base della lingua (BOT), esofago cervicale (CE) e ghiandole parotidi (PGs).
Allo scopo di ottimizzare il piano di trattamento, sono stati indicati come vincoli primari la salvaguardia del midollo spinale e del tronco encefalico e la corretta copertura del target, mentre il rispetto dei constraints dosimetrici delle SWOARs è stato impostato come secondario.
In concomitanza alla radioterapia 31 pazienti hanno effettuato terapia medica con Cisplatino 40 mg/mq settimanale o Cetuximab con dose di carico a 400 mg/mq
una settimana prima dell’inizio della radioterapia e a seguire 250 mg/mq settimanale per tutta la durata della radioterapia.
La valutazione della funzionalità deglutitoria ha previsto la combinazione della fibroscopia endoscopica della deglutizione (FEES), finalizzata a valutare l’entità del ristagno faringeo post-deglutitorio, e della videfluoroscopia (VFS), finalizzata invece a valutare la comparsa di inalazione secondo la scala PAS (Penetration/Aspiration score), al basale e dopo il trattamento radioterapico a distanza di 6 e 12 mesi.
In particolare l’inalazione secondo la scala PAS è stata distinta in penetrazione (P) in caso di passaggio del bolo nelle vie aeree senza oltrepassare la glottide ed aspirazione (A) in caso di passaggio del bolo nelle vie aeree inferiori oltrepassando la glottide.
Ai fini dell’analisi statistica l’evento è stato considerato la comparsa di P o A.
ESTRAZIONE DELLE FEATURES
La distribuzione di dose per ciascun paziente è stata estratta utilizzando TPS EclipseTM versione 8.6. La distribuzione della dose alle SWOARs è stata descritta da istogrammi volume-dose (DVH) differenziale e cumulativo. L'estrazione delle caratteristiche è stata eseguita con una pipeline progettata appositamente utilizzando CERR [53] e il software Matlab (R2017b; MathWorks, Inc.). Per ogni SWOAR sono state estratte le seguenti otto caratteristiche, per un totale di 72 elementi per ciascun paziente: V35, V45, V55, V65, dose minima (Dmin), dose massima (Dmax), dose media (Dmean) e la dose ricevuta dalla maggior parte del volume (Dpeak).
CLASSIFICAZIONE DELLE FEATURES
Le features di distribuzione della dose sono state analizzate attraverso una procedura di machine learning sviluppata utilizzando il software Matlab e Statistics and Machine Learning Toolbox (R2017b; MathWorks, Inc.). Sono stati impiegati due modelli di classificazione: linear Support Vector Machines (SVM) e Classification Ensembles.
La classificazione utilizzando il sistema SVM (Support Vector Classification, SVC) consiste nel nostro caso in una classificazione binaria supervisionata che apprende le differenze tra i campioni appartenenti alle due classi (training set) e
utilizza nuovi campioni (test set) per quantificare le prestazioni del classificatore. Le prestazioni sono valutate in termini di sensibilità e specificità.
La sensibilità (true positive rate) stima la capacità del classificatore di individuare correttamente soggetti positivi rispetto alla totalità di soggetti realmente positivi. La specificità (true negative rate) stima la capacità del classificatore di individuare correttamente soggetti negativi rispetto alla totalità di soggetti negativi
La rappresentazione per mezzo della curva di ROC (receiver operating characteristic) dell’indice di sensibilità e di specificità permette di analizzare e valutare al meglio la bontà del classificatore. [54] L’area sottesa dalla curva (area under curve, AUC) rappresenta la probabilità che una coppia casuale di individui positivi/malati e negativi/non malati sia correttamente identificata dal test. [55] L'AUC rappresenta quindi un indice generale per confrontare classificatori differenti.
Per migliorare la capacità di apprendimento in maniera generalizzata da parte dei classificatori (evitando quindi l’overfitting del modello), è stata adottata la tecnica di convalida incrociata. Le SVM sono state addestrate seguendo la tecnica di leave-one-out cross validation (LOO-CV), quindi escludendo un soggetto dal set destinato a addestrare l’SVM e testando l'SVM addestrata su di esso. La procedura di cross-validation consiste in k iterazioni, dove k è uguale al numero di soggetti nell'insieme di dati. I risultati delle iterazioni possono quindi essere combinati per avere una stima delle prestazioni del classificatore sull'intero set di dati.
In questa analisi sono state impiegati SVM a kernel lineare. L'addestramento di un SVM si basa sulla stima dell’iperpiano di separazione di massimo margine tra i campioni di addestramento appartenenti ai due gruppi. I campioni di addestramento che più si avvicinano al margine sono chiamati vettori di supporto. L'iperpiano di separazione w x + b = 0 è caratterizzato dal vettore di peso w e dall'offset b, dove w è una combinazione lineare dei vettori di supporto, ed è normale all'iperpiano. [56]
Per evitare che dati dominanti provocassero forti alterazioni nell’elaborazione del modello, ogni dato del predittore è stato sottoposto a un processo di standardizzazione).
In questo lavoro è stato anche impiegato l’ensemble learning per studiare il potere discriminante delle caratteristiche DVH delle SWOARs. L’ensemble learning è una
tecnica di apprendimento automatico basato sulla costruzione di più ipotesi, ossia più alberi decisionali, partendo dallo stesso set di dati. Costruire più alberi decisionali partendo dallo stesso insieme di dati riduce la probabilità di errori in quanto ogni albero segue un metodo di ragionamento differente, dando probabilmente risposte diverse. Per prendere una decisione la macchina consulta tutti gli alberi decisionali estrapolati e scegli la risposta fornita dalla maggioranza di essi. Utilizzando la tecnica boosting, ciascun albero decisionale influisce sulla votazione finale con un certo peso, peso calcolato in base all’errore di accuratezza che ciascun modello commetterà in fase di learning.
Come nella classificazione SVM, il LOO-CV è stato implementato e si è potuto valutare le prestazioni del classificatore attraverso la stima dell'AUC.
In questo lavoro è stata implementata una procedura di riduzione della dimensionalità dei dati con l'obiettivo di identificare le features con il più alto potere discriminante. Le features sono state classificate per rilevanza utilizzando stime dell'importanza predittiva out-of-bag per permutazione. Estrarre N osservazioni con la sostituzione omette le osservazioni, in media il 37%, per ciascun albero decisionale. Queste osservazioni omesse sono chiamate osservazioni "out-of-bag" (OOB). [57] È possibile utilizzare un algoritmo di permutazione, che consente la trasmissione di dati out-of-bag attraverso un predittore alla volta e stima l'aumento dell'errore out-of-bag dovuto a questa permutazione casuale. Maggiore è l'aumento, più importante è la funzione. Pertanto, durante la fase di addestramento è possibile ottenere stime attendibili del potere predittivo e dell'importanza delle features.
RISULTATI
Dal Giugno 2012 a Ottobre 2015 sono stati arruolati nello studio un totale di 39 pazienti affetti da tumore del rinofaringe (n=10) e orofaringe (n=29). Trentotto pazienti sono risultati eleggibili per lo studio in quanto un paziente affetto da tumore della base della lingua è deceduto per malattia cardiovascolare 4 mesi dopo la fine del trattamento. Dei 38 pazienti analizzabili, 36 sono stati valutati a 6 mesi dalla fine della radioterapia e 30 pazienti valutati a 12 mesi. Le caratteristiche cliniche e del trattamento dei pazienti arruolati nello studio sono riportate nella Tabella 1. Nella Tabella 2 sono invece riportate in maniera descrittiva le dosi medie ricevute dalle differenti SWOARs rispettivamente nei pazienti che non avevano (gruppo 0) e avevano sviluppato l’evento (gruppo 1).
I 28 pazienti sottoposti a chemioterapia concomitante hanno ricevuto 5 o 6 cicli di trattamento, come da prassi, ad esclusione di 3 pazienti che hanno interrotto la terapia medica precocemente per comparsa di tossicità (1 per nausea e vomito, 2 per mielotossicità). Solo 2 pazienti hanno richiesto
Caratteristiche N (%) Età (anni) 61 (42-78) Sesso Maschio 31 (79) Femmina 8 (21) Fumo No 18 (46) <10 sigarette/die 2 (5) 10-20 sigarette/die 9 (23) >20 sigarette/die 10 (26) Alcol No 25 (64) < 1 litro/die 7 (18) > 1 litro/die 7 (18) HPV Status Negativo 16 (73) Positivo 4 (18) Sconosciuto 2 (9) Sede del primitive
Rinofaringe 10 (26) Tonsilla palatina 10 (26) Plica ariepiglottica 3 (8) Palato molle 4 (10) Epiglottide 3 (8) Base della lingua 9 (23) T Stage 1 4 (10) 2 18 (46) 3 6 (15) 4 11(28) N Stage 0 14 (36) 1 9 (23) 2 16 (41) AJCC stage II 14 (36) III 6 (15) IV 19 (49) Terapia medica Nessuna 8 (20) CDDP 28 (72) Cetuximab 3 (8)
Tabella 1 Caratteristiche cliniche e terapeutiche dei pazienti arruolati
ospedalizzazione e nutrizione enterale (attraverso il posizionamento di sondino naso-gastrico) durante o poco dopo la conclusione del trattamento; solo 1 paziente ha sviluppato polmonite ab ingestis. Nessun paziente ha richiesto il posizionamento preventivo di PEG.
Dei 38 pazienti, 7 (18%) hanno presentato una recidiva locoregionale (6 locale e 1 sia locale che regionale), dei quali 5 sono andati incontro a successiva progressione metastatica (4 con localizzazioni polmonari e 1 ossee). Inoltre 2 pazienti (1 rinofaringe e 1 base della lingua) hanno sviluppato progressione metastatica senza evidenza di recidiva loco-regionale.
Dei 7 pazienti con recidiva locoregionale, non ci sono state riprese di malattia all’interno o in vicinanza delle regioni salvaguardate con la SWOARs-sparing IMRT. Dopo un follow up mediano di 33 mesi (range 12-56), 3 pazienti (7,7%) sono deceduti per il cancro e un paziente per malattia cardiovascolare.
Alla valutazione della deglutizione con videofluoroscopia a 6 mesi la penetrazione è stata riscontrata in 6 pazienti (17%) e l’aspirazione in 5 pazienti (14%), a un anno invece la penetrazione era presente in 6 pazienti (20%) e l’aspirazione in 3 (10%). Tutte le penetrazioni al baseline erano state classificate come PAS 3 (il bolo entra nelle vie aeree, rimane sopra le corde vocali e non è espulso), quelle dopo il trattamento come PAS 5 (il materiale entra nelle vie aeree, entra in contatto con le corde vocali e non è espulso), mentre tutte le aspirazioni dopo il trattamento sono state valutate come PAS 8 (il bolo entra nelle vie aeree, passa attraverso le corde vocali e non viene fatto alcuno atto per espellerlo).
SWOARs P/A 6m P/A 12m
Gruppo 0 Gruppo 1 Gruppo 0 Gruppo 1 Media ± SD; (Range) (Gy) Media ± SD; (Range) (Gy) Media ± SD; (Range) (Gy) Media ± SD; (Range) (Gy) SPCM 53 ± 15 (13-66) 61 ± 4 (53-67) 52 ± 16 (13-66) 57 ± 12 (29-67) MPCM 49 ± 10 (30-62) 61 ± 4 (54-67) 48 ± 10 (30-61) 62 ± 5 (50-67) IPCM 40 ± 13 (20-61) 53 ± 9 (39-67) 37 ± 13 (20-61) 56 ± 8 (42-67) SL 45 ± 14 (20-68) 56 ± 10 (40-68) 44 ± 15 (20-68) 59 ± 11 (38-68) GL 37 ± 14 (16-63) 47 ± 9 (37-67) 35 ± 14 (18-63) 51 ± 9 (38-67) CPM 37 ± 12 (17-58) 48 ± 8 (38-61) 35 ± 12 (17-55) 51 ± 8 (40-61) EC 24 ± 11 (2-42) 34 ± 10 (23-50) 23 ± 11 (2-42) 36 ± 9 (26-50) BOT 52 ± 10 (30-64) 63 ± 2 (60-67) 50 ± 10 (30-64) 62 ± 4 (55-67) PAROTIDS 25 ± 8 (9-41) 30 ± 5 (22-37) 24 ± 8 (9-42) 30 ± 6 (22-39)
Tabella 2 Dose media delle SWOARs per tutti i pazienti sottoposti allo studio distinti in base alla presenza di penetrazione/aspirazione a 6 e 12 mesi (gruppo 0 vs. gruppo 1).
SVILUPPO DEL MODELLO DI NTCP MEDIANTE MACHINE LEARNING
Il modello di NTCP elaborato è risultato avere un’elevata accuratezza nella capacità di predire la comparsa o meno di RILD sia a 6 mesi che ad 1 anno, riportando valori di AUC rispettivamente di 0,82 con SVC e 0,83 con RFC a 6 mesi e di 0,85 con SVC e 0,94 con RFC a 12 mesi (Figura 1 e 2).
Figura 1 curva di ROC di SVC e RFC per P/A a 6 mesi (gruppo 0 vs. gruppo 1)
Nella figura 3 e 4 sono riportati i due classificatori che esprimono oltre alle SWOARs risultate maggiormente significative nel determinare la comparsa di RILD a 6 e 12 mesi anche il grado di importanza delle stesse e dei vari parametri dosimetrici associati che sono risultati maggiormente predittivi.
Come è evidente dalle due figure, quello che emerge a 6 mesi è che la comparsa dell'evento inalazione sembra essere maggiormente associato al danno radioindotto al BOT (V65 and Dmean), SPCM (Dmean), MPCM (V45; V55; V65; Dpeak; Dmean; Dmax and Dmin), e PGs (Dmean and Dpeak), mentre a 12 mesi, a parte l’MPCM (V55; Dmax and Dmean) sembra contribuire maggiormente il danno prodotto a livello dell’IPCM (V55, V65 Dmin and Dmax), GL (V55 and Dmin), CPM (Dmin) e EC (Dmin).
Figura 3 Importanza dei predittori stimata con il metodo di permutazione OOB per P/A a 6 mesi con 1000 permutazioni. Sono rappresentati i predittori con importanza maggiore di 0.1.
Figura 4 Importanza dei predittori stimata con il metodo di permutazione OOB per P/A a 12 mesi con 1000 permutazioni. Sono rappresentati i predittori con importanza maggiore di 0.1.
DISCUSSIONE
Lo scopo di questo studio è stato quello di sviluppare un modello NTCP predittivo dello sviluppo di RILD valutabile alla videofluoroscopia a 6 e 12 mesi dalla fine del trattamento radio-chemioterapico esclusivo in pazienti affetti da tumore del rinofaringe e dell’orofaringe sulla base dei dati raccolti in uno studio condotto presso il nostro Istituto tra giugno 2012 e luglio 2015.
A questo riguardo, la precedente pubblicazione ha dimostrato un significativo peggioramento della funzione deglutitoria per i solidi (p=0,039) piuttosto che per i liquidi (variazione non statisticamente significativa) con una prevalenza globale di penetrazione/aspirazione post deglutizione del 31% e del 30% a 6 e 12 mesi dopo la fine della radioterapia. In particolare, la penetrazione è stata rilevata in 6 pazienti (17%) e l’aspirazione in 5 pazienti (14%) a 6 mesi e in 6 pazienti (20%) e 3 pazienti (10%) a 12 mesi.
Sulla base di questi dati è stato ricavato un modello NTCP predittivo dello sviluppo di RILD introducendo le SWOARs all’interno del DHV e estraendo 8 parametri dosimetrici (V35, V45, V55, V65, Dmin, Dmax, Dmean e Dmp) per un totale per ciascun paziente di 72 features che sono state analizzate nel complesso con metodo di machine learning.
I risultati del nostro studio mostrano innanzitutto che il modello di NTCP elaborato sembra avere un’elevata accuratezza nella capacità di predire la probabilità di insorgenza di RILD sulla base della dose di radiazioni ricevuta dalle SWOARs sia a 6 mesi che ad 1 anno dalla fine del trattamento, riportando valori di AUC rispettivamente di 0,82 con SVC e 0,83 con RFC a 6 mesi e di 0,85 con SVC e 0,94 con RFC a 12 mesi.
Inoltre, tra i due metodi di elaborazione del modello, l’RFC ha permesso di creare un vero e proprio classificatore attribuendo un ordine di importanza alle varie features risultate significative nel determinare l’evento
Nel dettaglio, abbiamo ottenuto che a 6 mesi la comparsa dell'evento inalazione sembra essere maggiormente associata al danno radioindotto sulle strutture della deglutizione localizzate nella parte superiore del distretto testa collo: BOT, MPCM e PGs. La situazione sembra essere invece completamente invertita se andiamo a
vedere quali sono le strutture della deglutizione il cui danno contribuisce maggiormente alla comparsa dell’evento inalazione ad 1 anno dal termine del trattamento, infatti a parte il muscolo costrittore medio, sembrano giocare un ruolo fondamentale le strutture localizzate nella porzione inferiore del distretto testa collo quali MPCM, IPCM, GL, CPM e EC. Questi risultati sembrano riflettere il differente meccanismo fisiopatologico alla base della compromissione della fase faringea della deglutizione precocemente e a distanza di un anno dalla fine del trattamento, legata al coinvolgimento di strutture diverse.
Poiché è stata ampiamente riportata una stretta correlazione tra la gravità del residuo post-deglutizione e il rischio di penetrazione/aspirazione, la riduzione della pressione motrice cranio-caudale faringea insieme alla riduzione del movimento all'indietro della base della lingua potrebbe spiegare i nostri primi risultati. In effetti, la persistenza di marcato edema a livello della muscolatura faringea e della base della lingua, aggravati dal danno delle ghiandole parotidi derivante dalla radioterapia (con conseguente xerostomia) può causare un elevato grado di residuo faringeo post-deglutizione che porta all’ingresso del bolo nelle vie aeree. Tuttavia la perdita di significatività statistica di queste SWOARs all’analisi a 12 mesi ci suggerisce che la disfagia a 6 mesi derivi da un effetto reversibile della radioterapia su queste strutture, suggerendo che l’alterazione della deglutizione a 6 mesi sia dovuta più a un prolungamento dell’effetto acuto piuttosto che all’insorgenza di un fenomeno tardivo. Pertanto, il recupero o quantomeno il miglioramento della salivazione attraverso l'uso di prodotti sostitutivi o stimolanti nonché la precoce riabilitazione della deglutizione, finalizzata principalmente a rafforzare il movimento di retropulsione della base della lingua, potrebbe spiegare il recupero di queste SWOARs. Questi risultati confermano il vantaggio che possono riceve i pazienti dall’affidamento a un servizio di logopedia, dove attraverso esercizi specifici vengano seguiti prima, durante e dopo il trattamento allo scopo di rinforzare, salvaguardare e recuperare i muscoli della deglutizione. Il danno a 1 anno potrebbe invece essere associato ad un inizio degli effetti tardivi associato invece ad una fibroatrofia delle SWOARs inferiori come il costrittore inferiore ed il cricofaringeo ed al danno alla laringe glottica ed alle strutture sfinteriali delle vie digerenti superiori con il conseguente venir meno del principale
meccanismo di protezione delle vie aeree inferiori e dell'apertura delle vie digerenti.
L’incongruenza rispetto ai risultati di Christianen [51] può essere spiegata, come già ipotizzato dall’autore, col fatto che la disfagia veniva valutata clinicamente tramite il RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Criteria mentre nel nostro caso viene rilevata con videofluoroscopia.
Dai dati disponibili è possibile ricavare dei “constraints” per ogni singola struttura coinvolta nel processo deglutitorio ma crediamo che questo risultato sia limitativo rispetto alle potenzialità offerte dall’analisi con machine learning. L’obiettivo che ci poniamo è quello di ricavare una curva NTCP che preveda il rischio di comparsa di RILD andando a valutare contemporaneamente più parametri dosimetrici associati ad ognuna delle SWOARs. L’aspetto innovativo è pertanto proprio quello di creare un modello di NTCP, sul quale peraltro stiamo ancora lavorando, che a differenza di quelli precedenti ci permetta di approcciare i constraints di dose non in modo standard basandosi sulle singole strutture ma su apposite pesate combinazioni lineari di valori di dose a differenti organi deputati alla deglutizione ottenuti medicante sistemi di machine learning. Tali risultati andranno ovviamente validati su dataset più ampi ma se così fosse l’integrazione di questi modelli all’interno dei TPS permetterà di utilizzarli in fase di ottimizzazione del planning e di scelta clinica. Riteniamo comunque che questo approccio sarà applicabile in futuro per l’elaborazione di altri modelli di NTCP in tutte quelle situazioni analoghe a quelle della disfagia in cui la comparsa o meno di una determinata complicanza è associata non al danno di una singolo organo o struttura ma di più organi o strutture che concorrono in maniera diversa tra di loro nel determinarlo.
In conclusione, fermo restando l’importanza di salvaguardare per quanto possibile la base della lingua nel trattamento delle patologie localizzate nella metà superiore del distretto testa-collo e soprattutto le strutture caudali come CPM e GL che sembrano responsabili della disfagia tardiva e quindi irreversibile, una possibile applicazione di questo modello potrebbe essere quella di valutare preventivamente un piano di trattamento in base al rischio di disfagia. Qualora si preveda che strutture rilevanti vadano incontro a un’irradiazione con alte dosi (es. tumore della base della lingua), lo sviluppo della disfagia potrebbe essere limitato ottimizzando le dosi su altre SWOARs.
CONCLUSIONI
In questo studio abbiamo sviluppato e validato internamente un modello NTCP per la RILD con un’elevata capacità predittiva a 6 e 12 mesi dopo la fine della radioterapia.
Ci aspettiamo di migliorare la capacità di questo modello allargando il numero dei dati disponibili attraverso lo studio multicentrico in corso (NCT 03448341) con lo scopo di sviluppare un valido supporto nel processo di decisione clinica e di planning.
Nella radioterapia dei tumori del distretto testa-collo, considerate le limitazioni poste dall’insorgenza di importanti effetti collaterali permanenti come la disfagia, un sistema in grado di prevederla e di ridurne il rischio di comparsa appare un elemento fondamentale nella battaglia contro queste malattie.
BIBLIOGRAFIA
1. Pignon JB, Bouris J, Domenge C et al. «Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous cell carcinoma: Three meta-analyses of updated individual data» Lancet. 2000;355:949-955
2. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al. «Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer» The
New England Journal of Medicine. 2003;349:2091-2098
3. Delaney GP, Fisher RJ, Smee RI et al. «Split-course accelerated therapy in head and neck cancer: An analysis of toxicity» International Journal of
Radiation Oncology, Biology, Physics. 1995;32:763-768
4. Nguyen TD, Panis X, Froissart D et al. «Analysis of late complications after rapid hyperfractionated radiotherapy in advanced head and neck cancers»
International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 1988;14:23-
25
5. Cooper JS, Fu K, Marks J et al. «Late effects of radiation therapy in the head and neck region» International Journal of Radiation Oncology,
Biology, Physics. 1995;31:1141-1164
6. Nguyen NP, Sallah S, Karlsson U et al. «Combined chemotherapy and radiation therapy for head and neck malignancies: Quality of life issues»
Cancer. 2002;94:1131-1141
7. Nguyen NP, Moltz CC, Frank C, et al. «Dysphagia following chemoradiation for locally advanced head and neck cancer» Annals of Oncology. 2004;15:383-388
8. Batth SS, Caudell JJ, Chen AM. «Practical considerations in reducing swallowing dysfunction following concurrent chemoradiotherapy with intensity-modulated radiotherapy for head and neck cancer» Head and
Neck. 2014;36:291-298
9. Caudell JJ, Schaner PE, Meredith RF et al. «Factors associated with long-term dysphagia after definitive radiotherapy for locally advanced head and neck cancer» International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2009;73:410- 415
10. Raber-Durlacher JA, Brennan MT, Verdonck-de Leeuw IM, et al. «Swallowing dysfunction in cancer patients» Supportive Care in Cancer. 2012;20:433-443
11. Rosenthal DI, Lewin JS, Eisbruch A. «Prevention and treatment of dysphagia and aspiration after chemoradiation for head and neck cancer»
Journal of Clinical Oncology. 2006;24:2636-2643
12. Forastiere AA, Zhang Q , Weber RS et al. «Long-term results of RTOG 91-11: A comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer» Journal of Clinical
Oncology. 2013;31(7):845-852
13. Robbins KT. «Barriers to winning the battle with head and neck cancer»
International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.
2002;53(1):4-5
14. Jean A. «Brain stem control of swallowing: Neuronal network and cellular mechanisms. Physiological Reviews. 2001;81:929-969
15. Rofes L, Cola P, Clavé P. «The effects of sensory stimulation on neurogenic oropharyngeal dysphagia» Journal of Gastroenterology and
Hepatology Research. 2014;3:1066-1072
16. Alvarez-Berdugo D, Rofes L, Casamitjana JF et al. «Oropharyngeal and laryngeal sensory innervation in the pathophysiology of swallowing disorders and sensory stimulation» Annals of the New York Academy of
Sciences. 2016;1380(1):104-120
17. Bourguignat E, Evennou A, Butin AM, Bobin S «Insuffisance velopharyngéer» in: EMC Otorhinolaryngology. Paris: Elsevier; 1996. p. 20-618-A-10
18. Ohmae Y, Logeman JA, Kaiser P «Timing of glottic closure during normal swallow» Head & Neck. 1995;17:394-402
19. Logemann JA «Evaluation and Treatment of Swallowing Disorders» Austin: Pro-ed, An International Publisher; 1998. p. 5-47; 281-298
20. Martin-Harris B, Brodsky MB, Michel Y et al. «MBS measurement tool for swallow impairment-MBSImp: Establishing a standard» Dysphagia. 2008;23:392-405
21. Murray J. Manual of Dysphagia Assessment in Adults. Dysphagia Series. New York: Delmar Cengage Learning; 1999. pp. 90-143
22. Pearson WG Jr, Taylor BK, Blair J, Martin-Harris B «Computational analysis of swallowing mechanics underlying impaired epiglottic inversion»
Laryngoscope. 2016;126:1854-1858
23. Pearson WG Jr, Davidoff AA, Smith ZM et al. «Impaired swallowing mechanics of post radiation therapy head and neck cancer patients: A retrospective videofluoroscopic study» World Journal of Radiology. 2016;8:192-199
24. Pearson WG Jr, Langmore SE, Zumwalt AC «Evaluating the structural properties of suprahyoid muscles and their potential for moving the hyoid»
Dysphagia. 2011;26:345-351
25. Jacob P, Kahrilas PJ, Logemann JA et al. «Upper esophageal sphincter opening and modulation during swallowing» Gastroenterology.
1989;97:1469-1478
26. Mu L, Sanders I «Neuromuscular compartments and fiber-type regionalization in the human inferior pharyngeal constrictor muscle» The
Anatomical Record. 2001;264:367-377
27. Alvarez-Berdugo D, Rofes L, Casamitjana JF et al. «Oropharyngeal and laryngeal sensory innervation in the pathophysiology of swallowing disorders and sensory stimulation treatments» Annals of the New York
Academy of Sciences. 2016;1380: 1104-1120
28. Mu L, Sanders I «Neuromuscolar specializations within human pharyngeal constrictor muscles» The Annals of Otology, Rhinology, and Laryngology. 2007;116(8):604-617
29. Mu L, Sanders I «Muscle fiber-type distribution pattern in the human cricopharyngeus muscle» Dysphagia. 2002;17:87-96
30. Gillette EL, Mahler PA, Powers BE, Gillette SM, Vujaskovic Z. «Late radiation injury to muscle and peripheral nerves» International Journal of
31. Rong X, Tang Y, Chen M et al. «Radiation-induced cranial neuropathy in patients with nasopharyngeal carcinoma. A follow-up study»
Strahlentherapie und Onkologie. 2012;188(3):282-286
32. Cooper J, Fu K, Marks J, Silverman S «Late effects of radiation therapy in head and neck region» Radiation Oncology Biology Physics.
1995;31(5):1141-64
33. Bjordal K, Kaasa S, Masterkaasa A «Quality of life in patients treated for head and neck cancer: a follow-up study 7 to 11 years after radiotherapy»
International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.
1994;28(4):847-856
34. Harrison L, Zelefsky MJ, Pfister DG et al. «Detailed quality of life assessment in patients treated with primary radiotherapy for squamous cell cancer of the base of the tongue» Head and Neck. 1997;19(3):169-175 35. Teguh DN, Levengad PC, Noever I et al. «Treatment techniques and site
considerations regarding dysphagia-related quality of life in cancer of the oropharynx and nasopharynx» International Journal of Radiation Oncology,
Biology, Physics. 2008;72(4):1119-27
36. Epstein J, Gorsky M, Guglietta A «The correlation between epidermal growth factor levels in saliva and the severity of oral mucositis during oropharyngeal radiation therapy» Cancer. 2000:89(11):2258-2265
37. Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS et al. «Long-term results of RTOG 91– 11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer» Journal of Clinical
Oncology. 2013;31(7):845–852
38. Ward MC, Adelstein DJ, Bhateja P et al. «Severe late dysphagia and cause of death after concurrent chemoradiation for larynx cancer in patients eligible for RTOG 91–11» Oral Oncology. 2016;57:21–26
39. Webb S, The physics of conformal radiotherapy, 1997.
40. Cozzi L, Fogliata A, Bolsi et al. «Three dimensional conformal vs intensity modulated radiotherapy in head and neck cancer patient: comparative analysisof dosimetric and technical parameters» International Journal of
Radiation Oncology, Biology, Physics. 2004;58(2):617-624
41. Ursino S, D'Angelo E, Mazzola R et al. «A comparison of swallowing dysfunction after three-dimensional conformal and intensity-modulated
radiotherapy: A systematic review by the Italian Head and Neck Radiotherapy Study Group» Strahlentherapie und Onkologie.
2017;193(11):877-889
42. Hutcheson KA, Lewin JS, Barringer DA et al. «Late dysphagia after radiotherapy-based treatment of head and neck cancer» Cancer. 2012;118(23):5793-5799.
43. Eisbruch A, Kim HM, Feng FY «Chemo-IMRT of oropharyngeal cancer aiming to reduce dysphagia: swallowing organs late complication probabilities and dosimetric correlates» International Journal of Radiation
Oncology, Biology, Physics. 2011;81(3)93-99
44. Jensen K, Lambertsen K, Grau C «Late swallowing dysfunction and dysphagia after radiotherapy for pharynx cancer: frequency, intensity and correlation with dose and volume parameter» Radiotherapy and Oncology. 2007;85(1):74-82
45. Levendag PC, Teguh DN, Voet P «Dysphagia disorder in patients with cancer of the oropharynx are significantly affected by the radiation therapy dose to the superior constrictor middle: a dose effect relationship»
Radiotherapy and Oncology. 2007;85(1):64-73
46. Caglar HB, Tishler RB, Othus M «Dose to larynx predicts for swallowing complications after intensity-modulated radiotherapy» International Journal
of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2008;72(4):1110-1118
47. Eisbruch A, Kim HM, Feng FY «Chemo-IMRT of oropharyngeal cancer aiming to reduce dysphagia: swallowing organs late complication probabilities and dosimetric correlates» International Journal of Radiation
Oncology, Biology, Physics. 2011;81(3):93-99.
48. Batth SS, Caudell JJ, Chen AM «Practical considerations in reducing swallowing dysfunction following concurrent chemoradiotherapy with intensity-modulated radiotherapy for head and neck cancer» Head and
Neck. 2014;36(2):291-298
49. Christianen ME, Langendijk JA, Westerlaan HE «Delineation of organs at risk involved in swallowing for radiotherapy treatment planning»
Radiotherapy and Oncology. 2011;101(3):394-402
50. Ursino S, Cocuzza P, Seccia V et al. «Pattern of dysphagia after swallowing-sparing intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of head and
neck cancer: results of a mono-institutional prospective study»
Strahlentherapie und Onkologie. 2018;194(12):1114-1123
51. Christianen ME, Verdonck-de-Leeuw IM, Doornaert P «Patterns of long-term swallowing dysfunction after definitive radiotherapy or chemoradiation» Radiotherapy and Oncology. 2015;117(1):139-44
52. Merlotti A, Alterio D, Vigna-Taglianti R et al. «Technical guidelines for head and neck cancer IMRT on behalf of the Italian association of radiation oncology - head and neck working group» Radiotherapy and Oncology. 2014;9:264
53. Deasy JO, Blanco AL, Clark VH «CERR: a computational environment for radiotherapy research» Medical Physics. 2003;30(5):979-85
54. Metz CE «Receiver operating characteristic analysis: a tool for the quantitative evaluation of observer performance and imaging system»
Journal of the American College of Radiology. 2006;3(6):413-22
55. Green DM, Swets JA. Signal detection theory and psychophysics. New York: Wiley; 1966
56. Vapnik V. The Nature of Statistical Learning Theory. Boston, MA: Kluwer Academic Publishers, 1995.
57. Statistics and Machine Learning ToolboxTM User's Guide R2019a. The MathWorks, Inc.
