lo scalpello (2011) 25:182-188 DoI 10.1007/s11639-011-0120-8
Nuove frontiere sulla diagnosi
e sull’inquadramento delle lesioni
neoplastiche del sistema
muscolo-scheletrico
E. Brach del Prever1, R. Piana2, C. Faletti3, A. De Marchi3, T. Robba3, S. Pozza3, A. Linari4, U. Albertini2, S. Marone2, E. Boux2, M. Boffano1, M. Turbiglio5, E. Pira1, A. Comandone6, M. Rampino7, U. Ricardi7, S. Asaftei8, F. Fagioli8, O. Bertetto9, G.C. Gino2
1Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Torino, AO CTO/Maria Adelaide, Torino;
2SC Ortopedia Oncologica e Ricostruttiva, AO CTO/Maria Adelaide, Torino; 3SC Radiodiagnostica, AO CTO/Maria Adelaide, Torino;
4SC Anatomia Patologica, AO OIRM-S. Anna, Torino; 5SC Medicina del Lavoro, AO CTO/Maria Adelaide, Torino; 6SC Oncologia, Presidio Ospedaliero Gradenigo, Torino; 7SC Radioterapia, AOU S. Giovanni Battista, Torino;
8SC Oncoematologia pediatrica, AO OIRM-S.Anna, Torino; 9Dipartimento Interaziendale Rete Oncologica Piemonte e Valle d’Aosta, AOU S. Giovanni Battista, Torino
AbstrAct – UpdAteindiAgnosisAndmAnAgementofmUscUloskeletAltUmoUrs
Musculoskeletal tumours are rare, with a wide variety of presentations. Three “up to date” topics are focused, two in imaging, one in management. Contrast Enhanced UltraSound is promising also as a guidance for tru-cut biopsy and magnetic resonance with functional imaging studies (DCE, DWI, MRI-spectroscopy) could help in diagnosis and treatment. Piedmont and Valle d’Aosta Oncological Network could be an organizational model for musculoskeletal tumours in an interdisciplinary organization.
Aggiornamenti
Introduzione
Le lesioni neoplastiche del sistema muscolo-scheletrico sono caratterizzate schematica-mente da:
• rarità dei tumori primitivi e altissima fre-quenza delle metastasi, soprattutto ossee, ma anche dei tessuti molli [1];
• numerosissimi istotipi: benigni, maligni, a malignità intermedia, aggressivi (per esem-pio il tumore a cellule giganti dell’osso), “border-line” (per esempio alcuni casi di encondroma-condrosarcoma di basso grado dell’osso); inoltre, tra le lesioni istologica-mente benigne, vi sono non solo i tumori, ma anche le lesioni simil-tumorali;
• ampia varietà di comportamento clinico: vi sono lesioni benigne, per esempio una cisti aneurismatica dell’osso, in grado di riassor-bire e distruggere ampie quantità di osso provocando dolore, e lesioni maligne di alto grado dei tessuti molli, anche di grandi di-mensioni, che sono asintomatiche per mesi; • definizione di “nuovi” tumori, per esempio
il mixofibrosarcoma, classificato fino a pochi anni fa come istiocitoma fibroso maligno,
183 oppure il tumore di Dabska differenziato da altre lesioni vascolari; • necessità di definire la diagnosi non solo sull’istologia, ma anche sulle caratteristiche del paziente (alcuni tumori si sviluppano esclusivamente in certe età), la sede (alcune lesioni sono localizzate esclusivamente nelle epifisi, altre nelle diafisi), la sintomatologia, l’“imaging”; • l’“imaging”, in mani esperte, è in grado di classificare una lesione dell’osso e delle par-ti molli come inattiva, attiva, aggressiva, ma talvolta l’interpretazione è difficile ed è complesso correlare l’istologia con le carat-teristiche ecografiche, radiografiche, di TC e risonanza magnetica (RM); • è alto il rischio di inquadramento diagnosti- co errato e ritardato e di terapie non adegua-te, non solo insufficienti, ma anche sbagliate, tanto da precludere chirurgie successive di salvataggio dell’arto; • è dimostrata l’utilità della centralizzazione dei casi in centri di riferimento con équipe interdisciplinare di ortopedici, radiologi, patologi, oncologi, radioterapisti, chirurghi vascolari, plastici, toraco-polmonari, genera-li, urologi e microchirurghi con competenza specifica. Per tutte queste caratteristiche, le novità sulla diagnosi e l’inquadramento sono molto nume-rose e riguardano tutti i campi, dall’istologia all’“imaging” alla gestione del percorso del paziente. Per evitare che questa rassegna sia superficiale e non esaustiva, nel presente lavoro riportiamo solo tre novità in due settori: nella diagnostica per immagini delle lesioni neopla-stiche dei tessuti molli, l’apporto dell’ecografia con mezzo di contrasto seguita dalla biopsia con ago tranciante eco-guidata e le prospettive dell’“imaging” funzionale in RM (o Magnetic Resonance Imaging, MRI); nell’ambito del percorso del paziente, l’esperienza della Rete Oncologica della Regione Piemonte e Valle d’Aosta con il relativo Centro di Riferimen-to per i tumori dell’osso e parti molli, quale modello gestionale per l’ottimizzazione delle risorse e del servizio al paziente. Sono tre “no-vità” che possono essere applicate nella pratica quotidiana non solo dei centri di riferimento, ma anche e soprattutto nelle realtà lavorative del territorio.
Lo studio ecografico con mezzo di contrasto (Contrast Enhanced UltraSound, CEUS)
I tumori dei tessuti molli del sistema muscolo-scheletrico hanno spesso dimensioni notevoli sia perché sottovalutati dal paziente e dal me- dico, sia per le caratteristiche biologiche. La sta-diazione locale con RM e TC, che completano lo studio di primo livello con ecografia e radiogra- fia [2,3], è utile per identificare la sede, l’esten-sione, il compartimento e il “comportamento radiologico” definibile come inattivo, attivo e aggressivo in base a caratteristiche specifiche. In alcuni casi, l’“imaging” è anche in grado di dare informazioni sulla matrice della lesione, per esempio nel caso di masse lipomatose, ma la definizione dell’istotipo non è un obiettivo raggiungibile. La diagnosi istologica, che com- prende sia l’istotipo sia il “grading”, è indispen-sabile per la scelta della strategia terapeutica ed è ottenibile solo con il prelievo bioptico [4]. La biopsia deve essere condotta in modo che il tratto bioptico possa essere escisso in blocco con il tumore all’intervento definitivo; inoltre la biopsia non deve aver contaminato più com-partimenti e deve interessare la minor quantità possibile di tessuti. La biopsia incisionale è in grado di dare un frammento di dimensioni relativamente grandi, ove la diagnosi istologica è facilitata, ma vi è la necessità di passare at-traverso tessuti sani e molte volte, soprattutto quando il sarcoma ha grandi dimensioni, non necessariamente la parte superficiale prelevabile facilmente con l’incisione è quella più rappre-sentativa del tumore stesso. Inoltre, spesso i sarcomi sono caratterizzati da aree necrotiche e/o emorragiche, anche di grandi dimensioni, che ovviamente danno informazioni indirette sull’aggressività biologica, ma non permettono la diagnosi istologica se prelevate alla biopsia. L’ecografia con mezzo di contrasto (mdc) è de-finita in inglese Contrast Enhanced UltraSound (CEUS) [5,6]. Tra i vari mdc, ne utilizziamo uno di seconda generazione, costituito da microbolle con esafluoro di zolfo (SonoVue® Bracco, Mila-no, Italia), che, a differenza dei mdc di prima generazione [7], consente la visualizzazione in tempo reale della distribuzione dei vasi. A dif-ferenza dell’eco color Doppler (ECD) standard, che dimostra i vasi di maggiori dimensioni a flussi relativamente veloci, l’ecografia con mdc è in grado di rilevare lo scorrimento del mdc
“Contrast Enhanced UltraSound (CEUS) identifica
la vascolarizzazione tumorale e l’area più rappresentativa ove mirare l’agobiopsia, con conseguente alta sensibilità e specificità”
nei vasi minori, anche in quelli eventualmente determinati dal tumore (neoangiogenesi). Il ri-sultato è la mappa precisa, in tempo reale, della vascolarizzazione di una lesione. A differenza del gadolinio, usato nella RM, il mdc ecografico non diffonde nei tessuti e identifica molto bene le eventuali aree necrotiche, cistiche, emorra-giche, iper- o ipovascolarizzate (Fig. 1). Come abbiamo recentemente dimostrato [8], lo studio CEUS permette di identificare bene, anche nelle grandi masse dei tessuti molli, la zona ove la vascolarizzazione è più irregolare o anarchica, sottintendendo una aggressività biologica. Con questa identificazione, è possibile focalizzare con precisione la sede migliore ove eseguire il prelievo bioptico, eco-guidato, con ago tran- ciante. La sensibilità e la specificità dell’ago-biopsia così eseguita sono risultate nettamente migliori rispetto alla biopsia sia eco-guidata semplice sia TC-guidata, non solo nel diffe-renziare una massa benigna da una maligna, ma anche nell’identificazione dell’istotipo e del “grading”, anche nei tumori a matrice mixoide. Precedenti studi avevano infatti dimostrato una bassa sensibilità dell’agobiopsia nei tumori quando la matrice è mixoide [9]. L’agobiopsia con ago tranciante così eseguita è risultata superiore anche alla biopsia con ago fine (Fine Needle Aspiration Biopsy, FNAB) che, pur essendo secondo alcuni Autori una tecnica adeguata nel differenziare un tumore benigno da uno maligno, non permette una vera diagnosi istologica, ma solo citologica [10], e la letteratura è concorde nel basare la diagnosi di sarcoma più sulla morfologia e sulla struttura del tessuto che non solo sul tipo di cellule [1]. Recentemente in letteratura è stata riportata anche la biopsia con ago tranciante sotto guida RM, cioè indirizzando l’ago verso la zona repu-tata più rappresentativa del tumore in base al segnale in RM [11]. Tuttavia i costi e la facilità di esecuzione sono nettamente a favore della biopsia dopo studio CEUS [8,12]. Si auspica un allargamento della casistica, se pos-sibile con uno studio multicentrico che coinvolga i maggiori centri di riferimento, al fine di valutare l’efficacia e l’efficienza su larga scala.
La risonanza magnetica funzionale
La risonanza magnetica (RM) è attualmente ritenuta la metodica più accurata nella diagnosi e nella stadiazione dei tumori delle parti mol-li [13]: fornisce immagini panoramiche, che consentono di valutare la compartimentalità della lesione, le dimensioni, i rapporti con il fascio vascolo-nervoso e di pianificare l’exe-resi chirurgica. La RM, mostrando differenti intensità di segnale in relazione alle proprietà chimico-fisiche dei componenti dei tumori (per esempio, grasso, sangue, acqua, collagene), iden-tifica facilmente alcune lesioni, come il lipoma e l’angioma, ma non riesce a ipotizzare l’istotipo della maggior parte dei sarcomi [14].
“La RM funzionale valuta la perfusione dei tessuti nella DCE, la diffusione delle molecole di acqua libera nella DWI, la presenza di marcatori della proliferazione cellulare quali la colina e derivati”
Fig. 1 - Donna, 41 anni, massa sottoscapolare destra. Diagnosi istologica: sarcoma pleomor-fo di alto grado. a) Ecografia basale: lesione ipoecogena con margini netti lobulati. b) Eco-powercolorDoppler: si evidenziano piccoli spot vascolari alla periferia. c) CEUS: grossi e numerosi vasi alla periferia. L’agobiopsia è eseguita nella zona vascolarizzata
185 Da pochissimi anni la DWI (Diffusion Weighted Imaging) [15,16] è stata applicata nella stadia-zione dei tumori, soprattutto cerebrali e della mammella. La diffusione consiste nei moti browniani, incoerenti e legati alla temperatura del mezzo, delle molecole d’acqua nei tessuti biologici. In questa sede il movimento del-le molecole d’acqua è limitato e modificato dall’interazione con le membrane cellulari e con le macromolecole della matrice. Pertanto l’analisi fisica della diffusione mediante idonee sequenze (Single Shot Echo-Planar-Imaging ecc.) fornisce informazioni qualitative e quanti-tative sulla cellularità e sulla matrice dei tessuti. Nella valutazione qualitativa della sequenza “pesata” in diffusione, le aree caratterizzate da diffusione “ristretta”, cioè ridotta a causa di elevata cellularità o matrice molto densa, appaiono iperintense. Nella valutazione quan-titativa (Apparent Diffusion Coefficient, ADC; Perfusion Insensitive Diffusion Coefficient, PI-DC), i fenomeni di diffusione sono quantificati attraverso parametri numerici: tanto maggiore è la cellularità, tanto più bassi sono tali coef-ficienti [17-20]. La valutazione qualitativa e quantitativa della diffusione è inoltre alla base della Whole-Body MRI, che al momento, trova applicazione nella stadiazione dei linfomi, ma non ancora in ambito muscolo-scheletrico. La DWI, finora, è stata utilizzata solo in limi-tate casistiche di tumori del sistema muscolo-scheletrico. Dopo un primo entusiasmo, in cui la DWI sembrava differenziare bene i tumori benigni dai maligni [21], è subentrata una fase di ricerca più approfondita. Le difficoltà mag-giori nascono dalle caratteristiche istologiche dei sarcomi, nei quali un alto grado di malignità non necessariamente è accompagnato da un’al-tissima cellularità e l’influenza della matrice è rilevante, soprattutto se mixoide [13, 21-25]. In tumori benigni e maligni dei tessuti molli contenenti matrice mixoide sono stati dimo-strati valori di ADC significativamente maggiori rispetto ai tumori non mixoidi [24,25]. I tumori mixoidi sono caratterizzati da uno stroma ge-latinoso con acido ialuronico e fibre collagene immature [26,27], dove facilmente le molecole libere d’acqua possono diffondere. Da nostri dati preliminari, sembrerebbero esservi valori ADC differenti in sarcomi mixoidi con differen-te “grading”, ma il dato deve essere confermato da una casistica più ampia. In conclusione, allo stato attuale, le ricerche cliniche per valutare specificità e sensibilità della RM funzionale, in particolare della DWI nell’identificazione dell’istotipo e del “grading” dei sarcomi muscolo-scheletrici, devono conti-nuare e svilupparsi.
La Rete Oncologica del Piemonte e della Valle d’Aosta con il Centro di Riferimento per i tumori dell’osso e parti molli quale modello gestionale per l’ottimizzazione delle risorse e del servizio al paziente
Un paziente con sospetto o diagnosi certa di tumore dovrebbe usufruire di un percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) basato sulle evidenze scientifiche e su un’orga-nizzazione sanitaria tale da assicurare esami e terapie corrette e tempestive ed evitare ritardi ed esami e/o trattamenti inutili (o, purtroppo, errati). La razionalizzazione del PDTA permette anche il contenimento e la razionalizzazione dei costi sanitari, sociali e umani. Le Regioni Piemonte e Valle d’Aosta hanno costituito da anni una Rete Oncologica per assicurare a tutti i pazienti un corretto PDTA [28,29]. Gli obiettivi della Rete sono: • razionalizzare l’offerta (accentramento di prestazioni di alta specializzazione e decen-tramento di prestazioni caratterizzate da un livello medio di complessità) attraverso il coordinamento e monitoraggio dell’attività oncologica inter-regionale; • rendere più efficace ed efficiente il processo di erogazione delle prestazioni, migliorando la qualità erogata e percepita del servizio, attraverso la definizione e l’implementazione di nuovi modelli di accesso, riducendo la disfunzione quale la duplicazione di pre-stazioni, l’erogazione di prestazioni non appropriate, la migrazione sanitaria fuori dal territorio della Rete; • coordinare e migliorare le attività di sup-porto, quali la ricerca, l’informazione, la comunicazione, il controllo di qualità, l’ap-plicazione di nuove tecnologie; • costruire un nuovo sistema informatico che colleghi i servizi della Rete; • formare gli operatori coinvolti.
La Rete si articola in 5 Poli Oncologici indi-“Una Rete Oncologica regionale assicura al paziente un percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) basato sulle evidenze scientifiche, ottimizza le risorse, limita costi, ritardi ed errori”
viduati sul territorio: Polo di Torino, Polo di Nord-Ovest con sede a Ivrea, Polo di Nord-Est con sede a Novara, Polo di Sud-Ovest con sede a Cuneo, Polo di Sud-Est con sede ad Alessandria. La Rete è coordinata dall’Unità di Coordina-mento Rete. L’attività clinica e organizzativa si avvale di linee guida (LG) anche operative, utilizzate da anni e periodicamente riviste e aggiornate; alla data di stesura di questo testo, sono disponibili le LG su diagnosi e cura del tumore della mammella, del polmone, del retto-colon e dei sarcomi delle parti molli dell’adulto (www.reteoncologica.it). Ogni ospedale delle due Regioni ha un Centro di Accoglienza e Servizi (CAS), coordinato da un oncologo, con almeno un infermiere e un amministrativo dedicati, a cui possono rivol-gersi i medici o i pazienti stessi per la prima accoglienza e la gestione del percorso. La “visita CAS” è riconosciuta come prestazione specifica con apposito codice regionale. Il CAS si avvale dell’attività dei Gruppi Interdisciplinari Cure (GIC). Per concordare meglio il percorso, da pochi mesi sono nati i “GIC unici” con il com-pito di coordinare i GIC dei singoli ospedali. Come esempio, in campo ortopedico, il GIC unico di osteo-oncologia e dei sarcomi è stato affidato al responsabile CAS dell’AO CTO/Ma-ria Adelaide, già sede del GIC interaziendale dei sarcomi dell’osso e parti molli. Per quanto riguarda la gestione dei tumori dell’apparato muscolo-scheletrico, vi sono due campi con due differenti modalità di percorso: i tumori primitivi dell’osso e delle parti molli e le metastasi ossee e dei tessuti molli. I tumori primitivi dell’osso e dei tessuti molli devono essere trattati da un gruppo di lavoro interdisciplinare che presenta e discute il caso clinico, definisce la diagnosi e la stadiazione loco-regionale e generale e identifica la strategia terapeutica. La necessità di una decisione e presa in carico interdisciplinare rende indispensabile il trattamento presso centri di riferimento. In Piemonte, l’équipe interdisciplinare è “in-teraziendale”: per assicurare l’eccellenza anche logistica, gli specialisti lavorano abitualmente presso differenti ospedali ove, nelle singole strutture complesse, viene erogato il servizio specifico con tutte le facilitazioni di una strut-tura dedicata. Per assicurare la presa in carico globale, l’équipe interdisciplinare si riunisce settimanalmente presso l’AO CTO/Maria Ade-laide di Torino, ove viene svolta la diagnostica per immagini dedicata e la chirurgia ortopedica oncologica. L’équipe interdisciplinare è formata da membri stabili (ortopedici, radiologi, pato-logi, oncologi, pediatri oncologi, radioterapisti) e membri complementari, che partecipano per la soluzione di problemi tecnici specifici per casi complessi nei quali la decisione sulla strategia terapeutica richiede anche l’apporto di altre competenze (microchirurghi, chirurghi plastici, vascolari, vertebrali, chirurghi generali e urologi, chirurghi toraco-polmonari, neu-rochirurghi, anestesisti, fisiatri, infermieri e psico-oncologi). Con questa organizzazione, l’équipe interdi-sciplinare è in grado di assicurare al paziente: • un percorso dedicato per lo studio “ima-ging”; • un accesso facilitato, razionale e organizza-to ove, in base alla visita e all’analisi degli esami di primo livello (spesso già eseguiti in altre sedi), il paziente viene avviato al percorso diagnostico-terapeutico opportuno, con tempi e strumenti adeguati, corretti e tempestivi: ricovero in DH, biopsia, Centro Accoglienza e Servizi (CAS), ambulatorio, riunioni settimanali del Gruppo Interdi-sciplinare Cure (GIC), ricovero ordinario, riabilitazione, palliazione; • un percorso dedicato per la biopsia e l’esame istologico, con certezza della diagnosi in base alle classificazioni internazionali aggiornate, con la possibilità di consulenze e lavoro in rete con i maggiori centri nazionali e interna-zionali di riferimento per i sarcomi dell’osso e parti molli; • un percorso dedicato per la comunicazione della diagnosi e della strategia terapeutica al paziente e ai famigliari. Mentre per i sarcomi, in accordo con la lettera- tura e le evidenze scientifiche, è stato identifi-cato un Centro di Riferimento regionale per la diagnosi e cura al fine di assicurare la corretta strategia diagnostico-terapeutica interdiscipli-nare, per le metastasi si è scelta un’altra strada. Le metastasi, infatti, sono molto frequenti e ca-ratterizzano tutti i carcinomi, a loro volta molto frequenti rispetto ai sarcomi, per definizione considerati “tumori rari”. Per questo, a livello regionale si è concordato di trattare le metastasi in tutti i centri ortopedici e oncologici della
187 Regione, riservando al Centro di Riferimento il compito formativo e consultivo. Per quanto ri-guarda la formazione, l’équipe interdisciplinare specializzata nella diagnosi e cura dei sarcomi partecipa attivamente ai corsi di formazione sulle metastasi organizzate negli ospedali della Regione, in modo da allargare e uniformare le conoscenze e le decisioni cliniche. Per quanto riguarda l’aspetto consultivo, l’équipe interdi-sciplinare è a disposizione per consulti sugli esami strumentali e sulla decisione della stra-tegia diagnostico-terapeutica migliore. È anche possibile la centralizzazione di casi selezionati di metastasi per le quali è indicata la terapia chirurgica ortopedica, in base alla complessità. Come esempio del lavoro in rete sia consultivo sia formativo, è stata attivata da poco tempo, mediante convenzione tra AO, una attività di “second opinion” su patologie dell’apparato muscolo-scheletrico di interesse oncologico tra l’AO CTO/Maria Adelaide e l’Azienda Sa-nitaria Locale VCO, geograficamente distante da Torino: le immagini digitali (Rx, RM, TC ecc.) sono condivise in tempo reale mediante una tecnologia adeguata e corretta. Senza far viaggiare il paziente, il Centro di Riferimento svolge l’attività di consulto a distanza: collabora alla soluzione dei casi e identifica i pazienti che necessitano della presa in carico a Torino. Conclusioni Nei tumori dell’apparato muscolo-scheletrico, le novità nella diagnostica per immagini sono molte e in continuo sviluppo. La biopsia eco-guidata dopo studio CEUS è un esempio di sviluppo con importanti ripercussioni cliniche e organizzative, oltre che nel contenimento e nella razionalizzazione dei costi. È indispensabile un allargamento dell’esperienza nei maggiori centri di riferimento per confermarne l’efficienza e l’efficacia. Nell’ambito della RM, il passaggio dal tradizio-nale “imaging” morfologico a quello funzionale trova plurime espressioni, tra cui la DCE-MRI (Dynamic Contrast-Enhanced MRI), la DWI (Diffusion Weighted Imaging) e la spettrosco-pia a RM. Nel nuovo “imaging” funzionale la tipizzazione delle lesioni e la risposta tumorale alla terapia neoadiuvante vengono indagate at-traverso la valutazione quantitativa di fenomeni fisici, quali la perfusione dei tessuti nella DCE, la diffusione delle molecole di acqua libera nella DWI e la presenza di molecole ritenute marcatori della proliferazione cellulare quali la colina e suoi derivati. Sono necessari studi allargati multicentrici per valutarne sensibilità e specificità. L’organizzazione sanitaria interdisciplinare è alla base del corretto percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale di un paziente affetto da tumore muscolo-scheletrico. La Rete della Regione Piemonte e Valle d’Aosta, con i Centri di Accoglienza e Servizi, i Gruppi Interdiscipli-nari Cure e i Centri di Riferimento, potrebbe essere un modello di sviluppo sostenibile in grado di assicurare la presa in cura del paziente e la ricerca, indispensabile per progredire. Bibliografia 1. Campanacci M (1999) Bone and soft tissue tumours, 2nd edn. Springer-Verlag, Wien, New York 2. Comandone A, Calderini P, Brach del Prever EM et al (2004, revisione 2008) Sarcomi dei tessuti molli nell’adulto. Linee guida clinico organizzative per la Regione Piemonte. www.reteoncologica.it 3. Piccioli A, Capanna R, Mercuri M et al (2009) Il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli. Linee Guida SIOT. www.siot.it 4. Capanna R, De Biase D (2000) Biopsy of bone tumours. 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