Definizione Linfomi
• Espansione clonale di una cellula linfoide
bloccata ad un determinato stadio di
maturazione
• Localizzazione linfonodale,
emato-midollari, extra-linfonodale
A NTIG ENE CELLULA STAMINALE LINFOIDE
Cellula pre-B Cellula naive
SANGUE LINFONODO
Cellula mantellare
Centroblasto
Blasto follicolare centrocicto
Linfocito z. marginale
plasmacellula
Sede infezione Midollo
Origine cellulare e patogenesi molecolare dei LNH
Ricombinazione Ig porzioni VDJ sIg M IDOL LO OSS EO EM OPO IETICO
rearrangement 3’ 3’ 5’ 5’ V D J Cμ
Heavy Chain Gene – 14q32
Constant region Heavy Chain Light Chain
G, A, E, D
Long-lived plasma cell
Pre-B cell IgM Short-lived plasma cells Germinal centre Cell precursor Plasmablast GERMINAL CENTRE MEMORY B-CELL
Bone Marrow
Lymph node
VDJ
rearrangement
Folli
colo
li
nfonod
ale
Zona basale scura
Z ona apic ale c hiara Z ona bas ale c hiara
MANTELLO FOLLICOLARE
blasti B primari centroblasti Incontro con Ag Ipermutazione somatica IgV Switch Ig centrocito Bassa affinità apoptosi Elevata affinità per l’Ag Sopravvivenza BCL2+ BCL2- Cellula memoria Plasmablasto Plasmacellula BCL6- BCL6-C
ENTR
O
GER
MINA
TIV
O
BCL2- BCL6+BCL6 Repression of genes Involved in negative Cell-cycle regulation Inhibition of genes Involved in B-Cell-cycle Activation (CD69, STAT1, CD80 Inhibition of Plasma cell differentiation through inhibition Of BLIMP1 Inhibition of response to Genotoxic stress (p53, ATM)
a) BCL6 è importante perché permette la formazione del centro germinativo - Permette la proliferazione massiva dei centroblasti
- permette la divisione in cellule che sviluppano mutazioni genetiche (SHM) inibendo p53 e ATM - blocca la attivazione e la differenziazione
-b) la stimolazione del B Cell Receptor (BCR) da parte dell’Ag e le interazioni e l’attivazione del signalling indotto da CD40 e derivante dall’interazione con i linfociti CD4
porta alla repressione di BCL6
Modificato da
Klein U, Dalla Favera R Nature Immunol, 2008
Esempi:
1) Mutazioni delle sequenze regolatrici di BCL6 coinvolte nella attivazione di un circuito di auto-repressione trascrizionale 2) Mutazioni sequenze promotrici BCL2 e conseguente insensibilità di BCL2 verso l’azione inibitrice svolta da BCL6 via Miz1
Modificato da
Klein U, Dalla Favera R Nature Immunol, 2008
Due meccanismi genetici principali sono alla base della B-linfomagenesi
1) Ipermutazione somatica coinvolgente geni chiave nella maturazione e differenziazione linfocitaria 2) Traslocazioni coinvolgenti il gene Ig e altri partners
1)
LYMPHOMAGENESIS
CCND1 Chr. 11q13 CCND1 Chr. 14q32 Chr. 14q32 derivative Normal IgH recombination
Errors in IgH recombination lead to translocation
t(11;14)(q13;q32) juxtaposes IgH and CCND1
ALCUNE TRASLOCAZIONI PRIMARIE
IMPORTANTI NELLA PATOGENESI DEI LINFOMI
IgH locus Partner di traslocazione 11q13 CICLINA D1 18q21 BCL2 8q24 C-MYC
EFFETTO
sopravvivenzaCRESCITA
Cromosoma 14 3q22 BCL6 Crescita Crescita / controllo trascrizioneGerminal centre Follicle mantle
Mantle cell
lymphoma
t(11;14) BCL1/CCND1 Marginal zone lymphoma Large cell Lymphoma (DLBCL) Follicular lymphoma t(14;18) BCL2 t(3;V) BCL6Memory
B-cells
Burkitt’s lymphoma t(8;14) Myc Lymphoplasmacytic lymphoma t(9;14) PAX5 17p-/p53 del 17p- p53 delLinfomi MALT
• Eziologia infettiv
a:
HP
C. Jejuni
– immunoproliferative small intestinal disease
B. burgdoferi
– MALToma cutaneo
C. psittaci
– linfoma MALT orbitario
HCV
– linfoma della zona marginale splenico
• Eziologia autoimmune:
Tiroidite di Hashimoto
– linfoma marginale tiroideo
In condizioni fisiologiche lo
stomaco
NON
possiede
tessuto linfoide associato
alle mucose (MALT)
infiammazione cronica da H. pylori
linfocita TH H. pylori specifico (Ureasi, CagA, VacA, HSP)
CD40 CD40L MCH II - ATG TCR linfocita B Proliferazione ed organizzazione di follicoli linfatici
Neo – MALT
Linfociti CD8: controllo sulla proliferazione BIn condizioni fisiologiche lo
stomaco
NON
possiede
tessuto linfoide associato
alle mucose (MALT)
infiammazione cronica da H. pylori
linfocita TH H. pylori specifico (Ureasi, CagA, VacA, HSP)
CD40 CD40L MCH II - ATG TCR linfocita B Proliferazione ed organizzazione di follicoli linfatici
Neo – MALT
Linfociti CD8 Viene meno il controllo sulla proliferazione B Flogosi Neutrofili attivati (?) ROS (?) Danno geneticoPrincipali alterazioni Citogenetico-molecolari
t (11;18)(q21;q21)
API2-MALT1
t (14;18)(q32;q21)
IGH-MALT1
t(1;14)(p22;q32)
IGH-BCL10
t(3;14)(p13;q32)
IGH-FOXP1
Genetic pathways leading to MALT NHL
HP+
Chronic inflammation
Others (?)
translocations
aneuploidy
Up-regulation of
specific genes
Gene dosage
effect
Significance of translocations
API2-MALT1
IGH-MALT1
IGH-BCL10
API2-MALT1 fusion protein MALT1 under control of IgH promoter BCL10 under control of IgH promoter
Role of chronic inflamation and translocations in the pathogenesis of MALT NHL
Chronic inflamation bacteria (HP) – self antigen
T-B interaction PROLIFERATION (appearance of MALT in the stomach) MALT1 activation Increased BCL10/MALT1 complex Increased NFkB APOPTOSIS IgH/MALT1 translocation API2/MALT1 Translocation (stable protein) BCL10 Translocation
MALT lymphoma HP-dependent: eradication is effective
Unknown genetic events (+3; others)
MALT lymphoma with translocations HP eradication is ineffective Increased NFkB
IgH/MALT1
Gastric MALT NHL
Low grade gastric MALT NHL is usually caused by HP infection. It is an indolent disease but may become locally
aggressive, spread, or undergo high grade transformation. Treatment of the infection cures the disease in ~70% of cases. Resistant or non-localised disease is treated with low dose radiotherapy or single chemotherapy
t(11;18) tumours (25% of total) rarely if ever respond to H pylori treatment, are locally aggressive, but rarely undergo high grade transformation.
Radiotherapy or chemotherapy ± rituximab should be considered early in stage IIE disease and for all t(11;18) tumours.
