FACOLTA' DI MEDICINA E CHIRURGIA
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN MEDICINA
D'EMERGENZA E URGENZA
Tesi di Specializzazione
“Embolia polmonare: prevalenza, fattori di rischio, trattamento ed
outcome di pazienti ricoverati presso Medicina d'Urgenza
Universitaria di Pisa (2013-2016)”
Relatore
Candidato
Chiar.mo Prof. Franco Carmassi
Dott.ssa Francesca Croci
Indice
1.INTRODUZIONE... 3
1.1.Definizione... 3
1.2.Epidemiologia...3
1.3.Fattori di rischio...5
1.4.Neoplasia: un'importante fattore di rischio per Embolia Polmonare...8
2.DIAGNOSI... 14
2.1.D-Dimero...15
2.2.Wells score...16
2.3.Radiografia del torace...17
2.4.Scintigrafia polmonare...19
2.5.TC torace... 21
2.6.Algoritmo diagnostico in pazienti con sospetta embolia polmonare...22
3.PROGNOSI... 24
4.LE LINEE GUIDA CHEST... 30
5.TRATTAMENTO: EPARINE, TAO e NAO...32
5.1.Eparine non frazionate (UFH)... 32
5.2.Eparine a basso peso molecolare (LMWH)...34
5.3.Fondaparinux... 36
5.4.Terapia Anticoagulante Orale (TAO)...36
5.5.Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)... 38
6.MATERIALI E METODI... 40
6.1.Ricerca e selezione dei pazienti...40
6.2.Criteri di selezione e raccolta dei dati clinici dei pazienti... 40
7.RISULTATI E DISCUSSIONE...42
1.
INTRODUZIONE
1.1. Definizione
L’embolia polmonare (EP) è l'ostruzione acuta (completa o parziale) di uno o più rami dell'arteria polmonare, da parte di materiale trombotico proveniente dalla circolazione venosa sistemica: pertanto viene anche meglio definita tromboembolia polmonare (TEP).
L'ostruzione generalmente deriva da parte di materiale embolico extrapolmonare, molto piu' raramente da fenomeni di trombosi locale. Il materiale trombotico proveniente da una TVP (Trombosi Venosa Profonda) rappresenta infatti il 95% dei casi mentre soltanto nel restante 5% di casi deriva da materiale non trombotico come gas (aria, bolle di azoto), liquidi (liquido amniotico), grasso (emboli di tessuto adiposo), solidi (corpi estranei).
1.2. Epidemiologia
L’embolia polmonare acuta rappresenta la terza causa di patologia cardiovascolare acuta dopo l’infarto miocardico e lo stroke.
ll tromboembolismo venoso (TEV) si verifica per la prima volta in ≈100 persone su 100.000 ogni anno negli Stati Uniti ed aumenta in modo esponenziale da <5 casi ogni 100.000 persone <15 anni di eta' fino a ≈500 casi (0,5%) per 100.000 persone in età 80 anni [1](fig.1).
Fig.1:Incidenza annuale di tromboembolia polmonare per eta' e sesso(Anderson FA, et al. Arch Intern Med. 1991;151:933–938.)
Circa un terzo dei pazienti con TEV sintomatico manifesta embolia polmonare (EP), mentre i restanti due terzi manifestano trombosi venosa profonda (TVP) da sola.
Anche in Italia l'incidenza di embolia polmonare e' simile rispetto agli Stati Uniti , difatti si verificano circa 65000 nuovi casi all’anno di embolia polmonare, con un' incidenza stimata di 100 casi per 100000 abitanti all’anno. Tuttavia la reale incidenza del tromboembolismo polmonare è quasi certamente più grande di quanto questi numeri suggeriscano.
I dati reali sull’ EP sembrano essere sottostimati a causa di una discreta percentuale di pazienti in cui l’embolia polmonare viene diagnosticata al
per TEV è rappresentato dall'etnicità, con un'incidenza significativamente più alta tra i caucasici e afro-americani che tra le persone ispanici e asiatici. Complessivamente ≈25% fino al 50% dei pazienti con la prima volta TEV hanno una condizione idiopatica, senza un fattore di rischio facilmente identificabile.
La mortalità precoce dopo TEV è fortemente associato con la modalita' di presentazione dell'embolia polmonare (sintomatica, non sintomatica), l'età avanzata, la presenza di cancro e le malattie cardiovascolari sottostanti.
1.3. Fattori di rischio
Nel 1884 , Rudolph Virchow per primo ha proposto che la trombosi (e quindi l'eventuale possibile embolia polmonare concomitante) è il risultato di almeno uno dei tre fattori eziologici sottostanti : il danno dell'endotelio vascolare , la stasi del flusso sanguigno e la ipercoagulabilità del sangue .
Fino al 1990, il tromboembolismo venoso è stato visto soprattutto come una complicanza di un ricovero in ambiente ospedaliero per esempio per un intervento chirurgico maggiore oppure associata alla fase avanzata di una malattia terminale.
Tuttavia, recenti studi nei pazienti ospedalizzati con una vasta gamma di patologie mediche acute hanno dimostrato un rischio di TEV nei pazienti medici risulta paragonabile a quello osservato dopo chirurgia generale. Inoltre, studi epidemiologici hanno dimostrato che tra un quarto e la metà di tutti i
TEV sintomatici clinicamente riconosciuti si verificano in persone che non sono né ricoverati in ospedale né presentano una grave malattia terminale. La comprensione di una cosi ampia espansione dei fattori di rischio nella popolazione impone ai medici di esaminare attentamente i fattori di rischio per TEV per identificare i pazienti ad alto rischio, che potrebbero beneficiare di una profilassi.
I fattori di rischio che hanno dimostrato in modo convincente di essere associati a TEV comprendono fattori di rischio primari e secondari.I fattori di rischio per TEV primari comprendono sia una riduzione dei livelli di proteine anticoagulanti sia un aumento del livello o funzionalità delle proteine procoagulanti. Deficit degli inibitori naturali della coagulazione come l’Antitrombina III, la Proteina C e la Proteina S rappresentano forti fattori di rischio per embolia polmonare.
Queste condizioni risultano rilevanti dal punto di vista del rischio ma sono di scarso impatto dal punto di vista epidemiologico, si stima infatti che siano responsabili solo dell’1% di tutti i casi di embolia polmonare [2]. Il Fattore V di Leiden e la Mutazione G20210A si ritrovano più frequentemente associati a embolia polmonare ma anch’essi vengono riscontrati solo in una piccola
riconoscere che i valori predittivi di questi fattori non sono uguali .
Nel valutare se la profilassi è indicata , i medici dovrebbero prendere in considerazione sia la forza dei fattori di rischio individuali e il peso complessivo di tutti i fattori di rischio [Tab 1] [9].
Fattori di rischio forti ( odds ratio > 10 ) Frattura (anca o gamba)
Protesi di anca o del ginocchio Chirurgia generale maggiore Trauma maggiore
Lesioni del midollo spinale
Fattori di rischio moderato ( odds ratio 2-9 ) Intervento chirurgico al ginocchio artroscopica Linee venosi centrali
Chemioterapia
Insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza respiratoria Terapia ormonale sostitutiva
Malignità
La terapia contraccettiva orale Gravidanza / post-partum
Precedente tromboembolia venosa Trombofilia
Fattori di rischio deboli ( odds ratio < 2 ) Il riposo a letto > 3 giorni
L'immobilità a causa di seduta (auto ad esempio prolungata o viaggi aerei )
Aumentare l'età
Obesità
Gravidanza /antepartum Vene varicose
Tab 1 Classificazione dei Fattori di rischio per embolia polmonare
1.4. Neoplasia: un'importante fattore di rischio per Embolia
Polmonare
Il cancro e il suo trattamento sono da sempre riconosciuti come fattori di rischio per il TEV. Alcuni studi hanno riportato un rischio di TEV 6 volte maggiore nei pazienti con cancro rispetto a quelli non affetti da patologia neoplastica[3].
Inoltre vista la sua possibile natura silenziosa, l'incidenza, la prevalenza e la mortalita' della EP in questi pazienti e' sicuramente sottostimata.
L’incidenza di tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti con neoplasia solida risulta 1 su 200 ed una percentuale elevata variabile dal 4 al 20% dei pazienti neoplastici sviluppa un episodio di tromboembolismo venoso[3]. Le trombosi neoplastiche si caratterizzano inoltre per una maggiore tendenza alla recidiva.
Il cancro attivo rappresenta quasi il 20% di tutti i nuovi eventi di TEV che si verificano in comunita' ed il rischio di TEV varia in base al tipo di cancro
e quindi identificare quei pazienti a più alto rischio di sviluppare un evento clinicamente rilevante.
Episodi sintomatici di TEV sono risultati essere più frequenti durante i primi 6 mesi dopo la diagnosi iniziale di neoplasia e il rischio variava con lo stadio di malattia risultando essere molto più alto negli stadi avanzati o metastatici rispetto agli stadi più precoci. Il trattamento chemioterapico e/o radioterapico concomitante o recente costituiva inoltre un ulteriore aumento del rischio [4]. Il verificarsi di un episodio di embolia polmonare è un’evenienza che ha importanti ricadute sulla morbidità e mortalità sui pazienti oncologici. Questi malati presentano un rischio di mortalità a causa di un evento
tromboembolico, 4 volte superiore rispetto ai pazienti non oncologici e anche la sopravvivenza in quelli che hanno sviluppato un episodio tromboembolico sintomatico risulta essere ridotta [5,6].
Nonostante sia nota la associazione tra cancro ed embolia polmonare, ad oggi non vi sono linee guida unificate per quanto riguarda la tromboprofilassi con EBPM (Eparine a Basso Peso Molecolare) in questi pazienti appartenendo a gruppi estremamente eterogenei per il tipo di tumore e le eventuali comorbilita' presenti.
Prendendo in considerazione le Linee Guida CHEST (American College of Chest Physician) per la profilassi antitromboembolica (Guyatt et al., 2012) possiamo dire che in linea generale la tromboprofilassi con EBPM dovrebbe esser presa in considerazione in presenza di condizioni che aumentano il
rischio trombotico, cioè procedure chirurgiche, l'ospedalizzazione, eventuali trattamenti come la chemioterapia, la radioterapia o la terapia ormonale o con farmaci biologici [Tab.2].
Tab.2 Raccomandazioni per l’utilizzo della terapia antitrombotica con eparina a basso peso molecolare (LMWH) o non frazionata (LDUH) o antagonisti della vitamina K (VKA) in pazienti
ospedalizzati, ambulatoriali con cancro in fase attiva senza o con fattori di rischio aggiuntivi per tromboembolismo venoso. La terapia profilattica con eparina a basso peso molecolare è indicata nei
in considerazione la sede del tumore primitivo, la conta piastrinica, i valori dell'Emoglobina e la BMI.
Tab 3: Khorana score per pazienti oncologici ambulatoriali
Infine le Raccomandazioni della American Society of Clinical Oncology sulle Linee Guide nel TEV includono che: tutti i pazienti oncologici ricoverati dovrebbero essere presi in considerazione per la profilassi TEV con anticoagulanti in assenza di sanguinamento o altre controindicazioni ; che la profilassi di routine dei pazienti oncologici ambulatoriali con anticoagulante non è consigliato , con l'eccezione dei pazienti trattati con talidomide o lenalidomide ; che ii pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore per patologie maligne devono essere considerati per la tromboprofilassi farmacologica ; le eparina a basso peso molecolare, rappresentano l'agente preferito sia per iniziare e successivamente continuare il trattamento dei
pazienti affetti da cancro con TEV riconosciuta.
In questi pazienti neoplastici l'impatto di anticoagulanti sulla loro sopravvivenza necessita di ulteriori studi e non può essere consigliato allo stato attuale [9].
1.5 Embolia polmonare di diagnosi incidentale
Negli ultimi anni il riscontro di embolia polmonare incidentale tramite indagini TC ha mostrato un progressivo aumento: questo netto incremento è stato correlato soprattutto all’introduzione di apparecchiature TC multidetettore la cui elevata risoluzione hanno migliorato la capacità di visualizzare le diramazioni più periferiche dell’albero vascolare polmonare (fig.2).
era nei pazienti oncologici [10,11].
I pazienti oncologici rispetto alla popolazione generale hanno un rischio aumentato di sviluppare episodi di embolia polmonare e il verificarsi di questi eventi spesso non è scevro da una significativa morbilità e mortalità [12]. Inoltre questa categoria di pazienti è frequentemente sottoposta a un’ingente quantità di esami di imaging che nella stragrande maggioranza dei casi includono esami TC, con le più diverse indicazioni: dal valutare l’estensione della malattia, la ricerca di metastasi e la risposta alla terapia.
Per queste ragioni e per il sempre più diffuso utilizzo di apparecchiature TC multidetettore, il riscontro incidentale di embolia polmonare è divenuto sempre più comune in questo tipo di pazienti.
2.
DIAGNOSI
La diagnosi di embolia polmonare, prima ovviamente di essere confermata attraverso le metodiche strumentali attualmente in nostro possesso, non puo' che essere sospettata a partire da un'accurata anamnesi ed un attento esame obiettivo. La valutazione in ogni paziente della probabilita' di EP risulta infatti di estrema importanza per l'interpretazione dei test diagnostici e nella scelta di un'appropriata strategia diagnostica.
Nel 90% dei casi, il sospetto di EP è motivato dalla presenza isolata o concomitante di sintomi clinici come la dispnea, il dolore toracico o la sincope [Tab 4]. In alcuni studi, la dispnea, la tachipnea o il dolore toracico erano osservabili in oltre il 90% dei pazienti con EP [13,14].
La sincope, pur non essendo una frequente manifestazione di embolia polmonare, ne rappresenta un’importante manifestazione in quanto può essere indicativa di una grave compromissione emodinamica e, nei casi più gravi, è accompagnata da shock.
EP confermata(n=219) EP esclusa (n=546)
Sintomi
Dispnea 80% 59%
Dolore toracico (pleurico) 52% 43%
Dolore toracico (retrosternale) 12% 8%
Tosse 20% 25% Emottisi 11% 7% Sincope 19% 11% Segni Tachipnea (≥20/min) 70% 68% Tachicardia (>100/min) 26% 23% Segni di TVP 15% 10% Febbre (>38.5°C) 7% 17% Cianosi 11% 9% EP = embolia polmonare; TVP = trombosi venosa profonda.
Tab 4. Prevalenza di sintomi e segni nei pazienti con sospetta embolia polmonare sulla base della diagnosi finale. Dati da Miniati et al. e Stein et al.14.
2.1. D-Dimero
I valori plasmatici del D-dimero, un prodotto di degradazione della fibrina reticolata, è stato studiato estesamente nei recenti anni. I valori del D-dimero risultano essere elevati nel plasma in presenza di un coagulo a causa dell' attivazione simultanea di coagulazione e fibrinolisi. Quindi, il riscontro di un normale valore di D-dimero rende la diagnosi di EP acuta improbabile, vale a dire il valore predittivo negativo di D-dimero risulta essere alto. D'altra parte, anche se il D-dimero è molto specifico per la fibrina, la specificità della fibrina in corso di embolia polmonare, e piu' ampiamente in corso di trombosi venosa, è scarsa a causa del fatto che la fibrina è prodotta in un'ampia varietà di condizioni, come il cancro, l'infiammazione, le infezioni, la necrosi, la
dissezione dell'aorta, e quindi il valore predittivo positivo del D-dimero risulta essere basso. Pertanto, il D-dimero non è utile per confermare la presenza di embolia polmonare. Nel reparto di emergenza, un test ELISA del D-dimero negativo può escludere la presenza di embolia polmonare senza ulteriori prove in circa il 30% dei pazienti[15,16].Concludendo quindil’utilità del dosaggio è da riferirsi al suo elevato valore predittivo negativo, variabile nei vari studi tra il 92% e 100%.
2.2.
Wells score
In generale il primo step del processo diagnostico è quella di formulare il sospetto clinico che guiderà poi successivamente alle eventuali scelte diagnostiche strumentali. Nell’embolia polmonare ciò può avvenire mediante l’utilizzo di tre validati sistemi di punteggio che permettono di stratificare i pazienti con sospetto di embolia polmonare in tre categorie di rischio (alto, intermedio, basso) e sono il Wells score, il Geneva score e il Pisa score. All'interno dell'Ospedale Cisanello e piu' specificatamente presso i reparti di Medicina e' piu ampiamente utilizzato lo score di Wells che quindi verra' successivamente preso come sistema di punteggio in questa tesi. [Tab.5]
Wells' score Original Simplified
Clinical signs of DVT 3 1
Alternative diagnosis less likely tham PE 3 1
Previous PE or DVT 1,5 1
Heart rate> 100bpm 1,5 1
Surgery or immobilisation within 4 weeks 1,5 1
Haemoptysis 1 1
Active cancer 1 1
Clinical probability
PE unlikely <4 <1
PE likely >4 >1
Tab.5 Score di Wells per embolia polmonare
2.3. Radiografia del torace
La radiografia del torace (Rx) è spesso anormale nell’embolia polmonare acuta (> 80% dei casi) ma la sensibilità e la specificità nella diagnosi corretta sono insoddisfacenti (rispettivamente 35% e 60%) [Tab 6].
I reperti più comuni sono aree atelettasiche o consolidative nel 70%, ingrandimento cardiaco nel 50% e versamento pleurico nel 20‐40% dei casi [17].
Sensibilita' Specificita'
Segno di Fleischner (1) 16% 80%
Segno di Westermark (2) 14% 92%
Segno di Hampton (3) 22% 82%
1) dilatazione di una arteria polmonare centrale talora associata a brusca amputazione del vaso (knukle sign)
2) oligoemia regionale nel territorio del vaso embolizzato
3) area di addensamento periferico indicativo di infarto completo, con base pleurica, apice smusso verso l’ilo e assenza di broncogramma aereo
Tab 6 Segni di embolia polmonare evidenziabili alla Rx torace
L’utilità dell’indagine radiografica quindi consiste soprattutto nell’escludere la presenza di una patologia alternativa (ad es. presenza di lesioni pleuro-parenchimali o versamento pleurico) ed aiuta ad orientare nel successivo iter diagnostico.
Fig. 3 Rx torace di paziente con embolia polmonare.
Individuate con frecce bianche segno di Westermark , da freccia nera segno di Fleischner
2.4. Scintigrafia polmonare
La scintigrafia polmonare ventilo-perfusoria rappresenta una affidabile e consolidata metodica diagnostica utilizzata nei casi di sospetta embolia polmonare.Ha una alta specificita' mentre la sensibilita' risulta piu' bassa. Tale metodica risulta particolarmente utile in quanto non utilizza radiazioni ionizzanti ne' mezzi di contrasto ed e' quindi particolarmente indicata nei pazienti giovani, gravide, allergici, pazienti affetti da Mieloma Multiplo e soprattutto pazienti con danno renale.
Il principio di base consiste nell’iniezione endovenosa di una soluzione di particelle di albumina marcata con tecnezio (Tc)-99m, che ostruiscono una frazione dei capillari consentendo così di valutare la perfusione polmonare a livello tissutale. In caso di occlusione di un ramo dell’arteria polmonare, le particelle non raggiungeranno il letto capillare più periferico e le successive immagini evidenzieranno un’area “fredda”. Le immagini di perfusione che
si associano a quelle di ventilazione invece possono essere ottenute con diversi traccianti, come il gas xenon (Xe)-133; tali immagini di ventilazione hanno lo scopo di aumentare la specificità mediante l’identificazione di aree ipoventilate per deficit perfusorio non embolico secondario a vasocostrizione reattiva (“match” perfusione-ventilazione). Viceversa, in presenza di EP (fig. 4), la ventilazione non risulta alterata nelle aree ipoperfuse (“mismatch” perfusione- ventilazione) [18,19].
2.5. TC torace
La TC torace ad oggi rappresenta in particolar modo per il medico d'urgenza, l'indagine di piu' facile esecuzione e di rapida utilita' per quanto riguarda la diagnosi di embolia polmonare essendo un indagine attuabile nella maggior parte dei Pronto Soccorso e quindi quando le circostanze indirizzino verso l’esecuzione di un esame Strumentale, l’Angio-TC dei vasi polmonari (CTPA) è considerata il metodo di scelta per confermare o escludere l’embolia polmonare .
La TC Multistrato permette di ottenere tempi di scansioni molto brevi anche inferiori a 5 secondi e la visualizzazione di emboli fino a 2 mm . Per questo motivo l’Angio-TC delle arterie polmonari è considerata il gold standard nella diagnosi di embolia polmonare. Questa tecnica presenta infatti alta sensibilità e specificità (95%) per il sospetto clinico di EP.
Altri vantaggi a favore di questa tecnica sono: la grande facilità di accesso, date la velocità di esecuzione dell’esame e la grande diffusione della TC , la possibilità di fornire diagnosi alternative a quella di embolia polmonare (pneumotorace, dissezione aortica, edema, tumori etc.), la possibilità di estendere lo studio al circolo venoso addomino-pelvico e agli arti inferiori per la ricerca della trombosi venosa profonda, che può essere facilmente eseguito a completamento dello studio toracico, senza ulteriore iniezione di mezzo di contrasto e l’essere una metodica non invasiva.
2.6. Algoritmo diagnostico in pazienti con sospetta embolia
polmonare
Alla luce dei dati clinico laboratoristici (specialmente dei valori del D-Dimero) e di quelli strumentali, e' possibile seguire un algoritmo diagnostico in base alla presenza o meno di sintomi di shock (Fig.6 e Fig.7). Nel paziente che non presenta parametri vitali stabili,con ipotensione o shock, qualora sia possibile e' indicata l'esecuzione della TC torace (Fig.6).
Differentemente nel paziente che si presenta con parametri vitali stabili, visto l'alto valore predittivo del D-dimero, e' indicato l'invio di questo che, qualora negativo, escludera' la presenza di embolia polmonare.(Fig.7)
3.
PROGNOSI
Nelle attuali linee guida europee per la diagnosi ed il trattamento dell’EP, la classificazione clinica è basata sul livello di rischio di mortalità precoce definita come mortalità intraospedaliera o a 30 giorni[20].Questa stratificazione permette di distinguere tra le embolie polmonari cosi dette ad alto rischio in presenza di shock o ipotensione persistente dalle embolie polmonari che differentemente non presentano segni di shock o ipotensione all’ingresso [Tab.7].
Tab. 7 Stratificazione del rischio in accordo con la mortalita' precoce stimata relativamente all'embolia polmonare
utile eseguire una attenta valutazione dello stato emodinamico attraverso i markers di disfunzione miocardica e i markers di disfunzione ventricolare destra.
È stato dimostrato che almeno il 25% dei pazienti con EP presenta disfunzione ventricolare destra all’esame ecocardiografico [21]. Una metanalisi ha evidenziato un rischio raddoppiato di mortalità correlata all’EP nei pazienti con segni ecocardiografici di disfunzione ventricolare destra [22].
Di fondamentale importanza e ancor più degno di nota è il fatto che i pazienti con normali rilievi ecocardiografici hanno avuto un esito eccellente, con una mortalità intraospedaliera correlata all’EP <1% nella maggioranza delle casistiche [23].
In linea generale possiamo affermare che l'ecocardiografia puo' evidenziare dei segni di sovraccarico delle sezioni destre come la dilatazione del VD (Ventricolo Destro), l’ipocinesia e un aumento del rapporto VD/ventricolo sinistro (VS) e della velocità del jet di rigurgito tricuspidale.
Oltre alla disfunzione ventricolare destra, l’ecocardiografia è in grado di identificare due specifici markers, entrambi indicativi di un rischio 2 volte superiore di mortalità nell’EP: lo shunt destro-sinistro attraverso il forame ovale pervio e la presenza di trombi nel cuore destro [24].
Fig.5: quadro ecocardiografico di possibili rilievi in pazienti con EP
Tra gli esami ematochimici per la prognosi dei pazienti con embolia polmonare un importante ruolo viene svolto della Troponina Hs (High sensitive) e del BNP (Brain Natriuretic Peptide).
Le Troponine cardiache rappresentano biomarkers di lesione miocardica indipendente dalle cause che hanno determinato la lesione stessa, siano queste ischemiche, infettive, immunitarie, tossiche, infiammatorie o metaboliche. L'aumento della tensione di parete ed una massa muscolare piu' grande nell'ipertrofia, portano ad una richiesta di ossigeno maggiore ed allo stesso tempo causeranno una riduzione dell'apporto di 02 attraverso la compressione del microcircolo coronarico con conseguente lesione miocardica ischemica e rilascio delle troponine cardiache nel siero; la quantita' della Troponina
Un aumento delle troponine cardiache infatti puo' essere presente fino al 50% dei pazienti con embolia polmonare [25].
Tra gli altri markers biochimici anche il valore del BNP in corso di embolia polmonare tende ad essere aumentato; difatti la disfunzione ventricolare si associa normalmente ad una aumentata distensione delle fibre miocardiche, che determina il rilascio di peptide natriuretico cerebrale (BNP). Sono sempre più numerosi i dati a supporto del fatto che nell’EP acuta i livelli di BNP e della porzione N-terminale del proBNP (NT-proBNP) riflettano la gravità della disfunzione ventricolare destra e della compromissione emodinamica [26]. Alcuni recenti studi suggeriscono che il BNP e l’NT-proBNP, quali marker di disfunzione ventricolare destra, consentano di ottenere informazioni prognostiche aggiuntive rispetto a quanto desumibile dall’esame ecocardiografico.
Per quanto valori elevati del BNP siano associati ad un'evoluzione peggiore, il valore predittivo positivo e' basso; di contro bassi livelli di BNP possono essere considerati un indice attendibile per identificare i pazienti con prognosi favorevole relativamente alla mortalita' a breve termine e piu' in generale al decorso clinico (valore predittivo positivo 94-100%) [27].
Parameter Original version Simplified version
Age Age in years I point (if age>80 years)
Male sex +10
-Cancer +30 I point
Chronic heart failure +10 I point
Chronic pulmonary disease +10 I point
Pulse rate> 110 b.p.m +20 I point
Systolic blood pressure< 100 mmHg
+30 I point
Respiratory rate> 30 breaths per minute
+20
-Temperature <36 C +20
-Altered mental status +60
-Arterial oxyhaemoglobin saturation <90%
+20 I point
Tab.8 Pesi score per embolia polmonare 1/2
PESI score Class Risk 30 day Mortality
0-65 I 0.0-1.6%
66-85 II 1.7-3.5%
86-105 III 3.2-7.1%
106-125 IV 4.0-11.4%
>125 V 10-24.5%
In sintesi l’EP può essere , pertanto, classificata in tre gruppi principali:
1 ) Embolia polmonare a rischio elevato (massiva): condizione di compromissione respiratoria o emodinamica, con segni di shock o sincope o ipotensione oppure spiccata bradicardia con segni e sintomi di shock.
2) Embolia polmonare a rischio intermedio, suddivisa in :
- EP a rischio intermedio-alto:embolia polmonare acuta senza ipotensione (pressione sistolica ≥ 90 mmHg) con PESI class III-V o sPESI ≥ 1 e riscontro positivo di un marker di disfunzione ventricolare destra e positività dei markers cardiaci di danno miocardico.
- EP a rischio intermedio-basso:embolia polmonare acuta senza ipotensione (pressione sistolica ≥ 90 mmHg) con PESI class III-V e sPESI ≥ 1 con riscontro di marker di disfunzione ventricolare destra e di danno miocardico entrambi negativi, o solo uno positivo.
3) Embolia polmonare a rischio basso (non massiva): embolia polmonare acuta con PESI class I-II o sPESI 0 e markers di danno miocardico e disfunzione ventricolare destra negativi.
4.
LE LINEE GUIDA CHEST
Le Linee Guida CHEST hanno generato forti (grado 1) e deboli raccomandazioni (grado 2) sulla base di alta qualità (grado A), di qualità moderata (grado B), e di bassa qualità di evidenza (Grado C).
Alla luce anche della diffusione dei NAO (Nuovi Anticoagulanti Orali) e dell'uscita delle nuove Linee Guida CHEST possiamo dire che i punti salienti delle nuove Linee Guida sono:
- Se si decide di trattare a lungo un paziente che ha sofferto di tromboembolismo venoso non affetto da cancro, il consiglio e' di dare come prima scelta, un NAO (Grado 2B per tutti i NAO dispnobili: Dabigatran, Rivaroxaban, Epixaban e Edoxaban).Se si e' costretti a ricorrere ad un altro anticoagulante, la preferenza cadra' sui VKAs prima che sull'eparina a basso peso molecolare (Grado 2C)
- Qualora il paziente presenti un cancro attivo, il consiglio resta quello di dare un'eparina a basso peso molecolare prima che un VKAs (Grado 2B) o uno qualsiasi dei NAO (Grado 2C)
- No all'impianto di un filtro cavale laddove sia possibile una terapia anticoagulante (Grado 1B)
- La trombolisi e' raccomandata (Grado 2B) nei pazienti con ipotensione sistolica (<90 mmHg) e la via di somministrazione sistemica e' preferita alla locoregionale con catetere (Grado 2C).
- Nel caso di una recidiva tromboembolica in pazienti in terapia con un anticoagulante che non sia l'eparina a basso peso, si ricorra a quest'ultima se i pazienti trattati con VKAs risultano in range terapeutico e quelli con NAO siano aderenti alla terapia (Grado 2C). Qualora la recidiva avvenga in un paziente che gia' assumeva l'eparina a basso peso, se ne aumenti la dose (Grado 2C). [28]
5.
TRATTAMENTO: EPARINE, TAO e NAO
Fig.8: immagine esplicativa dei siti d'azione delle eparine e dei NAO
5.1. Eparine non frazionate (UFH)
Da diversi decenni il trattamento con Eparina non Frazionata (UFH) rappresenta il cardine per la profilassi e la terapia del Tromboembolismo
che l’effetto anticoagulante è mediato dal legame con un cofattore plasmatico sintetizzato dal fegato e successivamente definito Antitrombina (AT). L’eparina aumenta notevolmente la velocità della reazione trombina-antitrombina servendo da stampo catalitico a cui si legano sia l’inibitore che la proteasi.
Il complesso Eparina – Antitrombina accelera il blocco sia del fattore II-Attivato (Trombina) che del Fattore X-II-Attivato (oltre che il blocco del Fattore XII attivato, XI attivato, IX, VIII e V attivato) impedendo quindi la trasformazione del fibrinogeno in fibrina con conseguente effetto di blocco (reversibile) del sistema emostatico [29,30].
Somministrata per via venosa o sottocutanea (è infatti inefficace per via orale a causa dell’inattivazione da parte della secrezione gastrica) solo il 30% delle catene dell' Eparina ha effetto anticoagulante e si lega all’AT, il resto si lega ad altri siti (piastrine, endoteli, proteine plasmatiche della fase acuta, macrofagi). Da ciò la non linearità della cinetica di eliminazione del farmaco e la ridotta ed imprevedibile biodisponibilità, considerando che le catene a maggior peso molecolare hanno una clearance più rapida rispetto alle molecole più piccole e quest’ultime hanno un più basso rapporto di inibizione del II/Xa.
L’Eparina ha una attività equivalente sia sul Fattore IIa che sul Fattore Xa e ciò determina il suo potenziale emorragico e la necessità di monitoraggio, (alle dosi terapeutiche convenzionali) con un test di laboratorio, del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Seppure l’Eparina presenti altri e non secondari effetti non emostatici (aumento della permeabilità vascolare,
riduzione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vasale, inibizione degli osteoblasti ed attivazione degli osteoclasti con conseguente osteopenia) l’azione anticoagulante ha determinato il principale impiego nella pratica clinica dell' eparina ma al tempo stesso la ricerca di prodotti più maneggevoli e con minori rischi emorragici.
Qualora utilizzata a dosaggio anticoagulante in corso di embolia polmonare e' indicata l'infusione venosa con il bolo iniziale di 80 UI/Kg seguito da 18 UI/Kg/h; la posologia e la velocita' di infusione dovra' essere opportunamente modificata al fine di mantenere un aPTT tra 1,5 e 2,5 volte il valore basale (50-70 secondi).
5.2. Eparine a basso peso molecolare (LMWH)
Le Eparine a Basso Peso Molecolare (LMWH) hanno peso molecolare compreso fra 4.000-6.000 Daltons e vengono ottenute per depolimerizzazione c h i m i c a o e n z i m a t i c a d e l l ' e p a r i n a n o n f r a z i o n [ t a ( 2 9 , 3 0 ] . Il frazionamento, con eliminazione delle catene polisaccaridiche più grandi, determina: riduzione della capacità di inibizione della Trombina con mantenimento dell’attività anti Xa. Il rapporto di attività anti Xa/II a, nelle diverse EBPM, è variabile e oscilla fra 4:1 e 2:1; riduzione dell’affinità per le
indipendente, maggiore predittività dell’effetto anticoagulante a dosi fisse, ridotta interferenza piastrinica con ridotta incidenza di piastrinopenia da Eparina (0.86% vs 3%), somministrazione a dose fissa rispetto al peso corporeo senza monitoraggio dell’aPTT.
Esistono però delle peculiarità che devono essere considerate: le eparine a basso peso molecolare (il cui meccanismo d’azione è comunque sempre determinato dal legame con l’AT) vengono escrete prevalentemente per via renale e la loro emivita biologica aumenta nei pazienti con insufficienza renale severa (creatinina clearance <30 ml /min). Rispetto all’eparina non frazionata le eparine a basso peso molecolare presentano il vantaggio della monosomministrazione, della minore interferenza piastrinica con minore incidenza di piastrinopenia da eparina e, a parità di efficacia, di un ridotto rischio emorragico.
Le LMWH disponibili in commercio sono diverse in termini di proprietà fisico-chimiche e farmacodinamiche, tuttavia non è noto se queste differenze si traducano in diversa efficacia e sicurezza clinica.
Sulla base della letteratura attualmente disponibile e sulla base delle indicazioni terapeutiche registrate e sul loro utilizzo, appare ragionevole considerare equivalenti Enoxaparina (Clexane) Nadroparina (Fraxiparina/Seleparina) e Dalteparina (Fragmin) per le indicazioni terapeutiche che rappresentano la maggior parte dell’utilizzo ospedaliero.
5.3. Fondaparinux
E' unE' un pentasaccaride di sintesi inibitore diretto del fattore Xa che inibisce selettivamente.Analogo alla sequenza che lega l’ATIII nelle eparine ad alto e basso peso molecolare, ha una biodisponibilita' del 100% poiche' non si lega a proteine plasmatiche o cellulari. L'attivita' anticoagulante e' prevedibile e non necessita di monitoraggio .
Il Fondaparinux ha minori cariche negative e manca del residuo necessario al riconoscimento del PF4 (chemochina secreta dalle piastrine che promuove la coagulazione, neutralizzando le eparine endogene) quindi ha scarsissima probabilita' di dare trombocitopenia indotta dalle eparine.
5.4. Terapia Anticoagulante Orale (TAO)
Il farmaco più utilizzato di questa classe è il conosciutissimo Warfarin il cui meccanismo d'azione e' dovuto alla sua capacita' di antagonizzare le funzioni della vitamina K. Molti fattori della coagulazione (il FII , VII, IX e X) necessitano della presenza di Ca2+ per la loro attività. La capacità di legare il
Ca2+ è dovuta alla presenza di particolari strutture alla estremità ammino
terminale di questi fattori.In particolare, una sequenza di 9-12 residui di acido glutammico devono subire un processo di gamma-carbossilazione, catalizzato
Le cumarine agiscono bloccando la sintesi di nuove proteine funzionali, ma quelle già formate permangono attive fino alla normale degradazione.
Questo comporta che l’inizio della attività anticoagulante necessiti di un tempo di latenza e quindi anche l’effetto persiste dopo l’interruzione del trattamento fino alla resintesi graduale di nuovi fattori funzionali.
Nel caso della TAO molto importante risulta il monitoraggio dei valori della coagulazione, l'INR in primis, al fine di permettere l’aggiustamento del dosaggio, per evitare gravi emorragie. Molti farmaci inoltre ne influenzano l’assorbimento, con possibili sovra o sottodosaggi molto pericolosi.
La gestione della TAO nel paziente neoplastico è di particolare complessità in quanto gravata da maggiore incidenza (rispetto al non neoplastico) di recidive trombotiche e complicanze emorragiche maggiori. Ciò è dovuto alle non favorevoli caratteristiche farmacocinetiche del warfarin, in particolare alle sue interazioni farmacologiche che riguardano anche farmaci antiproliferativi ed alcuni trattamenti emergenti come i farmaci anti-angiogenetici. L'eventuale presenza di piastrinopenia post-chemioterapia, comorbilità o l' alterata funzionalità epatica per la presenza di secondarietà fanno si che la TAO presenti in questo gruppo di pazienti una importante difficoltà gestionale.
5.5. Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
Fig. 9: immagine esplicativa dei siti d'azione dei NAO e della TAO
Con il termine NAO (Nuovi Anticoagulanti Orali) si identificano dei farmaci recentemente sintetizzati dall’industria farmaceutica che, a differenza dei cumarolici impiegati nella TAO (Terapia Anticoagulante Orale), che producevano la loro azione anticoagulante inibendo con un’azione anti -vitamina K la sintesi epatica dei fattori II, VII, IX e X della coagulazione,
impiegati nella terapia dell’embolia polmonare, trovano altresì applicazione nella terapia e nella prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e nella prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale (FA) non valvolare . In linea generale i principali vantaggi di questi farmaci, rispetto ai precedenti anticoagulanti orali, secondo quanto dichiarato dai molti studi pubblicati in letteratura medica internazionale, sono riassumibili in: capacità di produrre un effetto anticoagulante raggiungibile in tempi rapidi (solo qualche ora dalla prima assunzione orale del farmaco), effetto anticoagulante sufficiente a garantire una riduzione del rischio tromboembolico talora anche più vantaggioso rispetto a quanto prima possibile con la TAO tradizionale, minori rischi emorragici rispetto alla TAO tradizionale, specie se riferiti alle grandi emorragie ed alle emorragie cerebrali, netta riduzione della necessità di doversi sottoporre ai prelievi di sangue, indispensabili con la vecchia TAO per la determinazione molto personalizzata del dosaggio necessario, indipendenza dell’effetto anticoagulante dalla dieta, facilità nel passaggio dalla TAO alla terapia con i NAO, con inizio della nuova terapia non prima che l’INR si dimostri inferiore a 2.0 dopo la sospensione della TAO, nel caso di dabigatran e apixaban, e inferiore a 3.0 nel caso di rivaroxaban. Esiste una limitazione all’uso dei NAO solo nel caso di insufficienza renale o in caso di importante alterazione degli indici di funzionalità epatica.
6.
MATERIALI E METODI
6.1. Ricerca e selezione dei pazienti
La ricerca dei pazienti è avvenuta presso la Medicina d'Urgenza Universitaria del presidio ospedaliero di Cisanello. Per questa ricerca sono stati selezionati i pazienti che accedevano alla Medicina d'Urgenza Universitaria provenienti dal Pronto Soccorso di suddetto presidio Ospedaliero e che venivano dimessi con diagnosi primaria di embolia polmonare in un periodo di tempo di 45 mesi da Gennaio 2013 a Settembre 2016.
6.2. Criteri di selezione e raccolta dei dati clinici dei pazienti
Sono stati selezionati 75 pazienti dimessi con diagnosi primaria di embolia polmonare. Sono stati inclusi pazienti provenienti dal Pronto Soccorso con diagnosi di embolia polmonare incidentale diagnosticata mediante TC multidetettore, pazienti sintomatici o asintomatici per embolia polmonare. I dati anagrafici dei pazienti sono stati utilizzati come chiave di ricerca nell’archivio digitale della Medicina d'Urgenza Universitaria del presidio ospedaliero di Cisanello. Sono stati così individuati 75 pazienti per i quali è stato possibile recuperare la corrispondente lettera di dimissione e gli esami ematochimici eseguiti durante il ricovero con il fine di raccogliere ledolore toracico o emottisi)
• storia di embolia polmonare o TVP
• presenza di eventuali fattori predisponenti l'evento embolico: allettamento,deficit coagulazione, presenza di cancro attivo
• eventuale presenza di tumore e caratteristiche del tumore al momento del riscontro di embolia polmonare incidentale
• concomitanza di un trattamento oncologico attivo, o comunque effettuato nei 4 mesi precedenti al ricovero
• esami ematochimici con il valore del D-Dimero all'ingresso in Reparto e alla dimissione dal reparto, il valore del fibrinogeno all'ingresso ed alla dimissio]ne e quando presenti il valore del BNP e della Troponina Hs.
7.
RISULTATI E DISCUSSIONE
Dei 75 pazienti reclutati l'eta' media e' stata 70 anni con un range compreso tra 21 anni e 95 anni (Grafico 1).
Grafico 1: Rappresentazione eta' dei pazienti con embolia polmonare
Dei 75 pazienti reclutati che hanno eseguito l'accesso al Pronto Soccorso dell'Ospedale Cisanello nessuno presentava sintomi di shock o ipotensione, un sottogruppo di 42 si presentavano sintomatici per EP con sintomi quali la dispnea o il dolore toracico mentre 32 pazienti si presentavano asintomatici per embolia polmonare (Grafico 2). Di questi ultimi 18 pazienti risultavano asintomatici effettivi ovvero giunti in Pronto Soccorso inviati dalle U.O. di
Eta' media: 70 anni
E ta ' d ei p z
Grafico 2: Rappresentazione del numero dei pazienti sintomatici, asintomatici o inviati in PS in seguito al rilievo di EP alla TC eseguita per follow up oncologico
Tra i 75 pazienti reclutati 30 pazienti (40%) avevano fattori di rischio quali storia di tromboembolia polmonare oppure l'allettamento mentre 39 pazienti (52%) si presentavano con un cancro in forma attiva, 6 pazienti non presentavano alcun fattori di rischio noto (Grafico 3).
Grafico 3:pazienti con fattori di rischio per embolia polmonare
Storia di tromboembolia polmonare e/o allettamento Cancro attivo
Nessun fattore di rischio per EP 39 52% 30 40% 6 8%
sintomatici asintomatici Follow up
42
Dei 39 pazienti con cancro attivo, circa 1/3 (11 pazienti) avevano neoplasia polmonare, 7 pazienti presentavano un neoplasia pancreatica (Grafico 4).
Grafico 4: neoplasie rappresentate nei pazienti neoplastici con EP
Nel gruppo dei 42 pazienti sintomatici, per quanto riguarda i sintomi che hanno condotto il paziente presso il Pronto Soccorso, la dispnea e' risultato il sintomo di esordio piu' rappresentato presente nel 95% dei casi, confermando i dati disponibili in letteratura; il 41% dei casi presentava dolore toracico, il 12% presentava febbre, il 5% presentava tosse ed infine soltanto un paziente (ca 2% sul campione) mostrava emottisi (Grafico 5).
95
41
al
or
Se consideriamo invece lo score di Wells, possiamo osservare che soltanto 42 pazienti dei 75 pazienti reclutati presentava uno score di Wells positivo ovvero ≥4 come mostrato nel grafico 6.
Questo dato conferma innanzitutto l'importanza del sospetto clinico rispetto alla positivita' degli scores e la probabile difficolta' diagnostica di una patologia eterogenea e complessa come l'embolia polmonare.
Considerando i vari fattori di rischio per embolia polmonare i pazienti che potevano avere indicazione alla profilassi antitrombotica erano 58 (tra questi compresi pazienti allettati, con storia recente di tromboembolia polmonare o TVP, con cancro in forma attiva o in trattamento oncologico chemioterapico); di questi soltanto 11 eseguiva terapia profilattica domiciliare (Grafico 7).
Grafico 6: % di pazienti con wells score positivo
Score Well's<4 Score Well's>4
33
44% 42
Grafico 7: pazienti con indicazione alla profilassi antitrombotica
Tutti i pazienti sono stati dimessi con diagnosi di embolia polmonare e non sono stati riscontrati decessi con prima causa questa patologia. Per quanto riguarda la dimissione sono stati presi in considerazione un miglioramento degli scambi respiratori e quindi del valore dell'02 e della sintomatologia
clinica in generale.
Dei 75 pazienti raccolti in questa tesi, 6 pazienti rappresentativi dell'8% sul campione presentava agli esami ematochimici all'ingresso in Reparto un
58 77% 17 23% indicazione alla profilassi non indicazione alla profilassi 11 19% 47 81% profilassi no profi-lassi
Grafico 8: pazienti con valore del D-Dimero positivo all'ingresso in Pronto Soccorso I valori del BNP e della Troponina Hs (valore normale del BNP fino a 100 pg/mL e Troponina Hs fino a 14 ng/L) non sono stati presi in esame come indice prognostico per embolia polmonare visto che non sono stati inviati in tutti i pazienti esaminati e non e' stato possibile considerare le eventuali comorbilita' cardiologiche presenti; tali valori sono risultati comunque elevati rispetto al suddetto range di normalita' in 22 pazienti.
Per quanto riguarda il trattamento eseguito presso il Reparto di Medicina d'Urgenza Universitaria, sono stati suddivisi i pazienti in due gruppi: i pazienti non oncologici ed i pazienti con cancro attivo.
In ciascun gruppo il trattamento farmacologico maggiormente impiegato e' stato il trattamento con eparina a basso peso molecolare a dosaggio anticoagulante con Enoxaparina; i NAO hanno recentemente trovato un valido impiego sia nel paziente neoplastico che nel paziente non neoplastico.
69 92%
6 8%
Pazienti con D-dimero positivo
Pazienti con D-Dimero negativo
Trattamento farmacologico pazienti neoplastici
Farmaco somministrato Pazienti trattati (ntot= 39)
Enoxaparina n10 Bemiparina n6 Nadroparina calcica n6 Eparina Calcica n2 Fondaparinux n7 Warfarin n3 Dabigatran n3 Rivaroxaban n2 Apixaban n0
Trattamento farmacologico pazienti non neoplastici
Farmaco somministrato Pazienti trattati (ntot= 36)
Enoxaparina n6 Bemiparina n1 Nadroparina calcica n2 Eparina Calcica n1 Fondaparinux n5 Warfarin n9 Dabigatran n6 Rivaroxaban n3 Apixaban n3
pazienti trattati con fondaparinux la riduzione del D-dimero e' risultata modesta.
Per quanto riguarda l'utilizzo dei Nuovi Anticoagulanti Orali nei pazienti neoplastici, attualmente il loro utilizzo non e' raccomandato in questi pazienti per mancanza di studi.
Tuttavia recentemente e' stato fatta una meta-analisi sulla loro efficacia in termini di prevenzione del tromboembolismo venoso anche nel paziente neoplastico:6 studi sono stati inclusi in questa meta-analisi (2 con dabigatran, 2 con rivaroxaban, uno con edoxaban e uno con apixaban); il TEV aveva una ricorrenza del 3,9% e del 6,0% dei pazienti trattati rispettivamente con NAO e con il trattamento convenzionale mentre le emorragie maggiori hanno avuto un'incidenza rispettivamente del 3,2% e del 4,2% nei pazienti che hanno ricevuto un NAO e il trattamento convenzionale. In questo studio pertanto i NAO si sono dimostrati adeguati e sicuri al pari del trattamento convenzionale per la prevenzione del TEV nel paziente neoplastico nonostante altri trials debbano necessariamente ancora essere eseguiti per confermare tali risultati[31].
8.
CONCLUSIONI
L'embolia polmonare ad oggi rappresenta una patologia complessa, eterogenea per eziopatogenesi e per manifestazioni cliniche; l'avvento della TC mutidetettore e le numerose indagini TC eseguite per follow up dei pazienti oncologici negli ultimi anni ha visto una sempre maggior incidenza di embolia polmonare anche di natura incidentale nella popolazione generale e questa percentuale e' comunque verosimilmente sottostimata . Scopo di questa tesi e' stato quello di raccogliere tutti i pazienti ricoverati con diagnosi primaria di embolia polmonare presso la Medicina d'Urgenza Universitaria del presidio ospedaliero di Cisanello nell'arco di 45 mesi valutandone la presenza o meno di sintomatologia clinica, le modalita' di trattamento ed i vari fattori di rischio e osservando se fosse stata eseguita profilassi antitrombotica nei pazienti che potevano avere indicazione a tale trattamento.
Nonostante l'alto valore predittivo negativo del D-Dimero la cui negativita' non imporrebbe ulteriori approfondimenti mediante indagini strumentali TC, un sottogruppo di 6 pazienti (l'8% del gruppo in esame) presentava un valore del D-Dimero sotto la soglia della positiva' laboratoristica. In questo
Anticoagulanti Orali nei pazienti oncologici che ne permettano il loro estensivo utilizzo, la prospettiva futura e' quella di poter impiegare tale terapia anche in questo gruppo di pazienti, sia per la prevenzione che per il trattamento della complicanza tromboembolica.
9.
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