Sintesi e valutazione biologica di nuovi derivati ciclici del pirazolo

N.B. I sulla tes sostegno Calabria. Europea essere fatt titolari di i la segu della Com L’autore e la Regio to delle info borsa fin uente dici mmissione è il solo one Calabr ormazioni in anziata dal itura: "La Europea, F o responsa ria declinan n essa conte l FSE dev presente Fondo Soc abile di q no ogni re enute" vono obblig tesi è ciale Europ questa tesi esponsabilit gatoriament cofinanziat peo e dell e la Co tà sull’uso 1 te riportare ta con il la Regione ommissione che potrà e l e e à

Somma

Capitolo 1 Premessa: 1.1  . 1.2  P 1.3  . 1.3.1 1.3.2 1.4  . 1.5  . 1.6  . Capitolo 2 Gli antago 2.1. Il 2.2. Rel 2.2.2 2.3. Gli 2.3.1 2.3.2 2.3.2 2.3.2 2.3.2 2.3.2 2.3.2 2.3.2 Capitolo 3 Lo stato d

ario

1 ... Catecolam Le cateco Principali az Classificaz . Basi mole . Struttura d Recettori β Recettori Il recettor 2. ... onisti dei rec

sito di lega lazioni strut . La selettiv i antagonisti . Gli α-bloc . I β-blocca .1. I β-blocc .2. Relazion .3. Gli effet .4. β-blocca .5. I β-blocc .6. Altre ap 3 ... dell’arte ... ... mine e recett olamine end zioni delle c zione dei re ecolari della dei recettori β-adrenergi α-adrenerg re β1 adrene ... cettori adre ame adrener ttura-attività vità dei rece

i dei recetto ccanti... anti ... canti di prim ni struttura-tti clinici de anti di secon canti di terz pplicazioni d ... ... ... tori adrenerg dogene ... catecolamin ecettori adre a funzionalit i adrenergic ci ... ici ... ergico: targe ... nergici ... rgico ... à ... ettori adrene ori adrenerg ... ... ma generazi -attività dell ei β-bloccan nda generaz za generazio dei β-blocca ... ... ... gici. ... ... ne ... energici ... tà dei recett ci ... ... ... et di farmac ... ... ... ... ergici α o β . gici ... ... ... ione ... le arilossipr nti di prima zione (blocc one ... anti ... ... ... ... ... ... ... ... tori adrenerg ... ... ... i antiperten ... ... ... ... ... ... ... ... ... ropanolamin generazion canti β1-sele ... ... ... ... ... ... ... ... ... gici ... ... ... ... nsivi ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ne ... ne ... ettivi) ... ... ... ... ... 2 ... 5 ... 5 ... 5 ... 7 ... 7 ... 8 ... 8 ... 9 ... 9 ... 14 ... 16 ... 16 ... 16 ... 17 ... 19 ... 22 ... 22 ... 23 ... 23 ... 26 ... 28 ... 30 ... 32 ... 34 ... 37 ... 37 2                   4  6  6  6              6    0    4     

3.1. Der 3.2. Der 3.3. Der Capitolo 4 SCOPO D 4.1. Schem derivati di 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 (XVI 4.1.5 ossira 4.1.6 sostit 4.2. Val Capitolo 5 PARTE S 5.1. Chi 5.1.1 5.1.2 5.1.3 idraz 5.1.4 one ( 5.1.5 c]pira 5.1.6 inden rivati della rivati 3,4-di rivati 3-(ben 4 ... DELLA RIC ma general iversamente . Sintesi del . Sintesi di . Sintesi di . Sintesi II) ... . Sintesi anilmetil-os . Sintesi tuiti (XIX) . lutazione bi 5 ... PERIMENT imica ... . Materiali e . Procedura . Procedu zinometilen) . Procedura (XVI) ... . Procedura azol-4-one o . Procedu no[1,2c]pira 1,8-naftirid iidro-1(2H) nziliden)am ... CERCA E R le di reazio e sostituiti .. l 2-dimetila 2-(N’-metil 1-metil(o fe di (Z/E)-1 ... di (Z/E ssima (XVII dei deriva ... iologica dei ... TALE ... ... e metodi .... a di sintesi d ura genera )indan-1,3-d a generale p ... a generale ossima (XV ura genera azol-4-one O dina. ... -benzoxaze minossipropa ... RISULTATI one per la ... aminometile l (o fenil)-id enil)-1H-ind -metil(o fe ... E)-1-metil(o II) ... ati del ind

... i derivati sin ... ... ... ... di: 2-dimetil ale per dione (XV). er la sintesi ... per la sinte VII) ... ale per la O-ossiranilm ... epine ... anolamine .. ... I OTTENUT preparazion ... en-indan-1,3 drazinometi deno[1,2]pi fenil)-1H-ind ... o fenil)-1H ... deno[1,2-c] ... ntetizzati .... ... ... ... ... laminometi la sintesi . ... i di 1-metil( ... esi di (Z/E ... a sintesi metil-ossim ... ... ... ... TI... ne di nuov ... 3-dione (XI ilen)indan-1 irazol-4-one deno[1,2-c] ... H-indeno[1, ... ]pirazol-4(1 ... ... ... ... ... ... len-indan–1 i di: 2-( ... (o fenil)-1H ... )-1-metil(o ... di (Z/E)-a (XVIII) ... ... ... ... ... ... vi indeno[1, ... IV) ... 1,3-dione (X e (XVI) ... ]pirazol-4-o ... ,2c]pirazol-... H)-one di ... ... ... ... ... ... 1,3–dione (X (N’-metil ... H-indeno[1,2 ... fenil)-1H-i ... -1-metil(o ... 3 ... 37 ... 39 ... 40 ... 42 ... 42 ,2-c]pirazol ... 51 ... 52 XV) ... 52 ... 53 one ossima ... 53 -4-one O-... 54 versamente ... 55 ... 56 ... 60 ... 60 ... 60 ... 60 XIV). .... 61 (o fenil)-... 62 2]pirazol-4-... 64 indeno[1,2-... 67 fenil)-1H-... 70 3     0      l         a   -4  e   6  0  0  0  0    -  -4  -  -0 

5.1.7 diver 5.2. Bio 5.2.1 5.3 Veic 5.3.1 5.3.2 Capitolo 6 Il rilascio 6.1. Via 6.2. For 6.3. Stru 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.4. Ass 6.5. Cin 6.6. Fat 6.6.1 6.6.2 6.7. Som 6.8. Sist Bibliograf . Procedura rsamente so ologia ... . Materiali e colazione ... . Membrana . Rilascio tr 6 ... transdermic a transderm rme farmace uttura della . Epidermid . Derma ... . Ipoderma . Annessi cu . Mucose ... sorbimento netiche di pe ttori che infl . Fattori bio . Fattori chi mministrazi temi transd fia ... a generale stituiti ... ... e metodi pe ... a cutanea ... ransdermico ... co ... ica ... eutiche derm pelle ... de ... ... ... utanei ... ... percutaneo ermeazione fluenzano l’a ologici ... imico-fisici ione transde ermici per i ... per la sint ... ... er la valutaz ... ... o mediante ... ... ... matologiche ... ... ... ... ... ... o dei farmac e dei farmac assorbimen ... i ... ermica ... il rilascio co ... tesi di (Z/E ... ... zione biolog ... ... celle di Fra ... ... ... e ... ... ... ... ... ... ... ci ... ci attraverso nto percutan ... ... ... ontrollato de ... E)-indeno[1, ... ... gica ... ... ... anz ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... o la pelle ... neo di farma ... ... ... el farmaco . ... ,2-c]pirazol ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... aci ... ... ... ... ... ... 4 l-4(1H)-one ... 73 ... 78 ... 78 ... 79 ... 79 ... 80 ... 82 ... 82 ... 82 ... 83 ... 84 ... 84 ... 86 ... 87 ... 87 ... 88 ... 88 ... 89 ... 90 ... 90 ... 91 ... 91 ... 92 ... 94 4 e           0          4  4  6            0  0        4 

Capitol

Preme

1.1 . Le

Le cateco coinvolte integrano meccanism La noradr simpatico l’ormone nervoso s situazioni normali o Poiché le farmaci ch molti dist emicrania Nonostant modificare sviluppo d lo studio a ha alimen selettivam Sistema N Le rispos simpatici noradrena della stim

lo 1

essa: Cat

e catecola

olamine rila nella regol risposte a mi omeostat renalina (fi periferico principale simpatico a di tension patologiche funzioni me he ne mima turbi clinic e reazioni a te ad oggi e le rispost di nuovi com attento di so ntato la pos mente sui so Nervoso Cen ste fisiolog nei mam alina, nonost molazione s

tecolam

amine end

asciate dai lazione di n a numerosi tici [1,2]. gura 1.1) è , mentre l secreto da avviene in ne psicolog e. ediate o mo ano, alterano

ci, tra cui anafilattiche si siano s te simpatic mposti che ottotipi rece ssibilità di ottotipi rece ntrale (SNC giche e me mmiferi so tante cotras impatica. A

mine e re

dogene

neuroni sim numerose f i stimoli c è il princip l’adrenalina alla midolla risposta a gica, emorra odificate dal o o antagon ipertension e [3]. studiati u che, esiste a trovino app ettoriali, com sviluppo di ettoriali in ) ma anche etaboliche ono norm smettitori co Anche la m

ecettori

mpatici e d funzioni fis che altrime pale neurotr a (figura 1 are del sur a stimoli d agie e mol l sistema ne nizzano l’att ne, shock n numero ancora un plicazioni cl me prodotto i nuovi farm distretti pa aventi prof che seguon malmente m ome i pepti midollare d

adrener

dalla midol iologiche e enti finirebb rasmettitore 1.2) nei m rrene. L’at differenti, t lti altri, de ervoso simp tività sono u cardiovasc elevato di considerevo liniche e sp o di trascriz maci non s rticolari o fili di sicure no la stim mediate da di possano el surrene

rgici.

llare del su e, in partico bero con e del sistem mammiferi, ttivazione d tra cui atti erivanti da

atico sono n utili nel tra colare, aritm farmaci in ole interess perimentali. ione di gen solo in grad in diverse ezza miglio molazione d al neurotr contribuire viene coin 5 urrene sono olare , esse l’alterare i ma nervoso costituisce del sistema ività fisica, condizioni numerose, i ttamento di mie, asma, n grado di se verso lo D’altronde ni differenti, do di agire regioni del orati [4]. dei neuroni rasmettitore e agli effetti nvolta nella 5 o e i o e a , i i i , i o e , e l i e i a

risposta a adrenalina Le azioni risultano tessuto m mentre la mucose e La dopam Sebbene s dopaminer del SNC e allo stress, a , in grado di queste significativ miocardico; a noradrena del rene. mina (figura sia localizza rgiche e i re e in periferia producend di agire su s due cateco vamente dif tuttavia l’a alina causa HO OH 1.3) è la ter ata preferenz ecettori per a. OH do un aum siti distanti. olamine su fferenti in adrenalina costrizione OH Figura 1.1: N OH Figura 1.2 rza catecola zialmente n r questa cate OH Figura 1.3 mento delle . alcuni dis altri. Per dilata i va e dei vasi OH Noradrenalina OH N : Adrenalina amina endog nei gangli de ecolamina s 3: Dopamina e concentra stretti sono esempio, e si della mu sanguigni NH2 a NH CH₃ gena. ella base de sono stati id NH2 azioni plasm molto sim entrambe st uscolatura dell’epiderm el SNC, le te dentificati in 6 matiche di mili, mentre timolano il scheletrica, mide, delle erminazioni n altre parti 6 i e l , e i i

1.2 Prin

La maggio In particol -periferica pelle, rene delle ghian -periferica dell’albero -eccitatori cardiaca; -metabolic muscolare -endocrina ipofisari; -sul SNC, locomotor -presinapt neurotrasm Dal punto eccitatoria

1.3 . Cla

Per la com agenti sim della class siano cor fisiologici Ahlquist ( basò la su agonisti si

cipali azi

or parte dell lare, azione a eccitatoria e e mucose, ndole sudor a inibitoria o bronchiale ia cardiaca, ca, come a e e la produz a, come la come stimo ria e riduzio tica che mettitori com o di vista f a.

assificazio

mprensione mpaticomim sificazione rrelati stru i distinti con (1948) prop ua ipotesi su imili di rego

oni delle

le azioni de : a su alcuni t , e sulle cel ripare; su altri tipi e e dei vasi responsabi aumento de zione di aci a modulazio olazione de one dell’app risulta in me la norad fisiologico,

one dei rec

e degli effe metici e simp e delle pro utturalmente ntrollando l pose per pri

ull’osservaz olare proces

catecolam

lle catecola tipi di musc llule ghiand di muscoli sanguigni c le dell’aum ella velocità di grassi lib one della s lla respirazi petito; una inib drenalina e l l’azione i

cettori ad

etti notevol paticolitici a oprietà dei d e, i divers la sintesi o i imo l’esiste zione della ssi fisiologic

mine

amine sono d coli lisci, co dolari, come lisci, come che irrorano mento della f à di glicog beri dal tess secrezione ione e aume bizione o l’acetilcolin inibitoria ri

drenergici

mente dive ad esse corr diversi tipi si recettori il rilascio di enza di più capacità di ci diversi [6 di seguito r ome quelli d e quelle del e quelli dell o i muscoli s frequenza e genolisi nel uto adiposo di insulina ento dell’att facilitazio na [5]. isulta più i

i

ersi delle c relati, è imp di recettori adrenergi i una serie d di un recet i adrenalina 6]. iassunte.

dei vasi che lle ghiandol la parete de scheletrici; e della forza l fegato e o; a, di renina tività di veg one del r importante atecolamine portante la c i adrenergic ici regolan di secondi m ttore adrene a, noradrena 7 e irrorano la le salivari e ll’intestino, a contrattile nel tessuto a e ormoni glia, attività rilascio di dell’azione e e di vari conoscenza ci. Sebbene no processi messaggeri. ergico; egli alina e altri 7 a e , e o i à i e i a e i . i i

1.3.1. Bas La rispos dall’attiva proteina G tre diverse 1.3.2. Stru I recettori inoltre, so proteine G marcatura conservate Queste reg Ahlquist p dove le c eccezione recettori s I recettori muscolatu essenzialm della nora discrimina È stato re adrenergic siti con c Tuttavia r nell’uomo si molecolar

sta che seg azione della G e dell’ape e proteine: i uttura dei r adrenergici ono correlat G, per una a sito-specif e hanno un gioni sembr propose la d catecolamin è data da ia α che β). β vennero ura liscia e mente equiv adrenalina s are tra recet ecentemente co, designat caratteristic rimane ince o. ri della fun gue l’attiva produzione ertura di ca il recettore, recettori ad i costituisco ti sia strutt a gran vari fica e mut n importan rerebbero cr denominazio e producon all’intestino in seguito in molti a valenti sui p sui secondi. ttori β1 e β2. e identificat to β3, che po che farmaco erto il ruol nzionalità d azione di e di secondi anali ionici. la proteina drenergici

ono una fam turalmente c ietà di orm tagenesi, ha nte coinvolg reare delle t one α e β pe no rispettiv dove l’eff suddivisi in altri siti), p primi, mentr . In seguito . to un gene u otrebbe esse ologiche “ lo di quest dei recettor un recettor i messagger Questi sist G e gli enz miglia di pro che funzion moni e neur anno rileva gimento ne tasche per l’ er i recettor amente eff fetto è di n β1 (ad es. poiché l’adr re l’adrenali o vennero s umano che ere mediato atipiche” p to recettore i adrenergi re adrenerg ri attraverso temi coinvo imi o il can oteine strett nalmente a rotrasmettit ato che le r el legame ’allocazione ri presenti s fetti eccitato rilassament . quelli del renalina e ina è da 10 sviluppati a codifica pe ore di rispos per esempi e nella rego ici gico sembr o la mediaz olgono l’int nale ionico e amente corr recettori a tori. Studi regioni tran dei rispetti e del ligand ulla muscol ori e inibit to per attiv miocardio) la noradren a 50 volte antagonisti i er un terzo r ste alle catec o il tessut olazione de 8 ra risultare zione di una terazione di effettori. relate. Essi, accoppiati a di legame, nsmenbrana ivi ligandi. o. latura liscia tori. (Unica vazione dei e β2 (nella nalina sono più potente in grado di recettore β-colamine in to adiposo. ella lipolisi 8 e a i , a , a . a a i a o e i -n . i

1.4 . Rec

I tre rece all’interno noradrena aminoacid presenti n rivestita d con il gru Asp è con presenti ne antagonist l’ossigeno Tutti i rec proteina G ciclico, al molte prot Gs può inc nella mem costituisce

1.5 . Re

Viene ogg iniziale fu chiaro che fortemente retrogrado adrenergic postsinapt In accordo come α2 m

cettori β-a

ettori β-adre o dei presun alina e adren di responsa negli agonis dal gruppo a uppo acido nservato in ei domini tr ti. Per ese o del gruppo cettori β-ad G stimolant l’attivazion teine cellula crementare mbrana pla e un ulterior

ecettori

α-gi riconosci u basata su e la noradre e il rilasc o della nor ci presinap tici. o con quest mentre i rece

adrenergi

energici ha nti domini tr nalina. Stud abili delle sti e negli a aminico pro dell’Asp113 n tutti i sot rans membr mpio, l’As o fenossi pr renergici st te Gs. La s ne della chin

ari come ris direttament asmatica d re mezzo di

-adrenerg

uta anche l considerazi enalina e g io di nora radrenalina ptici farm ta distinzion ettori post-s

ici

anno un’ id rans membr di di mutag interazioni antagonisti otonato del nel terzo d ttotipi recet rana hanno sn312 _nella resente in m timolano l’a stimolazione nasi AMP c sultato della te l’attivazi ei muscoli i regolazion

gici

l’eterogenei ioni anatom gli altri agon

adrenalina sul suo macologicam ne funziona sinaptici “ec dentità di s rana dove so genesi hann con i g catecolami ligando che dominio tra ttori adrene rilevanza p settima el molti potent adenil cicla e del recett ciclico dipe a loro fosfo ione di cana i scheletric ne dell’attivi

ità dei recet miche e funz nisti α-adre dai neuron stesso rilas mente disti ale i recetto ccitatori” fu sequenza a ono localizz no consentit gruppi funz nergici. Par e sembra fo ans membra ergici. Altri articolare n lica sembre ti antagonist asi attravers tore porta endente, e a orilazione. I ali del Ca2+ co e cardia ità di questi ttori α-adren zionali men energici era ni. Questo scio è med inti dai c ori presinap urono design aminoacidic zati i siti di to di indiv zionali stru rticolare im ormare un p ana. Questo i residui am nelle interaz erebbe inte ti β-adrener so interazio all’accumul ad alterata f In aggiunta + voltaggio-aco [7]; q i tessuti. nergici. La ntre col tem ano in grado fenomeno diato da r classici re ptici venner nati come α 9 a del 60% legame per viduare gli utturalmente mportanza è ponte salino o residuo di minoacidici ioni con gli eragire con rgici. ne con una lo di AMP funzione di la proteina dipendenti quest’azione distinzione mpo divenne o di inibire o inibitorio recettori ecettori α-ro designati 1. 9 % r i e è o i i i n a P i a i e e e e o -i

Sei distint sequenze accoppiati studiati ap generali e con quelle recettori α come anch i sottotipi organi effe Organi ef OCCHIO Muscolo r Muscolo dell’iride, Muscolo c CUORE Nodo SA Atri Nodo AV Sistema Purkinje ti recettori aminoacidic i alle protei pprofondita e la loro rel e per i rece α1-adrenergi he i tre rece α e β (circ fettori agli im ffettori T R O radiale, sfintere cicliare A B di His-B B B B α-adrenergi che dedotte ine G con amente com azione con ettori β-adre ici possiedo ettori α2, ma ca del 30-4 mpulsi nerv TIPO RECETTO Alfa-1 Beta-2 Beta-1, Beta Beta-1, Beta Beta-1, Beta Beta-1, Beta

ici sono sta e sono confo sette domin me i recettor le funzioni energici. Al ono un’omo a i sottotipi α 40%). La ta vosi autonom DI ORE Imp Con - Rila lont a-2 a-2 a-2 a-2 Aum card Aum della ++ Aum della ++ Aum della +++ ati clonati: t ormi al para ni trans me ri β-adrener i del legam ll’interno de ologia del 7 α1 e α2 non abella 1.1 e mi [4]. pulsi adren ntrazione (m assamento p ana + mento dell diaca ++ mento della a velocità d mento dell’a a velocità d mento dell’a a velocità d + tre geni α1 adigma dei embrana. Se rgici, le ca me con il lig el dominio 5% nella se sono più si elenca le pr ergici midriasi) ++ per la visio la frequen contrattilità di conduzio automaticità di conduzio automaticità di conduzio e tre geni α recettori α-ebbene non aratteristiche gando sono trans mem equenza am imili di quan rincipali ris Impul coline one - Contra (miosi Contra la visi +++ nza à e one à e one à e one Dimin della cardia vagale Dimin della c e del d’azio Dimin della condu Blocco Effetto 10 α2. Tutte le -adrenergici n siano stati e strutturali in accordo mbrana, i tre minoacidica, nto lo siano sposte degli lsi ergici azione i)+++ azione per ione vicina nuzione frequenza ca; Arresto e +++ nuzione contrattilità potenziale one ++ nuzione velocità di zione; o AV +++ o lieve 0 e i i i o e , o i r a a o à e i

Ventricoli ARTERIO Coronarie Cute e mu Muscolo scheletrico Cerebrali Polmonari Visceri addominal Ghiandole salivari Renali VENE (sistemich POLMON Fibre m della trach bronchi Ghiandole bronchiali STOMAC Motilità e i B OLE ucose o i li e A B A A A A A A A B he) A B NE muscolari hea e dei e i B A CO tono A B Beta-1, Beta Alfa-1 ,Alfa-Beta-2 Alfa-1 ,Alfa-Alfa, Beta-2 Alfa-1 Alfa-1; Beta Alfa-1; Beta Alfa-1 ,Alfa-Alfa-1 ,Alfa-Beta-1, Beta-Alfa-1 ,Alfa-Beta-2 Beta-2 Alfa-1; Beta Alfa-1 ,Alfa-Beta-2 a-2 Aum cont cond e pace +++ -2; -2 2 a-2 a-2 -2 -2, -2 Cost ++ Cost Cost ++ Cost Cost Cost Dila Cost Cost Dila -2; Cost ++ a-2 Rila Dim secr secr -2; Dim + mento trattilità,del duzione,del della fre emaker id + trizione +; trizione +++ trizione ++ trizione (lie trizione +; D trizione +++ atazione + trizione +++ trizione atazione + trizione ++ assamento + minuzione rezione; au rezione minuzione (g de lla velocità ll’automatic equenza d dioventricol ; Dilatazio + + ; Dilatazio eve) Dilatazione +; + ++ +; Dilatazio + de umento de generalmen ella di cità dei lari Legge diminu della c one one e ++; Costri Dilata Dilata Dilata Dilata _ Dilata _ one _ ella ella Contra Stimol +++ nte) Aumen 11 era uzione contrattilità zione + zione zione + zione zione zione ++ azione ++ lazione nto +++

Sfinteri Secrezione INTESTI Motilità e Sfinteri Secrezione COLECI DOTTI BILIARI RENE Secrezione VESCICA URINAR Detrusore Trigono e URETER Motilità e UTERO ORGANI GENITAL MASCHI CUTE Muscoli pilomotori A e INO tono A B A e A STI E B e renina A A RIA sfintere B A RE tono A A I LI ILI i A A Alfa-1 Alfa-1 ,Alfa-Beta-1, Beta-Alfa-1 Alfa-2 Beta-2 Alfa-1, Beta Beta-2 Alfa-1 Alfa-1 Alfa-1, Beta Alfa-1 Alfa-1 Con + Inib -2, -2 Dim Con + Inib Rila a-1 Dim ++ Rila (gen Con Aum a-2 Grav (Alf (Bet Non Rila Eiac Con Secr ntrazione (g bizione (?) minuzione + ntrazione (g bizione assamento + minuzione assamento neralmente) ntrazione ++ mento vidanza: fa-1); ta-2) n in assamento (B culazione ++ ntrazione ++ rezione loca generalmen generalmen + +; Aumen + + contrazio Rilassamen gravidanz Beta-2) + + ale + nte) Rilass (gener Stimol +++ nte) Aumen Rilass (gener Stimol Contra nto _ Contra Rilass Aumen one nto za: Variab Erezio _ Secrez 12 amento ralmente) + lazione nto +++ amento ralmente) + lazione ++ azione + azione +++ amento ++ nto (?) bile one +++ zione 2

Ghiandole sudoripare CAPSUL DELLA M MIDOLL SURREN MUSCOL SCHELE FEGATO PANCRE Acini Isole Langerhan (cellule be CELLUL ADIPOSE GHIAND SALIVAR IPOFISI POSTER e e A MILZA A LARE NALE LO ETRICO B O A EAS di ns eta) A A B LE E A ( DOLE RI A B RIORE B Tabella 1 Alfa-1, Beta Beta-2 Alfa-1, Beta Alfa Alfa-2 Beta-2 Alfa-2; Be (Beta-3) Alfa-1 Beta Beta-1 1.1: Risposte d a-2 Con Rila _ Aum glico a-2 Glic gluc Dim secr Dim secr Aum eta-1; Lipo Secr Secr Secr antid degli organi e ntrazione assamento + mento della ogenolisi; c cogenolisi coneogenesi minuzione rezione + minuzione rezione +++ mento della olisi +++ (te rezione di K rezione di a rezione diuretico ffettori agli im ++ + a contrattili captazione K i +++ de de + secrezione ermogenesi K+ e acqua + amilasi + del’ormo mpulsi nervosi genera +++ ++; _ Secrez adrena noradr (princi nicotin second musca ità; K+ _ e _ ella ella + Secrez _ ) _ + Secrez e acqu one _ i autonomi 13 alizzata zione di alina e renalina ipalmente nica e dariamente arinica) zione ++ zione di K+ ua +++ 3 i e e +

1.6 . Il r

Il recettor dell’appar cromotrop liscia arte renina-ang stimolo de ovvero rid distale de dell’escrez protoni. L e la pressi si trova a dove vien di agire trasforman trasformat nell’octap dell’organ angiotensi L’angioten l’angioten angiotensi Tra i due favoriscon muscolatu conseguen Ad oggi m affini anc liscia bro collaterali L’ ottenim sentita e a

recettore

re β-1 adren rato juxta-gl pa e dromot riolare graz giotensina a ella sintesi e duzione del ei nefroni zione di so a riduzione ione arterio livello rena e prodotto e su una pr ndola nel d ta da un e eptide ang nismo uman ina III e in a nsina III, nsina II, son

ina , espleta sottotipi re no da una ura striata nte produzio molti farma he nei con onchiale [ . mento perciò attuale [12].

β

1

adrene

nergico è lo lomerulare tropa positi zie a stimol agisce da un e del rilasci l lume dei (unità fu odio e di a di sodio e d sa. Il centro ale e più pre ed immagaz roteina plas decapeptide enzima di iotensina I no. Essa s altri metabo in misura no responsa ati tramite in ecettoriali, i parte la co del mioca one di aldos aci β-blocca nfronti dei r [10,11], e ò di compo

ergico: ta

ocalizzato a e media ef ive a livello lazione del n lato incre io dell’aldo vasi sangui unzionali d acqua ed un di acqua da o del contro ecisamente zzinato l’or smatica, l’ e angiotens conversion II che è tr subisce un’u oliti. minore de abili dei gi nterazioni c i più rappre ontrazione ardio, dall’ sterone. anti present recettori β-quindi dot sti selettivi

rget di fa

a livello del ffetti iperten o del cuore sistema ren ementando i sterone, dal igni. L’aldo del rene) n aumento a parte del re ollo primari nelle cellul rmone prote angiotensi sina I. Que ne (ACE= ra le sost ulteriore lis ell’angioten à citati effe on specifici esentati son della musc altra stimo tano scarsa -2 adrenerg tati conseg nei confron

rmaci ant

l tessuto ca nsivi esercit e direttame nina-angiot il volume d ll’altro indu osterone ag dove deter dell’escrez ene aumenta o del sistem le dell’appa eolitico reni inogeno sin esta protein angiotensin anze vasoc si enzimatic nsina I ed fetti biologi i recettori (A no gli AT1, colatura lisc olano il ce selettività gici, localizz guentemente

nti dei recet

tipertensi

ardiaco, e d tando attivi ente sulla m ensina [8] di sangue at ucendo vaso gisce infatti rmina una zione di po a il volume ma renina-an arato juxta-g ina (figura ntetizzata d na viene a n convertin costrittrici p ca per trasf in modo ci del siste AT1 e AT2 che quando cia arteriol entro della recettoriale zati sulla m e di nume ttori β-1 è u 14

ivi

delle cellule tà inotropa, muscolatura . Il sistema ttraverso lo ocostrizione sulla parte riduzione otassio e di plasmatico ngiotensina glomerulare 1.5) capace dal fegato, a sua volta ng enzyme) più potenti formarsi in particolare ema renina-) [9] . o stimolati, are e della sete, con e in quanto muscolatura erosi effetti un’esigenza 4 e , a a o e e e i o a e e , a ) i n e -, a n o a i a

Figura 1.5: Sistema reninna-angiotensinna-aldosteronee

Capitol

Gli ant

2.1. Il s

I recettor presentano al sito di Diversi stu residui i noradrena 113), uno del sito a fenolico d aromatico attraverso l’azoto pr stabilisce adrenalina

lo 2.

tagonist

sito di leg

ri adrenergi o 7 domini legame ad udi di muta in grado d alina). Rives di fenilalan attivo. I res delle catec della fenila interazioni rotonato de tra il recett a e noradren TM5 Ser-207 Ser-204

ti dei rec

ame adre

ici sono d transmemb drenergico agenesi han i stabilire stono partic nina (Phe-2 sidui di ser colammine alanina inte i di Van de ella catena tore e la fu nalina [13]. H H O O H H Figur

cettori a

energico

dei recettor brana, tre de rappresenta nno permess legami con colare impo 90) e due re rina, interag attraverso eragisce con er Waals e a aminica. unzione alco O O H H Ph ra 2.1: Sito di

adrener

i accoppiat ei quali (TM ato schemat so di evide n i ligandi ortanza: un esidui di se giscono con interazioni n la porzion l’aspartato Un’ulterior olica che è O TM6 he-290 X legame adren

rgici

ti alle pro M3, TM5 e ticamente i nziare l’imp endogeni residuo di erina (Ser-20 n i gruppi i di tipo ne aromatic stabilisce re interazio presente su N H O O₂C + -XH nergico teine G e TM6) pren in figura 2 portanza di (ovvero ad acido aspa 07 e Ser-20 ossidrilici idrogeno, a delle cate un legame one ad i ulla catena CH3 H Asp-11 TM3 16 come tali ndono parte 2.1 e 2.2 . i particolari drenalina e artico (Asp-04) a livello dell’anello il nucleo ecolammine ionico con drogeno si alchilica di 3 6 i e . i e -o o o e n i i

2.2. Rela

L’importa struttura-a generalme della fenil contengon indiretti. I ristretto, i sull’atomo alcolica, d

azioni stru

anza delle i attività. Tutt ente viene m letanolamin no il grupp Il margine n quanto n o di azoto. D del sistema Figur

uttura-att

interazioni ti i compos mantenuto l na è essenzi po OH ben di variabili on sono, in Di seguito v catecolico e ra 2.2: Sito di

tività

sopra desc sti sono dei l’ossidrile d iale per l’az nzilico si c ità di questo noltre, possi verranno m e del gruppo i legame adren critte vengo derivati fen del prototipo zione sul re comportano o tipo di co ibili modifi messe in evid o amminico nergico ono fornite nilici dell’a o noradrena ecettore α-1. o soltanto omposti è p cazioni sos denza l’imp o protonato da studi d aminoetanol alina. La str . Gli analog da simpati perciò parti stanziali dei portanza del (figura 2.3) 17 di relazione lo nei quali ruttura base ghi che non icomimetici icolarmente i sostituenti lla funzione ). 7 e i e n i e i e

La funzio La noradr forma D-( Le forme sintesi si nell’isome nell’adren legame id che comp posizione La funzio Normalme risulta imp carbonio s numero d secondarie sali d’amm Gli ossidr I gruppi o motivo ch presentano idrossilici a legami i meta, può NHMe, N ne alcolica. renelina e l (-)). L’attivi (S) non na hanno gl ero, con la s nalina. Il gr rogeno, qui posti analog sono inattiv ne amminic ente, l’amin portante, tan si traduce in dei sostitue e danno luo monio quate rili fenolici. ossidrilici fe he molecole o alcuna af fenolici po idrogeno co ò essere rim HCOR o N HO HO Figura . ’adrenalina ità biologic aturali sono li stessi ra stessa config ruppo alcol indi la funz ghi privi di vi. ca. na è proton nt’è vero ch n una spicca enti present ogo ad una b ernari sono enolici sono e quali ad e ffinità per i ossono esser on il sito di mpiazzato NHSO2R. 2.3: Gruppi l a presenti a a è quasi es o 20-50 vol apporti, cio gurazione d lico second zione alcolic questo gru ata a pH fi he una sosti ata riduzion ti sull’atom buona attiv inattivi. o estremam esempio la t i recettori a re rimpiazz i legame. In da diversi OH R liganti le catec livello fisi sclusivamen te meno att oè l’attivit del gruppo O dario è imp ca è indispe uppo o con siologico e ituzione del ne dell’attiv mo di azot vità adrenerg mente impor tiramina, l’a adrenergici ati da altri n particolar gruppi com NHR₂ colamine iologico son nte dovuta a tive e anc tà risiede OH presente plicato in u ensabile per n gruppi OH la presenz ll’atomo di vità . Essa è to stesso: gica, mentre rtanti per l’ amfetamina (fig. 2.4). gruppi, gru re l’idrossil me: CH2OH no nella fo a questo en he per gli quasi escl e nella nora un’interazio r l’attività t H metilati n za della cari azoto con u è altresì influ le amine e le amine t attività. E’ a [14] e l’ef D’altra par uppi capaci e catecolico H, CH2CH2 18 orma (R) (o antiometro. analoghi di usivamente adrenalina o one di tipo anto è vero nella stessa ica positiva un atomo di uenzata dal primarie e terziarie e i per questo fedrina non rte i gruppi di dare vita o situato in 2OH, NH2, 8 o . i e o o o a a i l e i o n i a n ,

La presen La presenz all’amina, potrebbe ostacolere sito attivo [15]. In fi meccanism A 2.2.2. La s La presen Numerosi esercitare preferibilm concludere ruolo imp dimostrato una riduzi dei recett

nza dei sosti

za di sostitu riduce l’a essere giu ebbe il legam o impedendo igura 2.4 al mo indiretto Amfetamina selettività d nza di un so studi di le un’attività mente i rec e che la pre portante sull o che l’aum ione dell’att ori β. Infa ituenti alch uenti alchili attività adre ustificato d me idrogeno o alla mole lcuni esemp o piuttosto c CH3 H a Figura 2 dei recettor ostituente N etteratura ha à sui rece ettori α ed esenza di un la selettivit mentare dell

tività sui rec atti, l’isopre

ilici.

ici sulla cat energica tan dall’ingombr o tra il resid ecola di ass pi di sostan che all’azion NH2 O H Efedrin 2.4: Tiramina, ri adrenerg N-alchile. anno dimos ettori α e è meno att n sostituent tà recettoria le dimensio cettori α e p enalina (o ena laterale nto sui rece

ro sterico duo alcolico sumere la c ze la cui az ne diretta su HO T CH3 NH OH H na , Amfetamina gici α o β strato che, m e β comp tiva sui β. te N-alchilic ale. Studi su oni del sost

parallelame isoprotener e che connet ettori α qu degli even o ed il resid conformazio zione adren ul recettore. Tiramina HCH3 a, Efedrina mentre l’ad parabile, la Questa oss co sul grupp uccessivi p tituente N-a nte in un’ e rolo) [13] tte il nucleo uanto su qu ntuali sosti duo ammino one attiva n nergica è do drenelina è a noradren servazione p po amminic più approfon alchilico, si esaltazione d (fig. 2.5) è 19 o aromatico uelli β. Ciò ituenti che oacidico sul nello spazio ovuta ad un NH2 in grado di nalina lega permette di co gioca un nditi hanno i traduce in dell’attività è dotata di 9 o ò e l o n i a i n o n à i

maggiore quelli α. La presen ter-butile) recettore adagiare u O O H H affinità nei H H za di un gru ) è particol β adrenerg un gruppo al O O H H O O H H Figura 2 i confronti HO HO uppo N-alc larmente fa ico possied lchilico volu O O 2.6: Rappresen dei recettor O H Figura 2.5: hilico volum avorevole p de una tasc uminoso, ta O ntazione schem ri β ed è co N OH Isoprenalina minoso (ad per l’affinità ca idrofobic asca non pre

N

H H

O2C

+

-matica del rec

ompletamen NH C C esempio un à β a conf ca all’intern esente nel re H C CH CH3 C cettore beta-ad nte priva di CH3 CH3 n gruppo is ferma del f no della qu ecettore α (f H3 CH3 Tasca id drenergico 20 i affinità su so-propile o fatto che il uale si può figura 2.6). drofobica 0 u o l ò

La presen La presen metilnorad L’estensio Come spie funzione lunghezza situazione particolare due atomi dimostra c sito un po La moleco noradrena HO HO nza di un so nza di un drenalina, fi one della ca egato prece aminica è a della caten e cambia se e, l’aggiunt i di carboni che la molec o’ più distan ola rappres alina [15]. O O F ostituente m gruppo me figura 2.7) a HO Fig atena alchil edentemente particolarm na alchilica e si aggiun a di un grup io, conduce cola ha prob nte con il qu sentata di s O H Figura 2.8: E metile in α. etile in po accentua la s OH gura 2.7: α-m lica. e, la presenz mente favo non offre a ge un grup ppo idrossi ad uno spi babilmente uale è poss seguito ha u NH OH sempio di este sizione α selettività v OH C metil noradrena za di iso-pr orevole per alcun vantag ppo funzion fenile all’es iccato aume accesso ad ibile la form un’attività H CH ensione della (per esemp erso i recett NH₂ CH₃ alina ropile e ter -l’affinità ggio ai fini nale polare stremità di u ento dell’att una regione mazione di 800 volte m H3 catena alchilic

pio nel cas tori α2. -butile sull’ β. L’ aum dell’affinit alla sua es una catena tività (figur e polare pre un ponte ad maggiore r ca 21 so dell’ α-’azoto della mento della tà mentre la stremità. In N-alchile a ra 2.8). Ciò esente in un d idrogeno. rispetto alla OH -a a a n a ò n . a

2.3. Gli a

2.3.1. Gli Da un pu farmaci p antagonist dell’insuff selettivo d’azione, durata d’ somminist Doxazosin abbassame noradrena rilassamen abbassame

antagonis

α-bloccant unto di vist particolarme ti α1-seletti ficienza ren utilizzato i da qui la n azione più trate più v na [18,19] ento della alina a livel nto della mu ento della p MeO MeO

sti dei rec

ti ta terapeuti ente utilizza ivi adopera nale. La praz in caso di i necessità d ù lunga le volte nel c e Terazo pressione llo dei rece uscolatura s pressione.

cettori adr

ico gli α-b ati, il loro ati nel trat zosina [16, ipertensione di sintetizza quali offr corso della osina (figu e arteriosa ttori α1 del stessa e qui N N NH₂ Figura 2.9

renergici

loccanti (o impiego è ttamento d ,17] (figura e, essa ha p are molec rissero il v a giornata. ura 2.10): bloccando lla muscola indi una vas

N 9: Prazosina α-simpatic è confinato dell’ipertens a 2.9) è stata però dimost cole caratte vantaggio Tra ques tali molec o gli effe ature liscia sodilatazion N O colitici) non prevalente sione e ne a il primo α trato una br erizzate inve di non do ste vanno cole determ etti di ad vasale. Ciò ne che si tra O 22 n sono dei emente agli l controllo α1-bloccante reve durata ece da una over essere annoverate minano un drenalina e ò induce un aduce in un 2 i i o e a a e e n e n n

M M Me Me 2.3.2. I β-2.3.2.1. I β Gli antag medicina s progettati problema confronti designata isoprotene eO eO eO eO bloccanti β-bloccanti gonisti dei sono senza allo scopo affrontato dei recetto come cap erolo, figura N N Figu i di prima g recettori ad dubbio i β-o di antagβ-o fu quello ori β-adren postipite d a 2.11). N N NH2 N N N NH2 ura 2.10: Tera generazion drenergici -bloccanti (o onizzare i di progetta nergici, dis di questa N N N N azosina, Doxaz ne che sono o β-simpatic recettori β are delle mo criminando classe di N O O N O O zosina maggiorme colitici). Ta β1-adrenergi olecole che o quindi qu farmaci fu O O ente utilizza ali medicam ici cardiaci e fossero se uelli α. La fu l’isopren 23 ati oggi in menti furono i. Il primo elettive nei a molecola nalina ( o 3 n o o i a o

Benchè l’i attivare so struttura a catecolici dicloroiso Tale mole grado di i non parag ligandi en dando ridu Lo step s utilizzata atomi di c pronetalol storicamen trattament H H isoprenalina olo i recettor al fine di sono stat prenalina (f C C ecola pur co indurre una gonabile a q ndogeni ai uzione dell’ successivo f fu quella di cloro con ot lo (figura nte import to di angina HO HO a [20] agiss ri β. Si è ce ottenere un ti sostituiti figura 2.12) Cl Cl Fig omportando a risposta m quella di un recettori, a attività adre fu quello d i aggiunger ttenimento 2.13) che tante in q a pectoris, ar H Figura 2.11: se da agonis ercato allora n’antagonis i con due ). O H gura 2.12: Di si da agonis massimale ( n agonista agendo in u energica. di eliminare re un ciclo a di un nucle e pur man quanto prim ritmia e iper OH Isoprotenerol sta e non da a di sfruttare ta. Prima d e atomi di N OH icloroisoprena sta parziale essa eserci puro), era ultima anal e tale attivi aromatico s eo naftaleni ntenendo u mo β-blocc rtensione [2 NH C C lo a antagonist e tale specif di tutto i i cloro co NH C C alina , ovvero un ita una cert in grado di lisi come u ità agonista supplementa ico. La mol un’attività cante utiliz 21]. CH3 CH3

ta, essa era ficità modif due gruppi on ottenim H3 H3 n agonista c ta attività a i ridurre l’a un antagoni a parziale: are in sostit lecola sintet agonista p zzato in c 24 in grado di ficandone la i idrossilici mento della he non è in agonista ma accesso dei ista nonché la strategia tuzione agli tizzata fu il parziale, è clinica nel 4 i a i a n a i é a i l è l

Lo stadio con la por arrivando non avend pronetalol pectoris, molecola dell’attivit successivo rzione etano al propano do attività d lo [21]. Il p è presto d venga somm tà terapeutic ha riguarda olaminica [1 Figura 2.14 lolo, a strut di antagonis propanololo ivenuto il l ministrata s ca, è l’enan H Figura 2.13 ato l’estensi 13] ( figura X gruppo di 4: Estenzione ttura ariloss sta puro, ris o, inizialme lead compo sottoforma r tiomero S. O Figura 2.15: OH 3: Pronetalolo ione della c 2.14) X OH H connession della catena e sipropanolam sultava esse ente utilizza ound tutti g racemica, l H OH : Propranololo NH atena che le NH ne etanolaminica minica (figu re da 10 a ato per il tr gli altri β-b ’enantiome NH o ega il ciclo ura 2.15), l 20 volte più rattamento loccanti. Se ro attivo, re 25 naftalenico a quale pur ù attivo del dell’angina ebbene tale esponsabile 5 o r l a e e

2.3.2.2. R Un largo n successiva Dallo stud  La bu res pre  La ste ari ed Il pindolol intrinseca. Sebbene s parziale p arteriosa antiiperten Il pindolo nondimen angina). S e modifica globale d elazioni str numero di amente sinte

dio delle rela a presenza d utile) favor sponsabile esente sul si a porzione c esso che ilossipropan eterociclici lo è un anta . siano dispo possono cau a riposo. nsivi, in sog olo è una m no, esso è ef Sebbene sia azioni dei li ell’attività ruttura-atti molecole a etizzate Figura 2. azioni strutt di un grupp risce l’atti di un’intera ito recettori ciclica può riguardo nolaminico i diversame agonista β-a nibili solo usare minor Quindi ta ggetti con ri molecola inte fficace nelle meno prob ipidi plasma simpatico ività delle a struttura ar O .16: Struttura tura-attività po N-alchil ività β-ant azione di t iale. essere amp i sostituen numerosi d ente sostituit adrenergico dati limitat re riduzione ali farmac iserva cardia eressante p e principali babile che q atici in conf mimetica i arilossiprop rilossipropa OH arilossipropan à è emerso c le volumino tagonista. tipo idrofob iamente m nti presen derivati attiv ti (Es. pindo non selettiv ti, i β-blocc e della freq i possono aca diminui er la sua at i applicazio questo agon fronto agli a intrinseca r panolamin anolaminica NH nolaminica che: oso e ramif Ciò sugge bico tra tal

odificata si nti. Tra l vi contengon ololo e timo vo con attiv canti con d quenza card essere pr ita o con ten ttività di β ni dei β-blo ista parziale agonisti pur rimane ince e a (fig. 2.16) ficato (isop erisce che e gruppo e a come sist le strutture no sistemi c ololo) figura vità simpatic ebole attivi diaca e della referiti, co ndenza a bra agonista pa occanti (ipe e provochi ri, il signific erto. Il pin 26 ) sono state propile, ter-esso sia e una tasca ema ciclico e di tipo carbociclici a 2.17 [5]. comimetica ità agonista a pressione ome agenti adicardia. arziale. Ciò ertensione e bradicardia cato clinico dololo può 6 e -a a o o i a a e i ò e a o ò

inoltre pot sistema se Il timolol attività sim glaucoma modo sign quelli con  L’i sta  La l’a  La ter  L’a dei  L’a tenziare l’a erotoninergi o è un pot mpaticomim anche se nificativo; g asma o con O N H introduzion abilità dal pu a funzione attività, a presenza d rt-butilico ri aggiunta di i benefici al azoto della azione dei fa ico. tente antago metica intrin la formulaz gli effetti co n insufficien N N Fig ne di un so unto di vista alcolica s di sostituent iduce l’effic un gruppo ll’attività, funzione am farmaci anti onista β-ad nseca. Il tim zione ocula ollaterali pos nza cardiaca N S N O O gura 2.17: Tim stituente su a metabolic ulla catena ti più ingom cacia, ariletilenico minica deve depressivi, drenergico n mololo trova are può ess ssono insor a congestizi H HO OH H Timo Pind mololo, Pindo ul metilene co ma dimin a laterale mbranti risp o, quali CM e essere seco forse come non selettiv a applicazio sere assorb gere in pazi ia [5]. N H H N ololo ololo ololo della caten nuisce l’attiv è indispen petto ad un Me2-CH2Ph o ondario. e risultato d vo, esso no one nel tratt bita sistemic ienti predisp na laterale vità biologi sabile per gruppo iso o CHMe-CH 27 di effetti sul on possiede tamento del camente in posti, come aumenta la ca, mantenere opropilico o H2Ph, porta 7 l e l n e a e o a

2.3.2.3. G Gli effetti dall’attivit ritmo e la uno sforzo Inizialmen dell’angin inaspettata primaria [ L’effetto a nell’organ sanguigni, riducono normalme genere, no inotropo e allungame adrenergic mediata d moviment determina batmotrop consumo blocco de tradursi in effetti me viene attiv I farmaci nervoso si delle resis resistenze

Gli effetti cli

i del propra tà del pazie a gittata car o o si agita nte i β-blo na pectoris, a che li ha 22]. antipertensi nismo: effet , sul sistem gli effetti p ente utilizza on provoca e cronotropo ento dell’in co nel nodo dai recetto ti del calc ano una var po, cronotro di ossigeno i recettori β nizialmente ediati dai re vato dall’abb i β-bloccan impatico. M stenze perif periferiche inici dei β-b anololo e d ente. In par rdiaca piutto a, esso è in occanti son ma succe a resi i far ivo è la risu tti su cuore ma renina-a periferici d ate, in indi ano ipotensi o negativo. ntervallo PR o atrioventri ri β1 è un cio che m riazione de opo e drom o e ad un a β si oppone in un aume ecettori α n bassamento nti antagon Mentre gli e feriche, la lo e in pazienti bloccanti d degli altri β rticolare, a osto che la grado di at no stati im essivamente rmaci di el ultante di u (riducono angiotensina dovuti al si ividui sani ione e gene Il rallentam R nell’ elet icolare. Inol n’azione p modificando ello stato d motropo po aumento del e alla vasod ento delle r non trovano o della press nizzano la effetti di qu oro sommin ipertesi [26 di prima gen β-bloccanti riposo il p pressione a ttenuare gli mpiegati p e hanno mo lezione per una serie di la gittata ca a, e sul Si istema simp con pressi eralmente a mento della ttrocardiogr ltre, a livell prevalentem le condut di eccitabili ositivi [23] l lavoro del dilatazione m resistenze v o opposizio sione arterio liberazione uesti farmac nistrazione c 6,27]. nerazione di prima g propranolol arteriosa, se effetti dell prevalentem ostrato un’ r il trattam azioni eser ardiaca e la istema Ner patico qual ione norma ad essi sono conduzione ramma, è i lo cardiaco mente stimo ttanze ioni ità. Ciò si ] oltre che l cuore. Ne mediata dai ascolari per one allorchè osa [24,25]. e di renina ci possono cronica por generazione o modifica e invece il l’adrenalina mente nel ’attività ant mento dell’ip rcitate a div a frequenza) rvoso Centr i i tremori ale, questi o associati e atrioventri il risultato l’azione fon olatoria acc iche sulla traduce in e ad uno s el sistema v i recettori β riferiche, in è il sistema a causata d includere u rta ad una c 28 dipendono di poco il paziente fa a circolante. trattamento tipertensiva pertensione versi livelli ) e sui vasi rale (SNC) . Alle dosi farmaci, in un effetto icolare, con del blocco ndamentale coppiata ai membrana un effetto stimolo del vascolare, il β2. Ciò può n quanto gli a simpatico dal sistema un aumento caduta delle 8 o l a . o a e i i ) i n o n o e i a o l l ò i o a o e

I β-blocc collaterali anti di pri . Tra i più r     ima genera rilevanti van Broncocos sulla mus può porta specialme Pertanto g agli antag recettori β oggi, ness da evitare Di conseg pazienti a farmaci, q terapeutic Affaticam Diversi e disturbi d che a ca attraversar propanolo Insufficien rivelarsi u recettori β Nei pazien può dipen dal blocc Occorre c con insuf l’uso a l sopravviv effetto ind essere fr glucagone una grave suscettibil azione sono nno annover strizione do colatura lis are ad un ente nei p gli antagoni gonisti β no β1 cardiaci,

suno dei farm e completam guenza si d asmatici o quali i diur o sia di ridu mento degli a ffetti a liv el sonno, d ausa della re la barrie olo) nza cardiac un problem β deprime l nti con funz ndere dallo s co beta, ne autela nell’ fficienza ca lungo term enza. Anch desiderato ronteggiato e. Dosi molt e insufficien le. o altresì ca rati: ovuta ad un scia bronch aumento d pazienti aff sti selettivi on selettivi ma non qu maci dispon mente l’inter dovrebbe ev almeno as etici, allo s urne gli effe arti a causa vello del SN depressione, loro strutt ra ematoen ca ovvero ri ma per i pa la contrattil zione mioc stimolo sim e può risu usare gli an ardiaca con mine di que he se, in u di un β-b direttame to piccole d nza cardiac aratterizzati ’azione sui iale. Il bloc delle resiste ffetti da p dei recettor qualora si uello dei rec

nibili è suff razione con vitare l’uso ssociare il scopo sia d etti collatera della dimin NC quali v , in particol tura lipofil ncefalica (qu iduzione de azienti pred lità e l’eccit ardica alter mpatico. Se q ultare uno ntagonisti β ngestizia co esti farmac una situazi bloccante a ente con di un β-bloc a in un sog i da nume recettori β2 cco di ques enze delle patologie r ri β1, sono d desideri il cettori β2. T ficientement n i recettori di questi f loro utilizz di aumentar ali. nuita gittata vertigini e lare per i la sono in uali per es.p ella frequen disposti. Il tabilità del rata, la gitta quest’ultimo scompenso recettoriali ompensata, ci può pro ione d’eme carico del isoprenalin ccante posso ggetto parti 29 erosi effetti 2 localizzati sti recettori vie aeree, respiratorie. da preferire blocco dei Tuttavia, ad te specifico β2 [10,11]. farmaci nei zo ad altri ne l’effetto cardiaca sedazione, β-bloccanti n grado di pindololo e nza che può blocco dei miocardio. ata cardiaca o è rimosso o cardiaco. i in pazienti anche se olungare la ergenza, un cuore può na o con ono indurre icolarmente 9 i i i , . e i d o . i i o , i i e ò i . a o . i e a n ò n e e

2.3.2.4. β-Il propran pazienti a contrazion nonostante oggi visto Un esemp effetti co propanolo dal comm numero d stato suc sull’anello grado di fo β-1 adrene molecola sostituenti bloccanti metoprolo L’acebuto simpaticom aritmie s dell’iperte singola, m pressione al giorno. farmaco d L’atenolol propranolo per i rece addirittura i rischi in  -bloccanti d nololo è un asmatici in ne della ste e, considera come un pr pio di farma llaterali su olo non ragg mercio dopo i pazienti, cessivamen o aromatico formare una ergico. Lo le stesse pr i in grado cardiosele olo e betaxo ololo è un mimetica in sopraventric ensione è so ma possono arteriosa. S Nel trattam due volte al lo e il me olo induce ettori β1 è a non usati, n pazienti Un’inibizi di seconda β-simpatico n quanto l essa e con ati i numero rototipo. aco β-1 sele ui bronchi giunge il SN o qualche an quali eruzio nte dimostr conferiva a ulteriore in stesso grup roprietà. Ta di realizzar ettivi. Tra ololo (figura n antagonis ntrinseca ut colari. La olitamente d essere nece Si raggiunge mento delle giorno [28] etoprololo broncocost molto mo in pazienti selezionati

ione del rila

generazion olitico non ’azione sul nseguenteme osi studi a ettivo è il p e inoltre NC. Nonost nno a caus oni cutanee rato che i alla moleco nterazione a ppo invece i ale gruppo è re questo s questi v a 2.19). sta adrener tilizzato ne a dose in di 400 mg essarie due d e solitament aritmie sop . sono farma trizione. Da odesta, dov con storia d affetti da ascio noradr ne (bloccan selettivo. C lla muscol ente ostruz associati al p practololo ( a causa de tante questi a di effetti e, problemi il gruppo ola una conf attraverso un in posizion è stato succ stesso legam vanno ann rgico β1-se l controllo niziale de al giorno; p dosi separat te una rispo praventricol aci più si al momento vrebbero es d’asma. Tu bronco pne renalina a li nti β1-seletti Ciò costitui atura liscia zione delle propanololo figura 2.18 ella struttu i vantaggi, i collaterali a livello o acetamidic formazione n legame id e orto o me cessivament me dando l overati ac elettivo co della press ell’acebutolo può essere te per un ad osta ottimale lari è neces icuri in qu o, peraltro, sere usati ttavia i ben eumopatia ivello delle ivi) sce un prob a bronchial vie respir o stesso, es ). Esso non ura meno l il practololo osservati s oculare e p o in posiz tale per cui drogeno con eta, non con te rimpiazz luogo ai co cebutololo, on una cer sione arteri olo nel somministr deguato con e con dosi 4 ssario somm uei pazient che la loro con molta nefici posson cronica ost 30 sinapsi. blema per i le provoca ratorie. Ciò sso è ancor n determina lipofila del o fu ritirato su un largo eritonite. È zione para i essa era in il recettore nferiva alla zato da altri osiddetti β-atenololo, rta attività osa e nelle trattamento rato in dose ntrollo della 400-800 mg ministrare il i in cui il o selettività cautela, o no superare truttiva, ad 0 i a ò r a l o o È a n e a i -, à e o e a g l l à o e d

esempio q periferiche antagonist nel fegato L’atenolol da una s ematoence con un diu Il metopr trattament somminist dosi giorn ampiamen cardiaca. R mantenere ore [30]. Il betaxol glaucoma. quelli con in e, qualora s ti selettivi β (recupero d lo è privo d struttura piu efalica solo uretico è eff rololo è a to dell’ipert trato una so naliere. Le nte riconosc Recentemen e relativame olo è utiliz . nfarto del m sia necessar β1, poiché p dell’ipoglic di attività s uttosto idro o in misura ficace in paz anch’esso p tensione il ola volta al forme di ciute valide nte sono sta ente costant zzato nel tra

NH O

miocardio. N ria una tera probabilmen emia) e nei simpaticomi ofila, semb ridotta. È zienti anzian privo di a farmaco ris l giorno, se dosaggio e per il tra ate sviluppa te la veloci attamento d HCOCH3 H OH Figura 2.18 Nei pazient apia con β-nte i recetto vasi sangui imetica int bra che rie

stato dimo ni con ipert attività sim sulta effica bbene veng convenzion attamento d ate nuove fo ità di rilasci dell’ iperten NH 8: Practololo ti con diabe -bloccanti, è ori β2 hanno igni (vasodi trinseca ed esca ad at strato che e tensione sist mpaticomim ace, in alcun ga generalm nali del m dell’iperten formulazion io del farm nsione, dell ete o con v è preferibil o un impor ilatazione). essendo ca ttraversare esso, in com tolica isolat metica intrin ni casi, anc mente utilizz metoprololo nsione e de ni che sono maco nell’ar l’angina pec 31 vasculopatie e utilizzare rtante ruolo aratterizzato la barriera mbinazione ta [29]. nseca. Nel che quando zato in due sono state ell’ischemia in grado di co delle 24 ctoris e del e e o o a e l o e e a i 4 l

O CH2CH O 2.3.2.5. I β I beta b cardiosele nebivololo dall’ossido sulla rigid cardiovasc proprietà avvalorarn cardiaco [ I β-blocca presenza addizional primidolol β1-parziale L’epanolo cronica, è NHCOPr H2OMe M β-bloccanti loccanti di ettività, pres o (figura 2 o nitrico ch dità delle colari. Ai b anti-prolifer ne l’impieg 31]. anti di terza di gruppi le. Oltre lo e xamot e) [32,33]. olo ha mos un farmaco r OH Ace N H etoprololo Figura 2.19 i di terza ge i terza ge sentano anc 2.20) semb he avrebbe arterie, ben beta blocca rative, anti-go nel tratt generazion arilalchilici al nebivol erolo in fig trato la su o β-1 blocca NH butololo 9: beta-blocca enerazione enerazione, che ulterior brerebbe sv ripercussio n noti e r anti con pr -infiammato amento del ne, dal punto

i sull’azoto olo i farm gura 2.21 (q a efficacia ante selettiv anti di seconda e oltre ad ri proprietà volgere un oni positive riconosciuti roprietà vas orie ed anti ll’ipertensio o di vista st o in grado maci più r quest’ultimo nel trattam vo con attiv CH2CO O CH2CH2OCH O O a generazione essere do “pleiotropi n’azione va sullo spes i fattori di sodilatatorie i-ossidanti, one arterios trutturale, so di creare rappresenta o presenta mento dell’ vità simpatic NH2 OH A H2 N H OH Beta otati di un iche”. In pa asodilatatric sore medio rischio pe e sono stat che contrib sa e dello ono caratter un legam ativi sono un’attività insufficienz co mimetica 32 NH Atenololo axololo na spiccata articolare il ce mediata o-intimale e er malattie te associate buiscono ad scompenso rizzati dalla e idrogeno epanololo, di agonista za cardiaca a intrinseca 2 a l a e e e d o a o , a a a

utile anch trattament fatto, dete Uno studi messo in l’assunzio Lo xamot condizioni antagonist tono simp F he nella pr to dell’ische rmina una r io condotto relazione one di dosi c terolo è un i di riposo ( ta in situazi atico, come revenzione emia e nella riduzione ne o su 15 paz diminuzion crescenti di agonista pa (o di minim ioni di sforz e ad esempio O OH dell’angina a disfunzion ella produzi zienti adulti ni significat primidololo arziale del re ma attivazion zo, e comun o in caso di N H H Figura 2.20 a pectoris ne ventricol ione di cate i con iperte tive di tutt o [36]. ecettore β-1 ne simpatic nque in tutt scompenso OH 0: Nebivololo [34]. Il su lare sinistra colamine [3 ensione mo ti i parame 1: esso eserc ca), mentre te le condiz o cardiaco g O o ruolo sp non è ben n 35]. oderatament etri base ca cita attività esercita inv zioni in cui grave. 33 pecifico nel noto ma, di te grave ha ardiaci con agonista in vece attività è elevato il F 3 l i a n n à l

2.3.2.6. A I β-blocca esempio, pressione anche la sembra co che è fisio locale in q ltre applica anti trovano casualment endoculare loro somm oinvolgere u ologicament quanto è sp NC H3C OH Figura 2.2 azioni dei β o numerose te che la so e nei pazie ministrazion una ridotta te attivato d provvisto di O O O OH E 21: Beta-blocc β-bloccanti applicazion omministraz nti glaucom ne topica p produzione dall’ AMPc. i proprietà OH OH N H Epanololo Xamo canti di terza g ni in differe zione sistem matosi [37] roduceva l e di umor a . Il Timolol anestetiche N H N H N Primid oterolo generazione enti ambiti. mica di alcu . Successiv o stesso ef acqueo da p lo è il farma e locali ed è NH N O NH N O dololo È stato oss uni di essi vamente, si ffetto. Il m parte del co aco di elezio è un antago O H N O O 34 servato, per riduceva la i trovò che meccanismo orpo ciliare, one per uso onista puro. CH3 4 r a e o , o .

Esso pare angolo ap 2.22) sono [37,38]. I determina avversi sis polmonari localmente trattament dall’occhi del cuore e Diversi stu degli attac dell’emicr Il meccani Dal mome sorprende dell’ansia se assunto musicisti c Il propano da alcool. C’è anche della fisio β-antagon sono da c conversion può variar nella “tem tachicardie E’ stato ri vena port propranolo sanguinam sanguinam possedere u erto. Betax o nuovi beta l betaxolol are, però, in stemici. Que i nei pazien e (1 mg) to dell’ipert o una quant e delle vie a udi suggeri cchi di emic rania sono m ismo non è ento che la che certi tr [39] posso o a scopo con ansia da ololo è anch e da ricord patologia d nisti posson collegarsi p ne della tir re da un β-mpesta tiroi e sopravent iscontrato c ta in pazie olo che il mento di va mento nella un’efficacia ololo (figur a-bloccanti lo ha il po qual misura esto farmac nti predispo è piccola r tensione o d tità di timol aeree in sog iscono un’u crania [38]. metoprololo noto [38]. stimolazion remori sian ono essere r profilattico a prestazion he utile nel t dare che un dell’ipertiroi no quindi ri resumibilm oxina in tri -antagonista dea”, in qu tricolari che che gli anta nti cirrotic l nadololo arici esofag cirrosi. a paragonab ra 2.19), ca recentemen otenziale va a questo va co avrebbe p osti. Anche rispetto all dell’angina lolo sufficie ggetti partico utilità del pr . Altri antag o e probabil ne adrenerg o ridotti da ridotte da p o [40]. Ad ne. trattamento n’attività ad idismo, spec ilevarsi util mente al blo iiodotironin a ad un altr uesto caso, e spesso sca agonisti del i. Esistono o diminuisc gee e dimi bile a quella arteololo, lev nte approva antaggio di antaggio pot provocato e e se la dos le dosi sist (10-60 mg) ente a causa olarmente s ropanololo n gonisti β-ad lmente anch gica può esa ai β-antagon piccole dosi d esempio, di alcuni p drenergica c cialmente in li in questa occo adrene na nei tessu ro. Il propan esso è usa atenano un’i recettore β o delle evid cano l’inci nuiscono il a dell’adrena vobunololo ati per il trat essere β-1 tenziale pos evidente peg se massima temiche co ), è possibi are seri effet sensibili. nel ridurre drenergici e he atenololo agerare il tr nisti. Le ma di propran beneficio azienti con costituisce u n relazione a condizion ergico e for uti periferici nololo è pa ato con cau

insufficienz β diminuisc denze che idenza del l tasso di alina nel gl o e metipran ttamento de 1 selettivo; ssa diminuir ggioramento a giornalier munemente le che veng tti indesider frequenza e efficaci nell o, timololo remore mus anifestazioni nololo, parti è stato ris sindrome d un aspetto agli effetti ne. Gli effe rse all’inibi i. Quest’ult articolarmen utela per co za cardiaca c ono la pres indicano c l primo e mortalità a 35 laucoma ad nolo (figura el glaucoma rimane da re gli effetti o di sintomi ra applicata e usate nel ga assorbita rati a carico ed intensità la profilassi e nadololo. scolare, non i somatiche icolarmente contrato in da astinenza importante sul cuore. I etti benefici izione della tima azione nte efficace ontrollare le congestizia. ssione della come sia il episodio di associato al 5 d a a a i i a l a o à i . n e e n a e I i a e e e . a l i l

I β-blocca (caratteriz anti trovano zzato da una HN O o applicazio a sovrapprod N H O Figura 2.22 one anche in duzione di c OH Metip O O C : Carteololo, L n caso di tu catecolamm O prololo OH Levobuno OH Carteololo Levobunololo umore della mine). H N lolo H N o, Metiprololo a midollare O O o 36 del surrene 6 e

Capitol

Lo stat

3.1. Deri

Nell’ultim avuto amp paesi più appartengo sono ripo funzione o classici. T dimostrato studi preli l’attività β Pertanto, dalla tetra recettori β I risultati tabella 3.1 Tali comp agonista, dell’effetto competitiv aromatico Gli stessi antagonizz indotto da

lo 3

to dell’a

ivati della

mo decennio pio sviluppo ù sviluppat ono alla cla ortati solo p ossimica leg Tra i β-bloc o grande in iminari che β-adrenergic ciò premes aidro-1,8- n β1 e β2, nonc farmacolog 1. posti, testati ed in part o inotropo vo. E’ risu

aumentava i composti, zato, sebbe al practololo

rte

a 1,8-naft

o, la ricerca o considera ti, in rap asse delle a pochi esem gato alla ca canti di ult nteresse in t il gruppo C ca [41]. sso sono sta naftiridina, ché le relazi gici più rile i sugli atri d ticolare le o positivo ultato che la a generalme , testati su ene con bas o, mostrando

tiridina.

a nel campo ato che le pa pida cresci ariletanolam mpi di strut atena lateral ima genera termini di C=N-O, int ate sintetizz allo scopo ioni struttur evanti sono di Cavia Po molecole 1 o indotto a presenza ente l’attivi u tessuti tr ssa affinità, o quindi atti o dei blocca atologie car ta. Gli ag mine e arilo tture caratt le propanol azione il co potenza e s trodotto a li zate due se di valutarn ra-attività. o stati otten orcellus, si s 1, 2, 3, 4, dall’isopro di alogeni ità bloccant racheali di , l’effetto b ività β2-ago

anti dei rece rdiovascola genti β-blo ossipropanol terizzate da aminica, tip omposto ind selettività. E ivello della rie di isom ne l’attività nuti per i c sono mostr 5 e 6 hann otenerolo, i in posizio te e la selet Cavia Po broncocostri onista. ettori β-adr ari risultano occanti ge lamine e in a un ossige

pica dei bet dicato in fig E’ stato dim a catena late meri (E) e (Z à e la selet omposti in rati privi di no mostrato quindi an one 6 o 7 ttività sui r orcellus han ittore dose-37 renergici ha essere, nei eneralmente n letteratura eno di una ta-bloccanti gura 3.1 ha mostrato da erale, esalta Z), derivate ttività per i dicati nella attività β1 -o inibizi-one ntagonismo dell’anello recettori β1. nno invece -dipendente 7 a i e a a i a a a e i a -e o o . e e

D’altra pa o antagon liscia del d Inoltre, l’a (E)-(Z) de R₁ R Com Tabella 3.1: arte le molec nista, sui rec

dotto defere attività dei ella catena la N N H N Figura 3. R1 R mposti 1 2 3 4 5 6 : (E)-4(1H)-[( cole in esam cettori α-ad ente di ratto suddetti co aterale [41] N H N O E 1: Esempio d N R B C C B B B 3-alchilamino me si sono m drenergici di stimolato d omposti si è . OH E di beta-bloccan N H N R Br Cl H3 Br Br Br o-2-idrossiprop mostrate pri imostrata d da noradren è rilevata in NHR₂ nte a struttura O R H H B B B B pil)ossimino]-ive di qualu a test effett nalina. ndipendente R₁ R R₂HN Z arilossipropan OH R1 H H Br Br Br Br -2,3-diidro-1,8 unque attivit tuati sulla m e dalla con N OH nolaminica NHR2 R t-B i -i -i -t-B t-B 8-naftiridinio 38 tà, agonista muscolatura formazione N H N O R2 Bu -Pr -Pr -Pr Bu Bu derivati 8 a a e

Sulla bas effettuate attraverso dell’atomo e introduz Tali modi esame nei Dettagliata tert-butile mentre so β1 verso selettività β3) [42]. R1

3.2. Deri

Ulteriori bloccanti (figura 3.3 essere con e dei risul modificazi introduzio o di azoto in zione di un g ificazioni h confronti d amente, sos hanno dete stituenti qu i β2. I de per cui blo

N

ivati 3,4-d

studi hann di ultima g 3), nelle qua nservata e ne ltati ottenut ioni struttur one di gru n posizione gruppo meti anno evide dei diversi s stituenti sull erminato un uali ad esem erivati tiopi ccano con p X N Figur

diidro-1(2

no convalid generazione ali la porzio ecessaria pe ti dagli stu rali a livell uppi N-alc e 1 del nucle ilico in posi enziato varia ottotipi rece l’atomo di a n aumento d mpio gruppi irano piridi potenza par O ra 3.2: Derivat

2H)-benzo

dato i risul e, strutture one arilica r er legare il r udi prelimi lo dell’atom hilici di d eo dell’1,8-n izione 7 del azioni rilev ettoriali. azoto della della selettiv i benzilici o inici invece ragonabile i OH ti dell’1,8-naf

oxazepine

ltati sopra di tipo 3,4 risulta mod recettore ad inari, sopra mo di azoto diverse dim naftiridina c ll’anello aro vanti dell’at catena later vità nei con o feniletilici e hanno mo vari sottoti NHR R₁= H X= N; R= CH ftiridina

e

descritti id 4-diidro-1(2 dificata, e la drenergico [4 a descritti, o della cate mensioni, s con un atom omatico. ttività dei c rale, quali is nfronti dei r i spostano l ostrato una ipi recettori H ; CH₃ ; S H₂-Ph; t-Bu dentificando 2H)benzoxep a catena late 43]. 39 sono state ena laterale sostituzione mo di zolfo, composti in so-propile e recettori β1, l’attività da a perdita di iali (β1, β2 e u; i-Pr o come β-pin-5-onica erale risulta 9 e e e , n e , a i e -a a

Figura 3 diversament

3.3. Deri

Importante aromatico metossilic meta o p un’apprez i compost composto R R=H; R₁= H R₂ =i .3: Derivat te sostituite

ivati 3-(b

e per la s . Come ri co varia la s para. Come zabile attiv ti 1e e 1f 1g risulta e R R1 ; CH₃ H; CH_3; OC i-Pr; t-Bu; n ti 5-[(3-alc

enziliden)

selettività r portato, pe selettività re e si evince vità β-blocca mostrano u essere selett O N CH₃ n-Pr chiloamino-2-i

)aminossi

recettoriale er esempio ecettoriale a e dalla tab ante su entr un’attività p

ivo per i rec

O O H idrossipropil)o

ipropanol

risulta ess , la presen anche in fun bella 3.2, i rambi i tipi prevalentem cettori β2 [4 HO ossimino]-3,4

lamine

sere la sos nza di un nzione della i composti recettoriali mente sui r 44]. NHR2 4-diidro-1(2H) stituzione d gruppo id a sua posizio 1c e 1d i con scarsa ecettori β1, 40 )benzossepine del sistema drossilico o one in orto, possiedono a selettività, mentre il 0 e a o , o , l

C R Composti 1a 1b 1c 1d 1e 1f Ta Tabella 3.2: 3-( C N H R o- p-o-O p-O (benzilidenam O R _ _ OH OH OCH3 OCH3 minossi)propan OH nolaminoderiv NHR1 R1 i-Pr t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu vati 41