1.2 Reazioni di nitroso Diels-Alder……… pag 16

1.1 Generazione e applicazioni sintetiche di sistemi arinici………… pag. 1

1.1.1 Addizione di ammine ad arini………... pag. 5 1.1.2 Processi a più componenti……… pag. 11

1.2 Reazioni di nitroso Diels-Alder……… pag 16

1.2.1 Elaborazione di addotti ottenuti per nitroso Diels-Alder………. pag. 18 1.2.2 Cleavage del legame N-O……… pag. 24 1.2.3 Elaborazione degli addotti di nitroso Diels-Alder con

diidropiridine come dieni……….. pag. 27

2. Risultati e Discussioni………. pag. 29

2.1 Studio di processi a più componenti coinvolgenti arini………… pag. 29

2.1.1 Reazioni a tre componenti con alchini terminali e composti

allilici………. pag. 30

2.1.2 Studio di processi a quattro componenti coinvolgenti arini,

derivati piridinici, organometalli ed agenti elettrofili………... pag. 35

2.2 Studio di reazioni di etero Diels-Alder tra 2-

metossicarbonilmetil-1,2-diidropiridina e nitroso composti…...

pag. 39 2.2.1Reazioni di elaborazione degli addotti di nitroso Diels-Alder….. pag. 49

3. Parte sperimentale……….

pag. 58

3.1 Materiali e Metodi……… pag. 58

3.2 Sintesi dei precursori ………..

pag. 59

3.4 Studio di reazioni di nitroso Diels-Alder tra 2-

metossicarbonilmetil-1,2-diidropiridina e nitroso composti……

pag. 65

3.5 Reazioni di elaborazione degli addotti di nitroso Diels-Alder….. pag.

⁷²

Spettri

¹

H e

¹³

C NMR di alcuni prodotti descritti nella parta

sperimentale………

pag. 74

5. Bibliografia………..

.

pag. 81

CAPITOLO 1

INTRODUZIONE

1.1 Generazione e applicazioni sintetiche di sistemi arinici

I deidrobenzeni sono intermedi reattivi coinvolti in numerose reazioni organiche e in processi in fase gassosa come la combustione di composti aromatici. Il più conosciuto è il 1,2-deidrobenzene, o orto-benzino, che ha trovato impiego nella sintesi organica, anche inerente a composti di origine naturale e di interesse farmaceutico. Wittig nel 1942 propose per la prima volta la struttura dell’o-benzino come prodotto di decomposizione di 2- alogenofenil anioni, osservando la formazioni di o-difenilbenzene e trifenilene. I sottoprodotti furono isolati in rese quantitative e la loro formazione premetteva un intermedio diverso dal previsto aril anione.¹ Questa teoria viene suffragata da Roberts e co.

attraverso ¹⁴C labelling che dimostrava la presenza di un intermedio di reazione simmetrico e neutro (Schema 1.1).²

Cl

-HCl NH₃

NH₂

+ H₂N

50% 50%

Schema 1.1 Formazione dell’anilina via benzino a partire da clorobenze.

Formalmente i benzini sotto ottenuti dalla rimozione di due idrogeni. L’energia di dissociazione di legame (BDE) del primo C-H nel benzene è di 112.9 kcal mol^-1 e origina un radicale fenilico. La BDE del secondo legame dipende fortemente dalla posizione, riflettendo una differente stabilità termodinamica dei tre isomeri benzinici.

78.9±3.5 kcal mol⁻¹

93.5±3.1 kcal mol⁻¹

112.9±0.5 kcal mol⁻¹

109.6±1.1 kcal mol⁻¹

Schema 1.2 BDE del primo e del secondo legame C-H.

Il BDE del secondo C-H è sempre minore del primo e il valore più piccolo è per la posizione orto, che gode di altre stabilizzazioni. L’o-benzino, in analogia con carbeni e nitreni, è

riconosciuto come “ground state singlet molecule”, con un energia di splitting singoletto- tripletto di 37.5 kcal mol^-1.³

L’elevata reattività è attribuita alla scarsa sovrapposizione degli orbitali che formano il legame π “extra”. Il carattere aromatico è conservato perché la disposizione del legame π è ortogonale e localizzato rispetto agli altri doppi legami delocalizzati. Il triplo legame, che viene descritto formalmente dalla forma di risonanza, presenta una lunghezza di legame di 125.5 pm, valore intermedio fra un doppio (133.2 pm) e un triplo legame (120.3 pm), e un’energia di tensione paragonabile (50 kcal mol^-1) al ciclopropene (54 kcal mol^-1).² In conclusione, o-benzino viene descritto attraverso queste forme ibride di risonanza:

Schema 1.3 Forme ibride di risonanza dell’o-benzino

.

La generazione degli arini impone la scelta di un precursore e delle condizioni di reazione compatibili con gli altri reagenti. Si possono classificare i precursori attraverso le condizioni di reazione impiegate: ambiente fortemente basico (a), condizioni ossidanti (b), ioni fluoruro (c) e termolisi (d) (Schema 1.4).

N N N

NH₂

COO

N₂ X

R₃Si

LG

∆ ox

F B a

c d

b

1 X=F,Cl,Br,I

Y=Br,I,H

Y

2 3

5 4

Schema 1.4 Generazione dell’o-benzino attraverso differenti condizioni di reazione.

Basi forti, come organolitio e magnesio, sono usati per la deprotonazione o lo scambio alogeno-metallo di 2. In entrambi i casi si forma il 2-alogenoaril anione che, per

eliminazione dell’alogenuro, libera l’arino. Una variante è la sostituzione di un alogeno con un miglior gruppo uscente, come un sulfonato, che velocizza la generazione. Il benzendiazonio-2-carbossilato 3, che viene ottenuto per ossidazione dell’acido antranilico con acido nitroso, per semplice riscaldamento a 60 °C si decompone con formazione di 1.

Nelle condizioni ossidanti l’unico precursore è l’1-amminobenzotriazolo, in associazione all’ossidante Pb(AcO)4. Entrambe le procedure sono state superate dai precursori arilsililtriflati 5, che adottando condizioni più blande facenti uso ioni fluoruro, risultano compatibili con tutti i gruppi funzionali ad eccezione dei sililderivati. Il capostipite della classe è il 2-(trimetilsilil)feniltriflato 6 (Schema 1.5) che viene attivato con CsF, KF, TBAF o TBAT, al quale si è aggiunto recentemente il 2-(trimetilsilil)feniliodonio triflato 7, caratterizzato da una migliore efficienza attribuita allo iodio ipervalente. L’efficienza è razionalizzata valutando la bontà del gruppo uscente, 10⁶ volte migliore del triflato.

SiMe₃

OTf

SiMe₃

I ^OTf

6 7

Schema 1.5 Precursori arilsililtriflici

Il triplo legame tensionato contenuto nell’anello aromatico delinea il profilo di una molecola estremamente reattiva, anche a basse temperature. La reattività è descritta attraverso tre categorie di reazioni: pericicliche, addizioni di nucleofili e reazioni catalizzate da metalli di transizione.

Come mostrato nello Schema 1.6, le reazioni pericicliche annoverano Diels-Alder (a), reazioni tipo ene (b), cicloaddizioni [2+2] (c), cicloaddizioni 1,3 (d) e 1,4 bipolari.

Storicamente la prima reazione del benzino è la cicloaddizione con furano con ottenimento di 8, che può facilmente aromatizzare per formare α-naftolo. Le cicloaddizioni [2+2] e 1,3- dipolari offrono il vantaggio sintetico di creare cicli o eterocicli benzofusi, spendibili principalmente per la sintesi di composti naturali. In letteratura le classi sintetizzate sono apomorfinoidi, protoberberine, ellipticene, antracicline e o-naftochinoni.⁴

O

O

OMe OMe OMe

MeO

N O

N O N R¹

R² R³

N R¹ R² R³

Ph

H c a

b d

8

Schema 1.6 Reazioni percicliche coinvolgenti il benzino

Data l’elevata elettrofilicità del triplo legame, l’attacco di nucleofili costituisce una parte importante della reattività degli arini. Tutte le categorie di nucleofili sono stati testati, anche se i carboanioni e i composti azotati hanno destato il maggior interesse. Successivamente all’attacco si forma una carica negativa in alfa al nuovo legame formato che può intercettare eventuali elettrofili (processo simile ai composti carbonilici α,β-insaturi). Un meccanismo simile intramolecolare è riscontrato con ammidi, β-chetoesteri e nitrili, dove nell’intermedio di reazione a quattro termini (Schema 1.7 i), caratteristico dei derivati degli acidi carbossilici, non abbiamo eliminazione del miglior gruppo uscente, ma la rottura di un legame C-C e formazione di un arene 1,2-bifunzionalizzato. Con derivati dell’acetonitrile che hanno due protoni in α al nitrile, le unità di benzino che vengono addizionate sono due: la prima è consumata dall’attacco del carboanione generato dall’acetonitrile; la seconda è derivata dall’attaco della carica negativa generata dal riarrangiamento di i.⁵

NC

R R

N

R

N

R

CN

R

H CN

R

CN i

Schema 1.7 Addizione di un carboanione sul benzino

Mentre gli alchini partecipano a numerose applicazioni sintetiche metallo catalizzate, i complessi metallo-arino sono limitati dalla mancanza di metodi generali e blandi per la formazione, e necessitano di quantità stechiometriche di metallo nelle poche reazioni messe

a punto. Solo recentemente Castedo e Yamamoto hanno sviluppato una ciclotrimerizzazione catalizzata e una cociclizzazione di diini e alchini indotta da Pd(0), permettendo al sintesi di numerosi policicli aromatici (Schema 1.8).⁶

SiMe₃

OTf

+ R¹ R²

Pd₂(dba)₃ CsF

R¹ R²

R¹ R²

R¹ R² +

R¹=R² = CO₂Me; CF₃

Schema 1.8 Co-ciclizzazione di arini con alchini con formazione di derivati di naftalene o fenantrene.

1.1.1 Addizione di ammine ad arini

Da quando numerosi composti farmaceutici importanti contengono legami C(sp²)aromatici- azoto, l’introduzione di azoti funzionalizzati su anelli aromatici è uno dei principali argomenti della sintesi organica. La reazione di Ullmann-Goldberg è la procedura classica di amminazione arilica ma a causa delle alte temperature in assenza solvente e dell’impiego di quantità stechiometriche di metallo, l’applicazione è limitata a molecole non complesse.

Durante gli ultimi 15 anni Buchwald e Hartwig hanno sviluppato amminazioni ariliche catalizzate che procedono anche a temperatura ambiente, con combinazioni di Pd catalitico e liganti fosfinici. Successivamente, Buchwald e Ma⁷ hanno riportato una procedura che si avvale di CuI e derivati della salicilammide, o α- e β-amminoacidi come liganti. Per quanto concerne questi ultimi, solo alcuni amminoacidi secondari o terziari come N-metilglicina, L- prolina e N,N-dimetilglicina sono impiegabili perché è minore la reattività nei confronti degli aril alogenuri (altri amminoacidi competono con il NuH). Il meccanismo proposto prevede un’addizione ossidativa del complesso amminoacido-Cu 9 sull’aril alogenuro, con successivo scambio alogenuro-Nu ed eliminazione riduttiva (Schema 1.9).

1R²RN Cu

O O R

ArX

1R²RN Cu

O O R

Ar X

1R²RN Cu

O O R

Nu Ar

NuH + base X

ArNu

addizione ossidativa

eliminazione riduttiva 9

Schema 1.9 S_NAr catalizzata dal sistema CuI-amminoacido.

Quando il nucleofilo è un’ammina il solo ligante in grado di promuovere il coupling in buone rese è l’N-metilglicina. In confronto alla reazione palladio catalizzata, la procedura è ancora incompleta, dato che numerose ammine secondarie ingombrate stericamente e i cloruri arilici non reagiscono.

Un’altra procedura che impiega ioduro rameoso è stata messa a punto da Fukuyama e coll.⁸ e sfrutta un complesso simile, solo che la porzione carbossilica e amminica non sono legate in un'unica molecola. La prima si ottiene dall’acetato, che si complessa con CuI (10), la seconda fa parte del reagente 11, quindi in questo caso l’amminazione è intramolecolare (Schema 1.10).

Schema 1.10 Amminazione arilica intramolecolare rame-catalizzata.

Substrati meno reattivi sono ugualmente coinvolti in reazioni di amminazione. Wolf e coll.⁹ sfruttano ossido rameico catalitico in NMP per aril ammirazioni su bromuri, ioduri e cloruri arilici con nucleofili deboli, come ammidi alifatiche ed aromatiche e difenilammina, oltre che amminoacidi ed ammine, in buone rese (Schema 1.11).

X

+ R¹RNH

NR¹R Cu₂O (5 mol%)

NMP, 80-110°C

X=Br,Cl,I R=H,alchil;aril R¹=H,alchil;aril,

R O

Schema 1.11

Nonostante questi importanti sviluppi ci sono ancora limitazioni nella N-arilazione. Un esempio è la difficoltà di preparazione di N-aril sulfonammidi o l’incompatibilità di numerosi gruppi funzionali con palladio e rame, come epossidi, alogenuri, sulfonati e alchini.

NHR

X

NR

X

Me O

O Cu

CuNR O

O Me

HX CuOAc CuI + CsOAc

10

11

Larock e coll.¹⁰ descrivono la formazione di aniline e aril sulfonammidi senza l’ausilio di metalli di transizione e temperature elevate sfruttando gli arini. È sufficiente la nucleofilicità di ammine e di sulfonammidi per attaccare il triplo legame dell’arino, con successivo scambio protonico nell’intermedio zwitterionico fra l’azoto caricato positivamente e l’anello aromatico dove è presente una carica negativa. La reazione dimostra una discreta selettività quando è presente un sostituente (Schema 1.12).

X

TMS

OTf RNH₂

CsF

R₂NH RSO₂NHR

RSO₂NH₂

CsF

CsF

CsF X

R₂N

X RN

2

X RSO₂N

2

X R₂SO₂N

X=H,OMe R=alchil.aril

Schema 1.12 Addizioni di ammine ed sulfonammidi su benzini

Impiegando ammidi ottenute dalla deprotonazione di ammine secondarie con reagenti di Grignard si ottengono specie più reattive 12 e l’intermedio di reazione 13 vede la conversione del legame azoto-magnesio in carbonio-magnesio. L’aril magnesio è in grado di reagire con elettrofili come aldeidi, chetoni e alogenuri allilici. La velocità di reazione è fortemente dipendente dalla nucleofilicità della specie nucleofilo-magnesio quindi l’eventuale ingombro sterico riduce la reattività (Schema 1.13).

NMgCl R R¹

THF, -78°C

N R¹ R

MgCl

E N

R¹ R

E E= aldeidi, chetoni, alogenuri di allile

12 13

Schema 1.13 Addizione di ammine secondarie ed elettrofili sul benzino.

L’arilamminazione attraverso intermedi arinici non si ottiene solo attraverso SNAr ma anche grazie a reazioni pericicliche. La reazione di azirine sostituite 13 con benzini produce l’intermedio 14 che può intraprendere due vie. La via maggioritaria, impiegando quantità stechiometriche di benzino, prevede uno shift 1,2 dell’idrogeno sull’azoto con formazione

del 2,3-difenilindolo. Il sottoprodotto, che aumenta con la concentrazione di benzino, subisce uno shift 1,2 sul carbonio per ottenere un secondo intermedio 16 che reagisce con una reazione di tipo ene. La distribuzione dei prodotti è razionalizzata dal fatto che 1,2,3- trifenilindolo 17 consuma due equivalenti di benzino (Schema 2.14).

N N Ph

Ph Ph

Ph H

HN

Ph Ph

N

Ph Ph H

N

Ph Ph 13 Ph

14

15

16 17

Scema 1.14 Cicloaddizione [2+2] seguita da shift 1,2 dell’idrogeno o shift 1,2 del carbonio seguita da reazione tipo ene.

Ispirato a questo lavoro è la reazione in tandem di sintesi di aril ammine contenenti nuclei antracenici.¹¹ Il benzino, generato dall’eliminazione indotta da fluoruro sul precursore o- trimetilsilil aril triflato, reagisce secondo una Diels-Alder con l’imidazolo N-sostituito 18 per produrre l’intermedio isochinolinico con un ponte ad azoto 19. La successiva retro Diels- Alder porta all’eliminazione di acido cianidrico e formazione del 2H-isoindolo 20 che reagisce con un secondo equivalente di benzino. Infine il composto 21 attacca il benzino con formazione del prodotto finale (Schema 1.15).

TMS

OTf ^N

N R

R¹

R¹

R N CsF, MeCN 50°C,12 h

N N

R¹ R

H -HCN

N R R¹

N

R¹ R

H 18

19 20 21

Scema 1.15 Meccanismo d’azione della formazione dell’aril ammina contenente nucle antracenico.

R¹ N R

N R

R¹

N H R

N R

R¹ Sol^-

R N R¹ H Sol^-

SolH -SolH

a

b 22

23

Una reattività più complessa coinvolge le ammine terziarie. Le ammine terziarie sono più nucleofile delle primarie nei confronti dell’attacco su un arino ma lo scambio azoto-anello, di un protone o di un metallo, descritti nello schema 1.12 e 1.13 non è possibile dato che coinvolgerebbe una trasposizione di un alchile. Il decorso della reazione è deciso dai sostituenti dell’ammina, che possono andare incontro ad un riarrangiamento di aza-Claisen o ad una eliminazione di Hoffmann. Il riarrangiamento di aza-Claisen è stato descritto scaldando ad alte temperature (Schema 1.15 a) o quaternarizzando, protonando o attivando con quantità stechiometriche di LA l’azoto di una allil aril ammina (Schema 1.16 b).

R N N

R

H

N H R a ∆

N R

R¹ X

R N R¹ H X

-HX

N R¹ R b

21

Schema 1.16 Reazione di aza-Claisen senza a e con azoto quaternario b.

Lo stesso intermedio attivato 21 si può ottenere per addizione di un’allil ammina terziaria su un arino, con l’unica differenza che non si forma un sale ma lo zwitterione presente in tutte le reazioni di addizione sul benzino 22. Alla luce di questa considerazione sono stati proposti due meccanismi d’azione: un reazione intramolecolare 6-endo SN2’ (via a schema 1.16);

alternativamente il solvente protona 22 con trasformazione in un sale che riarrangia secondo lo schema classico (via b schema 1.17).

Schema 1.17 Meccanismi di reazione per la reazione di aza-Claisen con benzino.

In opportune condizioni il carboanione riesce a favorire l’eliminazione di uno dei sostituenti dell’azoto secondo una β-eliminazione. Hori e coll.¹², durante uno studio di elettroriduzione di dialobenzeni mediato da basi, ottiene N-fenilpiperidina ed etene a partire da 1,2- dibromobenzene e N-etilpiperidina. Il risultato si dimostra riproducibile quando l’ingombro sterico attorno all’azoto della base è simile, come per N-metilpiperidina, N-etilmorfolina e trietilammina. Alla luce di questi risultati il meccanismo di reazione prevede lo scambio protonico intramolecolare nel prodotto d’attaco 24 fra l’anello e il sostituente dell’ammina non impegnato nel ciclo. L’intermedio 25 elimina etene con formazione dell’ammina terziaria (Schema 1.18).

N Et

N CH₂CH₃

N CHCH₃

N +

24 25

Schema 1.18 Modalità d’addizione di ammine terziare su arini e successiva eliminazione.

Un comportamento simile è stato osservato per l’addizione di benzini ad apomorfine terziarie e benzilisochinoline (Schema 1.19).¹³

N R¹

R²

R³ R⁴

Me

R¹

R²

R³ R⁴

N Ph Ph

2

R¹= R ²= OMe; R³ = R⁴ = H: 48%

R¹= R ²= R³ = R⁴ =OMe: 74%

Schema 1.19

In questo caso gli autori motivano la formazione del composto attraverso una β-eliminazione seguita da una α-eliminazione. La prima eliminazione è a carico del ciclo che si apre nel composto 26, che a sua volta attacca un’altra unità di benzino con formazione dell’intermedio 27. Sebbene siano favorite le β-eliminazioni il composto 27 predilige l’eliminazione del gruppo metilico con formazione del prodotto difenil amminico (Schema 1.20).

N Me N Me

N Me Ph

N Ph Me

N Ph

Ph 26

27

Scema 1.20 Successione di β- e α-eliminazione dopo addizione di unità benziniche.

1.1.2 Processi a più componenti

Le reazioni one-pot a più componenti sono emerse come potente strumento nella chimica organica data l’eleganza e la velocità di ottenimento di prodotti complessi a partire da semplici building blocks. Fra le varie reazioni sviluppate recentemente quella con gli arini ha destato il maggiore interesse. La reazione sequenziale di un arino con un elettrofilo e con un nucleofilo è un metodo rapido ed elegante per ottenere sistemi aromatici α,β-funzionalizzati.

I sostituenti possono indirizzare l’attacco, ad esempio un metossile adiacente al triplo legame per effetto mesomerico e sterico indirizza l’attacco del nucleofilo in β, posizionando la carica negativa dove meglio può essere stabilizzata. Il meccanismo d’attacco è paragonabile a quella di un carbonile α,β-insaturo solo che la formazione è di legami sp² e non sp³ (Schema 1.21).

OMe OMe

Nu^-

Nu E⁺

OMe

Nu E

O

Nu^-

O

Nu

E⁺

O

Nu

;

E

Scema 1.21 Confronto addizione Nu-E fra benzino e carbonili α,β-insaturi.

Un esempio della praticità dei processi a più componenti si può ritrovare nella sintesi totale del Clavilattone, composto naturale ad azione antifungina e antibatterica. ¹⁴ Il passaggio

chiave della sintesi consiste nell’addizione di un allil organometallo 28 e di un aldeide complessa 29 (Schema 1.22).

OMe

OMe

F 1. n-BuLi, THF, -78 °C 2.

MgBr OH

O

OSiPh₂t-Bu OMe

OMe

MgBr H

O O

OSiPh₂t-Bu

OMe

OMe

28 29

Scema 1.22 Passaggio chiave della sintesi del Clavilattone.

Sempre da parte dagli stessi autori abbiamo un esempio di processo a quattro componenti.¹⁵ L’allil Grignard ciclico 30 attacca il benzino generato per deprotonazione preferendo la posizione meta rispetto ai sostituenti elettrondonatori metossilici. L’aril Grignard 31 addiziona anidride carbonica generando il carbossilato di magnesio 32 che apre selettivamente lo iodonio ciclico formato per addizione dello iodio sul doppio legame (Schema 1.23).

OMe

F MeO

OMe

MeO

Me MgBr

Me OMe

OMe BrMg

CO₂ -78 a 0 °C

Me OMe

OMe BrMgO

O

I₂

OMe

OMe O

Me O I

H 30

31

32

Schema 1.23 Processo a quattro componenti.

Negli ultimi anni le reazioni catalizzate da due metalli hanno guadagnato attenzione nelle trasformazioni chimiche, data la selettività e la particolare reattività. Cheng e coll.¹⁶ hanno riportato il primo coupling fra benzino, allil epossidi e alchini terminali catalizzato da palladio e rame che dimostrata alte rese e selettività (Schema 1.24).

OTf

TMS

n-Bu

n-Bu [Pd(dba)]₂ 5mol%, CsF

dppp 5mol% CuI 5mol%

MeCN/Tol, 50°C

OH

81%

+ +

O

Schema 1.24 Addizione one-pot di un alchino ed allil epossido sull’arino.

Il ciclo catalitico proposto descrive il fluoruro di cesio responsabile sia della generazione del benzino sia della deprotonazione dell’alchino con formazione dell’alchinil cuprato 33.

L’attaco di 33 sul benzino genera il cuprato arilico 34 in grado di reagire con l’intermedio π- palladio allilico 35, formato per addizione ossidativa del palladio sull’allil epossido 36.

Modulando le caratteristiche elettroniche del precursore benzinico le migliori rese sono ottenute con sostituenti elettrondonatori. L’alchinil cuprazione dell’arile produce alte rese con numerosi alchini, anche sostituiti con gruppi idrossilici, esterei, tiolici e olefinici.

L’ultimo aspetto considerato dagli autori è la stereochimica dell’alcol allilico nel prodotto:

quando il vinil ossirano possiede una stereochimica definita questa viene mantenuta nel prodotto altrimenti il prodotto maggioritario è E (Schema 1.25).

R¹ H+ CsF

HF

R¹ Cu

Cu (I)

R¹

Cu OTf

TMS CsF

HF

R¹

OH Pd⁰

Pd⁰

O^- Pd

P P

O 33

34

35

36 Schema 1.25 Ciclo catalitico cooperativo di Pd e Cu.

Quando l’elettrofilo non è sufficientemente reattivo si crea una competizione con la protonolisi per l’aril cuprato 34. Il problema viene risolto con l’aggiunta di palladio sebbene questo non impedisce la formazione di sottoprodotti vista la facilità di trimerizzazione di arini ed alchini in presenza di palladio. Alla luce di queste considerazioni è stata sviluppata la sintesi di derivati di achinil bifenili rame-oro catalizzata (Schema 1.26).¹⁷

OTf

TMS

Ph +

Ph

Ph 10 mol% AuCl(PPh₃)

10 mol% CuI MeCN, 40°C, 1h

Schema 1.26 Alchinil arilazione di benzini.

L’oro catalitico coordina il benzino (37) e subisce l’attacco nucleofilo dell’arilcuprato con formazione dell’aril oro 38, che per protonazione libera il prodotto (Schema 1.27).

R

R Cu

Cu^I

Cu R

Au

R R Au

Au^I

R

H⁺

H⁺ 37

38

Schema 1.27 Ciclo cooperativo co-catalizzato da Au e Cu.

In questa categoria si possono classificare i processi dove l’attacco nucleofilo-elettrofilo è mediato dalla stessa molecola.¹⁸ Come accennato precedentemente, ammidi, nitrili e β- chetoesteri in presenza di basi, si prestano molto bene come nucleofili, e come elettrofili vista la porzione carbonilica. L’attivazione del β-chetoestere attraverso deprotonazione promuove l’addizione al benzino con formazione dell’intermedio 39. La successiva ciclizzazione all’intermedio ciclopropanico 40 favorisce la rottura del legame C-C rispetto alla protonazione del gruppo alcossilico con l’ottenimento del α-chetobenzoato di alchile 41 (schema 1.28).

SiMe₃

OTf

+ _R

2 OR₁

O O

CsF MeCN, 80°C

O R₂

O OR₁

R₂ OR₁ O O

COOR₁ O R₂

COOR₁ R₂

O H

39 40

41

Schema 1.28 Meccanismo d’azione della addizione nucleofila-elettrofila intramolecolare di β-chetoesteri su arini.

Quando la molecola non possiede questa natura ambivalente si può generarla in situ, ad esempio attraverso la decarbossilazione di esteri cinnamici dell’acido propargilico mediata da Pd.¹⁹ Con questa procedura si ottengono derivati del 1-allil-etinilbenzene (Schema 1.29).

Pd⁰ O

O

R¹ R

Pd O

O

R¹ R

-CO₂

Pd R

R¹

Pd O

O

R¹ R

Pd R

R¹ -CO₂

A B C

R¹

Pd R

R¹

R -Pd⁰

42 43

44

45

Schema 1.29 Possibili vie per l’ottenimento del prodotto.

Il meccanismo d’azione prevede l’addizione ossidativa del Pd sull’allile con formazione del complesso π 42. L’intermedio formatesi può attaccare come tale il benzino (via A Schema 1.29) o decarbossilare direttamente a 43. Nel secondo caso si formano gli intermedi 44 e 45, che si differenziano nella modalità d’attacco nucleofilo ( via B e C). L’eliminazione riduttiva

libera il prodotto. Quando la porzione allilica possiede una stereochimica definita essa viene conservata nel prodotto, fatto che avvalora la via A. Tuttavia non si possono escludere le altre vie a causa dell’ingombro sterico esercitato dai sostituenti dell’allile che sfavorisce l’attacco in favore della decarbossilazione.

1.2 Reazioni di nitroso Diels-Alder

Le reazioni di etero Diels-Alder rappresentano un metodo semplice per la formazione di nuclei eterociclici, impiegati come precursori nella sintesi di numerosi composti. Una classe di queste reazioni pericicliche è costituita dalle nitroso Diels-Alder (NDA) dove la componente dienofila è costituita dal gruppo funzionale nitroso. Il punto di forza delle NDA è il rapido accesso a bicicli polifunzionalizzati ottenuti per reazione con ciclopentadieni e cicloesadieni. I dienofili più reattivi sono quelli dove il gruppo nitroso è legato direttamente ad un gruppo elettronattrattore, come un acilnitroso 46, o gli esteri del C-nitrosoformiato 47, che costituiscono le categorie d’elezione per la velocità di reazione e la facile rimozione dell’acile. Sempre in ordine di reattività troviamo aril nitroso 48 e α-cloronitrosoalcani, primi ad essere impiegati, ma con tempi di reazione lunghi e scarsa stabilità (schema 1.30).

R C N O

O X C N

O O R

X=O,NH

Ar N O

46 47 48

C Hal

N O

49

Schema 1.30 Gruppi leganti il nitroso.

Ad eccezione degli arilnitroso, la generazione del gruppo nitroso avviene per ossidazione del precursore idrossammico attraverso numerose procedure: sali di periodato e ipoclorito, PCC, NMO-ossido di nitrile, metodo di Swern-Moffat. L’ossidazione mediata da quantità catalitiche di metallo-ossidante è riportata per la prima volta in letteratura da Whiting dove il metallo preso in considerazione è il rutenio.²⁰ Nel 2006, Adamo e coll. aggiunge alla lista metalli di minor costo come Cu (I), (II), Fe(III) e Ni(II) in quantita catalitiche (5 mol%), in presenza di un ossidante green come H₂O₂, accompagnati o da un solvente coordinante, come THF, o da un ligante con un solvente polare. I liganti scelti sono amminoalcoli o ammine in quantità catalitiche (5 mol%). La reazione procede velocemente e con buone rese (Schema 1.31).²¹

BocNHOH

N O Boc Metallo 5 mol%, ligante 15 mol%, H₂O₂, DCM, rt

Metallo 5 mol%, H₂O₂, THF, rt

70-80%

Schema 1.31 Ossidazione acido idrossammico metallo-catalizzata.

Lo sviluppo di nitroso Diels-Alder asimmetriche è di fondamentale importanza per ottenere in maniera semplice e selettiva una molecola con più stereocentri dalla configurazione assoluta definita. Esistono due approcci per NDA asimmetriche: la prima si avvale di ausiliari chirali, mentre il secondo di sistemi ligante-catalizzatore secondo un approccio catalitico asimmetrico.

Gli 1,4-aminociclopentenoli sono molecole interessanti per la sintesi di nucleosidi carbociclici, prostaglandine e altre molecole di interesse. La sintesi del composto 52 in forma enantiomericamente pura è stata sviluppata da precursori semplici e di basso costo:

ciclopentadiene e acido idrossammico della D-alanina nelle condizioni di ossidazione di Swern. Dall’iniziale NDA si recupera una miscela diastereoisomerica 5.9:1 con facile purificazione di 50. I passaggi successi prevedono la formazione di un acetale ciclico 51 e la rimozione dell’amminoacido. Il cleavage del legame ossimico è eseguito attraverso idrogenolisi palladio catalizzata, con ottenimento del prodotto desiderato 52 (Schema 1.32).²²

D-Ala BocHN NH

O OH

Ox Swern

BocHN O

N O

1. OsO₄

2.(CH₃)₂C(OMe)₂ 3. NaBH₄

HN O

O O H_2, Pd/C

HO NH₂

O O

52 51

50

Schema 1.32 Sintesi del derivato del 1,4-amminopentenolo.

L’approccio catalitico offre l’indubbio vantaggio di risparmiare passaggi sintetici (il processo di aggiunta ed eliminazione dell’ausiliario chirale, non solo incide sulla resa, ma può anche portare ad una perdita dell’enantioarricchimento), e l’impiego di quantità substechiometriche dell’agente asimmetrico. In quest’ottica, Yamamoto e coll. hanno sviluppato la prima NDA asimmetrica catalizzata dal sistema rame-fosfine chirali (Schema 1.33).²³

R

N N O

(S)-SEGPHOS

CuPF₆(MeCN)₄ 10mol%

N O

N R

NHTs

OTBS

>97%ee

N O R N

Cu P

P

*

53

Schema 1.33 Sintesi enantioselettiva del 1,4-aminocilesendiolo e complesso catalitico.

Il successo di questa reazione risiede nella chelazione esercitata dall’azoto piridinico che

“organizza” il complesso catalitico 53. Alte enantioselettività sono ottenute usando il complesso Cu(PF6)(MeCN)4-(S)-SEGPHOS su numerosi dieni ciclici. La quaternarizzazione della piridina e successivo trattamento con NaOH, ne permette la rimozione, senza perdita di enantioselettività. Il limite di questa procedura è segnato dal dienofilo: considerato il meccanismo di reazione, N-acil nitroso o altri composti diversi da 2-nitrosopiridine non sono impiegabili.

1.2.1 Elaborazione addotti ottenuti per nitroso Diels-Alder.

Gli addotti ottenuti per NDA possono essere elaborati attraverso quattro principali trasformazioni: cleavage del legame N-O; elaborazione del doppio legame; rimozione del gruppo protettore dell’azoto; apertura con differenti nucleofili o organometalli a carico del legame C-O. La rimozione del gruppo protettore libera il biciclo 3-aza-2- ossabiciclo[2.2.1]ept-5-ene 54a (Schema 1.34) che gode di una tensione d’anello e risulta più reattivo del 3-aza-2-ossabiciclo[2.2.2]ott-5-ene 54b. L’elaborazione del doppio legame generalmente segue una regio selettività dettata dall’ingombro sterico che scherma una

faccia dell’insaturazione. Miller descrive la cicloaddizione [3+2] con azidi con formazione del triazolo 55. La reazione mostra una selettività eso ed è stabile nelle condizioni blande di cleavage del legame N-O, o in alternativa per termolisi si trasforma in aziridina.²⁴ Una protezione simile del doppio legame è fornita dalla reazione 1,3-bipolare con ossido di nitrile che, attraverso una selettività eso, ciclizza al derivato del diidroisossazolo 56.²⁵ In alternativa attraverso tetrossido di osmio si può diidrossilare il doppio legame (57), elaborarlo attraverso un’apertura ossidativa con KMnO4 al biacido 58 o una reazione di metatesi a 59. L’addizioni di organometalli e altri nucleofili ossigenati avviene con processi di apertura di tipo differenti, in dipendenza della catalisi e del nucleo preso in considerazione, attraverso SN2 e SN2’ (61-65).

O

N R

O

n

O NH

n

H₂N OH

n

O

N R

O

n

N N N R¹

O

N R

O

n

HO HO

O

N R

O

n

N O

R¹

N O

R HO₂C O

HO₂C

n

O N R

O R¹

R¹

N OH

O R

N R¹

O R OH

R¹O N

OH

O R

HO N

HO O

R N

OH

O HO R

54 a,n=1 b,n=2 55

56

n

n

n

n n

57

58

59

60

61 62 63 64 65

Schema 1.34 Elaborazioni degli addotti ottenuti per NDA.

Nel 1998 Miller riporta la prima apertura a carico del legame C-O regio- e stereoselettiva di bicicli ossazinici, attraverso acidi di Lewis e Pd(0)/acido di Bronsted, ottenendo selettivamente i prodotti di apertura anti-1,4 66 e syn-1,4 67 disostituiti (Schema 1.35).²⁶ Basandosi sulla capacità chelante dimostrata dagli acidi idrossamici nei confronti di alcuni metalli, gli autori hanno impiegato Fe(III) come acido di Lewis per impartire una selettività all’apertura in C1, attraverso il solvente nucleofilo metanolo. I prodotti ottenuti dimostrano la capacità chelante, anche quando l’acido idrossammico è intrappolato nel biciclo 68 e si ottengono alte rese del prodotto di apertura 1,4-anti, e tracce del 1,4-syn e 1,2-anti.

O

N O

Ph R¹

FeL_n

1 2

3 4 N

O

O R¹ Ph

R²O N

OH

O Ph R¹ R²OH

O

N O

R¹ Ph

2 1 3 4

Pd

R²OH

R²O N

OH

O Ph

R¹

66 67

68

Schema 1.35 Apertura selettiva del biciclo attraverso Fe(III) o Pd(0).

Studi successivi mostrano che la regio- e la stereoselettività dell’apertura è modificata anche dall’ingombro sterico del nucleofilo, ovvero del solvente alcolico. L’impiego di 2-propanolo diminuisce la frazione del 1,4-anti 69 in favore dell’attacco 1,4-syn 70; andamento confermato e incrementato dall’impiego di t-butanolo (Schema 1.36).

N O

R¹ O

LA R¹OH

OR²

NH NH

OR² OR²

NH R¹ O

R¹ O

R¹ O

+ +

69 70

Schema 1.36 Distribuzione dei prodotti d’apertura.

Per sopprimere la formazione di prodotti secondari ed avere un acido di Lewis più blando, è stato sostituito il ferro con sali di Cu(II).²⁷ Anche in questo caso, l’aumento di dimensioni del nucleofilo vede una drastica diminuzione del prodotto 1,4-anti in favore del 1,4-syn. Lo stesso risultato viene ottenuto impiegando 4 equivalenti di nucleofilo in un solvente aprotico, come il toluene. Il protocollo di reazione è applicabile anche al biciclo [2.2.2], dove la diminuita reattività, dovuta alla minore tensione d’anello, è sopperita dal riscaldamento. Le selettività ottenute, offrono la possibilità di speculare sul meccanismo d’azione d’apertura dei bicicli. Entrambi i prodotti d’apertura sono stati inseriti in una reazione nelle condizioni Cu(II)- metanolo e sono stati recuperati inalterati, a testimonianza che non sussiste un equilibrio fra i composti. Con questo dato un meccanismo plausibile, coinvolge l’iniziale apertura mediata dall’acido di Lewis, con formazione di una coppia ionica, il cui destino dipende dalle condizioni di reazione: in presenza di un solvente nucleofilo dalle piccole dimensioni, questo attacca la carica dalla faccia opposta dell’idrossamato (via a Schema 1.37); l’ingombro sterico del nucleofilo, o la bassa concentrazione di tale, favoriscono il trasferimento intramolecolare direttamente dalle molecole complessate con il metallo, con una stereoselettività di tipo syn (via b).

O N

O R¹

MLn

O N

O R¹

MLn

O N

O R¹

MLn R²OH

N O

O R¹ LnM

N O

O R¹ M

R²O R²O

R²O N

OH

O R¹ R²O

N OH

O R¹ a

b

Schema 1.37 Meccanismo d’azione per la formazione del prodotto di apertura 1,4-anti e syn.

Fra i metalli di transizione impiegati per l’apertura catalizzata da LA, il rutenio dimostra un comportamento diverso dal ferro e dal rame. Nel 2009, Tam e coll., riportano che l’apertura con nucleofili Ru-catalizzata, non solo fornisce selettivamente l’apertura 1,2 ma, a seconda delle caratteristiche del Ru, si impartisce una stereoselettività anti o syn al prodotto di apertura.²⁸ In particolare, Ru(I) con caratteristiche neutre promuove la formazione del

prodotto trans 71, mentre il rutenio con caratteristiche cationiche quello cis 72 (Schema 1.38).

N O

Ot-Bu O

N OR

N OR O OH

Ot-Bu

O OH Ot-Bu [CpRu(MeCN)]PF₆

ROH

Cp*RuCl(cod) ROH

71 72

Schema 1.38 Prodotti d’apertura con stereochimica dipendente dalle caratteristiche del rutenio.

Il comportamento in base alle caratteristiche del rutenio è razionalizzato nello Schema. Il catalizzatore Cp*RuCl(cod) coordina l’ossigeno del biciclo e dà inserzione sul legame C-O (via a Schema 1.39); l’intermedio 73 è attaccato dal metanolo sulla faccia eso del doppio legame con stereochimica trans. Quando una carica positiva del rutenio è poco schermata, la coordinazione favorita è sulla porzione olefinica del biciclo, con rottura del legame C-O e formazione dell’intermedio 74, che vede la faccia eso occupata dal catalizzatore imponendo l’attacco del metanolo sulla faccia endo (via b).

N O

Ot-Bu O

[Ru]

[Ru]⁺

N O

Ot-Bu O

N O

Ot-Bu O

[Ru]

+[Ru]

N O^-

Ot-Bu O

+[Ru]

H O Me

N MeO

O OH Ot-Bu N O

Ot-Bu O

O [Ru]

H Me

N MeO

O OH Ot-Bu a

b

73

74

Schema 1.39 Meccanismo d’azione del rutenio nella formazione dei prodotti d’apertura.

Mentre gli addotti ottenuti da acilnitroso sono ben documentati in letteratura, le elaborazioni di bicicli ottenuti da eteroaril nitroso è stata meno esplorata. Miller e coll., hanno testato la reattività di questi nuclei in presenza di LA, come FeCl3 e sali di rame, in presenza di

solventi nucleofili, come gli alcoli.²⁹ Queste condizioni promuovono l’apertura del biciclo secondo i tre prodotti dello Schema 1.40, ma in rese scarse.

N O

N

Br

LA (0.5 eq)

ROH OR

N OH

N

Br

N OH

N

Br RO

N OH

N

Br RO

+ +

Schema 1.40 Prodotti d’apertura catalizzata da LA in presenza di solventi nucleofili.

Successivamente altri screening hanno evidenziato come In(OTf)₃ produca rese più alte pur conservando una selettività verso l’adotto 1,4-anti.³⁰ Le condizioni di reazioni influenzano l’andamento della reazione: in particolare, la regio- e stereoselettività è influenzata sia dal cosolvente, sia dalle dimensioni del nucleofilo, sebbene il prodotto d’apertura principale rimanga l’addotto trans 75. La formazione dei prodotti è razionalizzata attraverso lo schema 1.41.

N O

N

Br

N O

N

Br ML_n

a b

N OH

N

Br RO

OR N

OH N

Br

ROH ROH

75

a b

Schema 1.41 Prodotti d’apertura del biciclo [2.2.1] catalizzata da In(OTf)₃ in presenza di solventi nucleofili.

Rese superiori al 90% sono conseguite anche per il corrispondente biciclo [2.2.2], riscaldando a riflusso con metanolo come solvente nucleofilo. I due prodotti principali si