Introduzione alla parte sperimentale 59 CF3 F3C N NH N Cl OH O F3C N N O OH Cl O
Struttura der. triazolonico Struttura der. ossadiazolonico
N N N O OH R
Struttura der. benzoilbenzotriazolico
Molte molecole della serie dei benzoilbenzotriazoli producono effetti vasorilascianti TEA-sensibili, con una potenza paragonabile (e spesso maggiore) di quella esibita da NS-1619.
Se nel benzilbenzotriazolo si sostituisce lo spaziatore etilenico con uno carbonilico otteniamo una diminuzione della potenza (Biagi et al., 2001).
In letteratura sono descritti altri BK-openers con porzioni eterogenee, strutturalmente non correlati (o poco correlati) con i composti NS-004-like.
Introduzione alla parte sperimentale
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Il derivato disostituito dell’estere malonico, l’ossima dell’acetofenone, il derivato pirrolico NS-8 50 così come i derivati 1,2,3-triazolici, e le salicilanilide, mostrano effetti biologici, con un meccanismo d’azione compatibile con quello di BK-openers.
Infine, particolari attivatori dei canali del K+ di tipo BK sono il derivato benzofuroindolico tetraciclico e i suoi analoghi (Butera et al., 2001). F COOEt COOEt N H N CH3 N OH H3C O
Strutture estere malonico di-sostituito e ossima dell’acetofenone F H N H3C CN NH2 R NO2 NH N N NH H2NOC
Introduzione alla parte sperimentale 61 R NO2 NH O OH O N H COOH Br N N N Br NH H3C CN
Strutture salicilanilide, der. tetraciclico del benzofuroindolo e imidazopiridina SCA-40
Deve essere menzionata anche la imidazopirazina SCA-40, gli effetti di questa molecola però, originariamente creduta un BK-openers (Laurent et al., 1993), sono dovuti probabilmente ad altri meccanismi d’azione (Cook et al., 1995).
BK attivatori endogeni
L’NO endogeno e gli acidi diidrossieicosatrienoici, metaboliti dell’acido arachidonico, sono dei potenti vasodilatatori e i loro effetti sono mediati (seppur in minima parte) dall’attivazione dei canali BK presenti a livello vascolare (Sobey et al., 1998; Bolotina et al., 1994; Da Silva-Santos e Assurey 1999; Lu et al., 2001).
Introduzione alla parte sperimentale
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L’acido γ-aminobutirrico, un amminoacido inibitorio, attiva i canali BK nel muscolo liscio non vascolare (Calderone et al., 1999) e provoca l’apertura di questi canali anche nei miociti delle arterie (Jacob e White, 2000).
Farmaci capaci di attivare i canali BK
Gli studi farmacologici hanno rivelato a posteriori che l’attivazione dei canali BK può essere un effetto sussidiario di molti farmaci con diverso meccanismo d’azione. Quindi, ad esempio, la benzodiazepina diazepam attiva i canali BK della muscolatura delle arterie di maiale (Jacob e White, 2000), e l’inibitore dell’anidrasi carbonica acetazolamide produce un rilasciamento delle arteriole umane attraverso l’apertura dei canali del potassio calcio-attivati TEA-sensibili (Tricarico et al., 2004). Inoltre gli effetti vasorilascianti dell’idralazina sono antagonizzati dal TEA e dalla IbTX, e questo indica chiaramente un coinvolgimento dei canali BK nel loro meccanismo d’azione (Bang et al., 1998).
Alcuni antiinfiammatori della classe dei fenamati e strutture correlate come l’acido flufenamico, tolfenamico e niflumico, sono capaci di attivare i canali BK (Li et al., 1998).