ANTIBIOTICI β-lattamici

ANTIBIOTICI β-LATTAMICI

Premio Nobel 1945 Fleming, Chain & Florey

"One sometimes finds what one is not

looking for"

β-lattamici

O N

S

Penam penicilline

O N

S

Penem faropenem

O N

Carbapenem tienamicine

O N

O

Clavam (Oxapenam) Acido clavulanico

O N

S

Cefem

cefalosporine, cefamicine

Oxacefem latamoxef

O N

O

O N

Carbacefem lorcabacef

O NH

Monobactam nocardicine (aztreonam)

O N H

nucleo β-lattamico (azetidinone) In pratica è il farmacoforo

Cefalosporine

N

S

OAc CO

H

O

H N H H C

O R

• Agenti antibatterici

• Inibizione della sintesi della parete cellulare batterica

• Scoperte da una colonia fungina nel 1948

• Cefalosporina C: identificata nel 1961

• Trattamento di infezioni da G+ (I Gen) o G- (III-V Gen)

• Resistenza con meccanismi e incidenza simili alle penicilline

• Allergeniche ma meno frequentemente delle penicilline

• Nausea, vomito, diarrea (lievi e temporanei)

Cefalosporine

N O

H H H

N O

S

CO₂H

O C Me O

H₂N

CO₂H

H 7 6 1

2 4 3 8 5

Aminoadipic side chain

β-Lactam

ring Dihydrothiazine ring

N O

H H

H₂N ^S

CO₂H

O C Me

O 7-Aminocephalosporanic acid (7-ACA)

Cefalosporine

• Polare (per la catena laterale)

• Difficili da isolare e purificare

• Bassa potenza - limitata al trattamento delle infezioni del tratto urinario (si concentra nelle urine)

• Non assorbita per via orale

• Non tossico

• Minor rischio di reazioni allergiche rispetto alle penicilline

• Più stabile alle condizioni acide

• Più stabile alle b-lattamasi

• Migliore rapporto di attività Gram-/Gram+

• Utile come lead compound

N O

H H H

N O

S

CO₂H

O C Me

O H₂N

CO₂H

H 7 6 1

2 4 3 8 5

Cefalosporine

Cefalosporina C (Brotzu, 1948)

Poco potente per l’uso clinico

Fermentazione

Cephalosporium acremonium SH

H₂N CO₂H

H

CO₂H H₂N ^Cys

Me Val

Me R OH

O

HO C Me O

N O

H H H

N R

O

S

CO₂H

O C Me O

Cefalosporine

7-ACA

Idrolisi chimica

Cefalosporine semisintetiche O N

H₂N H S

O COOH O H

O N

HN H S

COOH O

R₁

R₂ H

N O

H H H

N O

S

CO₂H

O C Me O H₂N

CO₂H

H 7 6 1

2 4 3 8 5

Cefalosporine

• Impossibile generare analoghi mediante fermentazione

• Impossibile generare analoghi mediante sintesi completa

• Procedura semi-sintetica

• 7-ACA: preparato per idrolisi chimica dalla cefalosporina C

N S

OAc CO₂SiMe₃ O

H H HN

R¹

O 3

7

4

Protecting group

PCl5

Imino chloride O

N H R¹

Cl

ROH

Imino ether O

N H R¹

OR

H₂O -R¹CO₂H

7-ACA N

S

OAc CO₂H

O

H H H₂N

R²COCl

N S

OAc CO₂H

O

H H HN

R² O

• Reattività elevata

• Minor tensione dell’anello compensata da insaturazione e da gruppo acetossimetilico

• Molto efficaci nei confronti delle transpeptidasi (Trp)

• Instabili in soluzioni acquose (basiche e soprattutto acide)

Cefalosporine

Cefalosporine

• Gruppo acetossimetilico: facilmente idrolizzato (esterasi)

• Lattonizzazione dell’idrossiacido

• Rapida perdita della attività antibatterica

• Nelle semisintetiche:

• sostituito con gruppi difficilmente idrolizzabili

• rimosso completamente

Cefalosporine

O N

H N H S

COOH O

R

R

R

• Simile alle penicilline

• Anello b-lattamico cruciale per il meccanismo

• Acido carbossilico: importante per l’interazione con il target

• Il sistema biciclico: aumento della tensione dell’anello

• Stereochimica: importante

• Acetossi in 3: importante per il meccanismo

Variazioni su:

• Catena laterale 7-acilammino

• Catena laterale 3-Acetossimetil

• C-7

Cefalosporine

O N

H N H

S

COOH O

R ₁

R ₃ R ₂

• Spettro antimicrobico

• Suscettibilità alla degradazione acida

• Sensibilità alle b-lattamasi

• Proprietà farmacocinetiche • Stabilità alle b-lattamasi

• (-OCH₃, Cefamicine)

• Gruppo carbossilico libero

• Se esterificato: idrolisi in vivo (Profarmaci)

• Attività antibatterica

• Metabolismo

• Proprietà

farmacocinetiche

I Generazione • Attive verso cocchi G+

• Non attive verso S. aureus resistente alla meticillina

II Generazione • Mantengono l’attività verso i G+ e l’estendono ad alcuni G-

• Maggiore resistenza alle β-lattamasi

III Generazione

• Incrementano lo spettro d’azione, soprattutto verso i G-

• Diminuisce l’attività verso Stafilococchi

• Attraversano la BEE

• Utilizzati nelle infezioni ospedaliere

• Costosi

IV Generazione

• Stesso spettro di quelle di 3°generazione ma più attive verso i G+

• Attraversano la BEE

• Resistono alle b-lattamasi

V Generazione • Attività ampliata a ceppi resistenti alle penicilline

Cefalosporine

Cefalosporine

1° Generazione 2°

Generazione 3° Generazione 4° Generazione 5° Generazione

Cefalotina Cefazolina Ceftezolo Cefradina*

Cefalexina*

Cefadroxil*

Cefatrizina*

Cefamandolo Cefuroxima*

Cefaclor*

Cefprozil*

Cefonicid Cefoxitina Cefmetazolo

Cefotetan

Cefotaxima Cefodizima Ceftriaxone Ceftizoxima Ceftazidima Cefoperazone

Cefixima*

Cefetamet * Cefpodoxima*

Ceftibutene*

Cefepime Cefozopran

Cefpirome Cefchinome

Ceftobiprolo

* cefalosporine somministrabili per os

Cefalosporine: I generazione

N O

H H H

N ^S

CO₂H O OAc

S

7

3

Cefalotina • Più attiva della penicillina contro batteri G-

• Meno allergenica

• Utile vs ceppi di S. aureus produttori di penicillinasi

• Non attivo vs P. aeruginosa

• Scarsamente assorbito dal tratto gastrointestinale

• Somministrato per iniezione

• Metabolizzato: deacetilazione in 3 (idrossimetile)

• Metabolita: meno attivo

• OH: peggiore gruppo uscente

N O

H H H

N ^S

CO₂H O OH

S

Cefazolina

S

N N

S CH₃

1,3,4-thiadiazole N

N N N

N O

H H H

N ^S

CO₂ O N

S

7

3

Cefaloridina • Anello piridinico stabile al metabolismo

• Buon gruppo uscente (neutralizzazione di carica)

• Zwitterione

• Solubile in acqua

• Scarsamente assorbito attraverso la parete intestinale

• Somministrato per iniezione

• A dosi elevate: nefrotossica

• Ritirata dal commercio in Italia

Cefalosporine: I generazione

N O

H H H

N ^S

CO₂H

Me O

H₂N H

7

3

Cefalexina

• Metile in 3: cattivo gruppo uscente

• Metile in 3: diminuzione dell'attività

• Metile in 3: aumento dell'assorbimento orale

• Somministrata per via orale

• Gruppo amminico idrofilo al a-carbonio della catena laterale:

compensazione della perdita di attività dovuta al gruppo metilico

Cefalosporine: I generazione

O

N H N

C

S

Me

Me CO

Me H

R

O 6 2

Toluene/

PTSA S

OH

N

CH₂ Me CO₂Me

H

N

CO₂Me S

OH

CH₃ CO₂Me

Me S Me

N

O

H₂O₂

Cefalosporine: I generazione

CH₃ N

S

CO₂Me

- H ^S

N

H CO₂Me OH CH₃ H

CH₃ N

S

CO₂Me H

3 H

OH

H

Cefalosporine: I generazione

N

CO₂Me S

OH

CH₃

• Attività generalmente inferiore alle penicilline

• Più ampia attività rispetto alla penicillina G

• Attività migliore verso cocchi Gram+

• Utili per alcune infezioni da G-

• Utili contro S. aureus e infezioni da streptococco quando penicilline sono da evitare

• Scarsamente assorbite attraverso la parete intestinale (ad eccezione delle 3-metil cefalosporine)

• Somministrati parenterale

• Resistenza di batteri G-: presenza di b-lattamasi più efficaci

Cefalosporine: I generazione

Cefalosporine: II generazione

Cefamandolo

• Prima cefalosporina di II generazione

• Somministrabile per via parenterale

• Attività simile alla cefalotina, leggermente inferiore verso i batteri G(+)

• Maggiore stabilità alle b-lattamasi prodotte dai batteri G-

Cefalosporine: II generazione

N O

H H H

N ^S

CO₂H

O C

O

C NH₂ O

O

N O Me

• Maggiore stabilità contro b-lattamasi

• Isomero anti perde tale proprietà

• Resistente alle esterasi (gruppo carbamoilico)

• Ampio spettro d'azione

• Utile contro gli organismi che hanno acquisito resistenza alla penicillina

• Non attivo contro P. aeruginosa

• Usato clinicamente contro le infezioni respiratorie

Cefuroxima

Cefalosporine: II generazione

Cefamicine

N O

H H OMe

N ^S

CO₂H O O

C NH₂ O

HO₂C

H₂N H

Cefamicina C • Streptomyces clavuligerus

• Modifiche effettuate sulla catena laterale 7-acilamminica

Da Cefamicina C (prodotto naturale):

• Cefamicine semisintetiche

• Stabili verso le b-lattamasi

• Stabili verso le esterasi

• Via parenterale

Cefalosporine: II generazione

Cefoxitina

N O

H H OMe

N ^S

CO₂H O O

C NH₂ O

S

7

3

• Spettro di attività più ampio delle cefalosporine di prima I generazione

• Maggiore resistenza alle b-lattamasi

• Gruppo 7-metossi: ingombro sterico

• Gruppo uretano stabile al metabolismo

Cefalosporine: III generazione

N O

H H H

N ^S

CO₂H

R C

O N

S

N O Me

H₂N

CH₂OCOMe H

Cefotaxime Ceftizoxime

N N N CH₂S

O

OH Me

Ceftriaxone

R

Cefotaxima Ceftizossima

Ceftriaxone

(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)->2-

(methoxyimino)acetyl]amino}-3-{[(2-methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Cefalosporine: III generazione

N O

H H H

N ^S

CO₂H

R C

O N

S

O N Me

H₂N

• Anello aminotiazolico: migliore penetrazione attraverso la membrana esterna dei batteri G-

• Migliore affinità per la transpeptidasi

• Buona attività contro i batteri G-

• Attività variabile contro G+

• Attività variabile vs P. aeruginosa

• Mancanza di attività contro S. aureus meticillino-resistente (MRSA)

• Generalmente utilizzati in gravi infezioni

Cefalosporine: III generazione

N O

H H H

N ^S

CO₂

N C

O S

N N O

H₂N

Me Me CO₂H Ceftazidima

• Cefalosporina iniettabile

• Eccellente attività vs P. aeruginosa e altri batteri G(-)

• Attraversamento della barriera emato-encefalica

• Usato per il trattamento di meningite

Cefalosporine: IV generazione

N O

H H H

N ^S

CO₂H R C

O N

S

N O Me

H₂N

CH₂ N Me

Cefipime

Cefpirome N

CH₂

• Composti zwitterionici

• Maggiore capacità di attraversare la membrana esterna dei batteri G-

• Buona affinità per la transpeptidasi

• Bassa affinità per alcune b-lattamasi

• Attivo contro batteri G+ e una vasta gamma di batteri G-

• Attivo vs P. aeruginosa

Cefepima

Cefpirone

6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinium

Cefalosporine: V generazione

• Approvato da FDA, Canada e Svizzera (2008)

• Attivo verso S. pneumoniae penicillina resistente, S. aureus meticillina resistente, P. aeruginosa, Enterococchi

• Particolarmente indicato per le infezioni della pelle e dei tessuti molli

• Somministrazione ev o im

Ceftobiprolo

1,2,4-thiadiazole

β-lattamici

O N

S

Penam penicilline

O N

S

Penem faropenem

O N

Carbapenem tienamicine

O N

O

Clavam (Oxapenam) Acido clavulanico

O N

S

Cefem

cefalosporine, cefamicine

Oxacefem latamoxef

O N

O

O N

Carbacefem lorcabacef

O NH

Monobactam nocardicine (aztreonam)

O N H

nucleo -lattamico (azetidinone) In pratica è il farmacoforo

Opposite

stereochemistry to penicillins

Carbon

Plays a role in ß-lactamase resistance

Acylamino side

chain absent Merck 1976

O

N

S OH

H₃C

CO₂ H

NH₃ H

Double bond leading to

high ring strain and an increase in β-lactam ring reactivity

Carbapenem

Tienamicina

• Da Streptomyces cattleya

• Potente

• Ampio spettro di attività contro G+ e batteri G-

• Attiva contro Pseudomonas aeruginosa

• Bassa tossicità

• Alta resistenza alle b-lattamasi

• Scarsa stabilità in soluzione (dieci volte meno stabile di Pen G)

Tienamicina e derivati

N O

H

S

HN

CO₂ OH

Me

H NH

N O

H

S CO₂ OH

Me H

HN C N O

Me Me H

N O

H

S CO₂ OH

Me H

HN C N O Me H

CO₂

Imipenem

Ertapenem(2002) Meropenem

O N

COOH HO S

H

CH₃

NH₂

• S sostituito con C e doppio legame

• Notevole tensione dell’anello

• Alta reattività ed instabilità

• Interazioni con PBP diverse

• Resistenza alle b-lattamasi

Instabilità

Reazione di Mitsunobu Protezione

Meropenem

PNBCOCl: p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride

DEAD, diethylazodicarboxylate

N N

COOEt

EtOOC

O₂N

O Cl

O

H₃CO

Cl OCH₃

Ar₂CHCl

Meropenem

DEAD, diethylazodicarboxylate

β-lattamici

O N

S

Penam penicilline

O N

S

Penem faropenem

O N

Carbapenem tienamicine

O N

O

Clavam (Oxapenam) Acido clavulanico

O N

S

Cefem

cefalosporine, cefamicine

Oxacefem latamoxef

O N

O

O N

Carbacefem lorcabacef

O NH

Monobactam nocardicine (aztreonam)

O N H

nucleo -lattamico (azetidinone) In pratica è il farmacoforo

Monobattami

• Prodotto da Nocardia uniformis

• Anello monociclico beta-lattamico

• Moderatamente attivo in vitro contro un ristretto gruppo di batteri G(-)

• Attivo vs P. Aeruginosa

• Inattivo vs batteri G+

• Probabile diverso meccanismo rispetto alle penicilline

• Bassa tossicità

Nocardicina A

D ^{O C}

N

C H

N H

N

C

CO₂H O

OH

CH₂ CH₂

HC OH HO₂C

H₂N

H O

• Totalmente sintetico

• Attività G-

• Utilizzato per infezioni ospedaliere

• Somministrato per iniezione endovenosa

• Usato per pazienti con allergie alle penicilline e cefalosporine

• Nessuna attività contro G+ batteri anaerobi

Aztreonam

N O

HN

O

SO₃^- Me N O

CO₂H Me Me

N S H₂N

Monobattami

Resistenza alle b-lattamasi

• Analogia con carbossile

• Fortemente elettronattrattore

• Reattività dell’anello lattamico

Simile a cefalosporine di

3 ! e 4! Gen

Monobattami

PySO₃ CH₃SO₂Cl Pyridine sulfur

trioxide complex

Derivato Amido Solfonico L-threonine

Monobattami

β-lattamici

O N

S

Penam penicilline

O N

S

Penem faropenem

O N

Carbapenem tienamicine

O N

O

Clavam (Oxapenam) Acido clavulanico

O N

S

Cefem

cefalosporine, cefamicine

Oxacefem latamoxef

O N

O

O N

Carbacefem lorcabacef

O NH

Monobactam nocardicine (aztreonam)

O N H

nucleo -lattamico (azetidinone) In pratica è il farmacoforo

No acylamino side chain

Oxazolidine ring β-Lactam

H CO₂H

O

N

O H

OH H

Acido Clavulanico

• Streptomyces clavuligerus

• Privo di attività antimicrobica

• Inibitore irreversibile b-lattamasi (usato in associazione)

• Inibitore suicida

• Associazioni con sinergismo di azione nei confronti di batteri produttori di beta-lattamasi

• Ben assorbito per os

2

NH 2

CH₂OH O

HN

O O

CO₂H

Base H OH

NH 2

1

H

5

NH CH

O HC O

Irreversibly blocked

4

H

CH₂OH

CO₂H

O

O H2N

O NH 3

CH2OH

CO₂H O

O HN

O NH

CH2OH

CO2H O

N O

H

Acido Clavulanico

N O

S

CO₂ O O

Me Me

Na

N O

S

CO₂ O O

Me N

N N

1 2 3 5

6 7

6

3

Sulbactam Tazobactam

Derivati solfonici

• Substrati suicidi per le beta-lattamasi

• Sulbactam: più ampio spettro di attività contro beta-lattamasi dell’acido clavulanico, ma meno potente

• Sulbactam: scarsamente assorbito

• Ampicillina + sulbactam

• Tazobactam: più ampio spettro di attività contro beta-lattamasi dell’acido clavulanico; potenza simile

• Piperacillina + tazobactam

Derivati solfonici

Sultamicillina

Ampicillina + sulbactam