La dipendenza da nicotina e le attuali terapie antifumo

La dipendenza da nicotina e le attuali terapie antifumo

M. Picciolo, D. Gigante e A. Nunziata

Dipartimento Salute e Prevenzione, British American Tobacco ITALIA Spa, Centro Ricerche, Napoli, Italia

Rassegna

Corrispondenza: Dott. Massimiliano Picciolo, Funzione Ricerca BAT Italia S.p.A

c/o Dipart. di Chimica-Complesso Universitario di Monte S.Angelo, Università “Federico II”, Via Cynthia 45-Napoli Tel. 081 674061 - Fax. 081 674393 e-mail: picciolo@chemistry.unina.it

Riassunto

La nicotina viene definita sostanza che genera dipendenza in quanto provoca nell’individuo un insieme di modificazioni sia fisiologiche che biochimiche a carico del sistema nervoso stimolando l’attività dei neuroni dopaminergici che rilasciano dopamina nelle aree del cervello preposte al piacere. In questo lavoro, dopo aver brevemente preso in esame i meccanismi neurobiologici e cellulari implicati nel processo della dipendenza da nicotina, vengono passate in rassegna le principali terapie attualmente disponibili per fornire un supporto a quei fumatori che desiderino ridurre o abolire il consumo di sigarette.

Queste terapie rientrano fondamentalmente nelle seguenti tipologie: le terapie sostitutive a base di nicotina (NRT), le terapie farmacologiche non nicotiniche (FT), le terapie psicologico-comportamentali (PST) e le terapie alternative (AT).

Sono stati analizzati e riportati, sulla base della valutazione di meta-analisi e di alcuni studi clinici randomizzati e controllati pre- senti in letteratura, i dati di efficacia ed i vantaggi e svantaggi delle terapie, singole o in associazione tra loro, anche in relazione al tempo di ricaduta. In definitiva, in base ai risultati di questa analisi, si deve ribadire che, oltre alla terapia, il supporto psicologico e la motivazione personale sono comunque indispensabili per la buona riuscita della cessazione dal fumo.

Parole chiave: Cessazione dell’abitudine dal fumo, dipendenza da nicotina, farmacoterapia, terapie alternative, terapie psicolo- giche

Abstract

Nicotine addiction and current therapy of smoking cessation Nicotine is defined as substance which provokes addiction because it creates both physiological and biochemical modifications in the ner- vous system stimulating the activity of dopaminergic neurons releasing dopamine in the areas of the brain that control pleasure.

In this paper, after a short overview of neurobiological and cellular mechanisms involved in the pathway of nicotine addiction, the main therapies, used in order to provide support to smokers who decide to reduce their cigarette consumption or to quit smoking, are examined.

These therapies can be enclosed in the following categories: nicotine replacement therapy (NRT), non-nicotine pharmacological therapy (NNPT), psychological-behavioural therapies (PBT), alternative the- rapies (AT). In this work the advantages and disadvantages of various therapies are analysed, assessing the criteria found in literature. Results from randomised and controlled clinical studies which examine some of these therapies, alone or in association, also related to relapse time are reported. In conclusion, results of this analysis confirm that, as well as therapies and their treatment time, psychological support and personal motivation are indispensable for successful smoking cessation.

Key Words: Alternative therapies, nicotine addiction, pharmacothe- rapies, psychological therapies, smoking cessation

1. Introduzione

Oggi, per chi desidera smettere di fumare, esistono diversi approcci terapeutici per il trattamento della dipendenza da nico- tina. Inoltre, sono state sviluppate diverse linee guida prodotte da organismi nazionali di paesi europei ed extraeuropei, basate su evidenze sperimentali.

Nasce negli anni ’50 negli USA la prima terapia di gruppo per fumatori, il “Five-Day Plan” (Piano dei Cinque Giorni) di Mac Farland e Folkemberg. Si tratta del primo approccio terapeutico del Tabagismo, che diventò il più dif- fuso al mondo. Questo metodo approda in Italia nel 1973. Da

allora le modalità di intervento sono state diverse ed alcune sono ormai in declino, altre si consolidano (1).

Nel 1996, negli Stati Uniti, la Agency for Health Care Policy and Research (ora AHRQ, Agency for Healthcare and Quality) raccomandava l’intervento clinico minimo di efficacia provata (2), noto con la sigla delle 5a (Tab.1) e consigliato, oltre che nelle principali linee guida interna- zionali, anche nelle “Linee guida cliniche per promuovere la cessazione dell’abitudine al fumo” dell’Osservatorio Fumo, Alcol e Droga dell’Istituto Superiore di Sanità, i cui destinatari sono tutti gli operatori sanitari, ed in particolare i medici di famiglia.

I recenti sviluppi nella farmacoterapia della cessazione dall’abitudine al fumo hanno portato la U.S. Public Health Service nel 1999, ad aggiornare le linee guida pratiche per il trattamento della dipendenza e l’uso di tabacco, il Treating Tobacco Use and Dependance (TTUD) (3,4), ad opera di un consorzio di organizzazioni governative e non-profit, fra cui la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ed il National Cancer Institute (NCI). Il TTUD sintetizza la let- teratura esistente sul trattamento della dipendenza da tabacco, pubblicata tra il 1975 ed il 1999 e fornisce le linee guida per il trattamento clinico della dipendenza da nicotina (5).

In questo articolo, dopo aver inquadrato in termini ge- nerali la problematica del tabagismo e aver esaminato bre- vemente i meccanismi neurobiologici e cellulari che stanno alla base del processo di dipendenza da nicotina, passeremo in rassegna quelle che sono le principali terapie attualmente disponibili per quei fumatori che desiderino ridurre o abolire il consumo di sigarette, in modo da fornire una overview analizzandone i dati di efficacia, le controindicazioni e gli effetti collaterali.

2. Alcuni dati di prevalenza sul fumo e la problematica della dipendenza da nicotina

Secondo recenti stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa un terzo della popolazione mondiale fa uso di tabacco regolarmente e poiché il suo consumo è in aumento nei paesi in via di sviluppo, il fumo rappresenta una delle cause di mortalità in continuo aumento (6). Nei paesi sviluppati, il fumo viene considerato la causa di circa il 20% di tutte le morti premature, e di più di un terzo di tutti i decessi compresi tra i 35 ed i 69 anni di età (7). Negli USA, circa il 23% della popolazione generale fuma sigarette, che costituiscono anche il mezzo più comune (>98%) di uso di tabacco e più di 400.000 persone muoiono ogni anno per malattie attribuibili al fumo (8,9). In Italia, secondo i dati di un indagine ISTAT del 2000, la prevalenza dei fumatori attivi in età superiore ai 14 anni (Fig. 1), si colloca intorno al 32% per gli uomini e al 17% per le donne (Fig. 2) (10), dato che secondo una recente indagine DOXA del 2003, condotta per conto dell’Istituto Superiore di Sanità, si sta- bilizza per gli uomini (circa 33%) e continua ad aumentare nelle donne (circa il 22%) (11). In Italia sono imputabili al fumo di tabacco circa 80-85000 morti l’anno, di cui circa un terzo per patologie cardio-vascolari, un terzo per patologie respiratorie ed un terzo per patologie oncologiche (12).

Il fumo di sigaretta è quindi un fattore di rischio per quat- tro principali cause di morte: cancro al polmone, malattie polmonari cronico-ostruttive, patologie cardio-vascolari ed infarto celebrale (13). Il fumo è dannoso indipendentemente dall’età del soggetto, ma l’età in cui si inizia ed il numero di

anni cumulati di fumo, aumentano in maniera dipendente il rischio correlato di contrarre una patologia (14).

La grande maggioranza dei fumatori è dipendente dal fumo, a causa della dipendenza fisica alla nicotina e della dipendenza psicologica alle sigarette. La dipendenza fisica ha origine dal fatto che la nicotina è una sostanza psicotropa, cioè induce “dipendenza”, in quanto provoca nell’individuo un insieme di modificazioni sia fisiologiche che biochimiche a carico del sistema nervoso, e “tolleranza”, cioè adattamento a dosi via via crescenti della sostanza stessa. Dipendenza e tolleranza sono da considerarsi fenomeni fisiologici che rientrano in quei processi omeostatici dell’organismo che tendono a ripristinare una situazione normale in risposta alla ripetuta esposizione alla sostanza (15). Dopo l’inalazione del fumo di una sigaretta “moderna”, i livelli arteriosi di nicotina aumentano significativamente entro i primi 15 se- condi (16): questa dose di nicotina attiva il sistema cerebrale di gratificazione, con conseguente au-mento del rilascio di dopamina.

Quando il fumatore abituale smette di fumare, la sindro- me da astinenza insorge già poche ore dopo la cessazione e raggiunge il picco tra le 24 e le 48 ore dopo. Dura in genere fino a 3-4 settimane, ma i periodi più critici sono i primi 3-4 giorni dopo la cessazione, dopodiché sintomatologia comincia a decrescere. Si manifestano, tra le altre, ansia, irritabilità, insonnia, difficoltà di concentrazione e aumento del peso corporeo. La sindrome da astinenza comprende anche il fenomeno del “craving”, cioè il bisogno compulsivo di assumere la sostanza, il quale dura molto più a lungo della sintomatologia astinenziale (17). La dipendenza psicologica ha origine dal fatto che il fumo è altamente contestuale, cioè associato a situazioni tipiche (come per esempio il guidare, parlare al telefono, bere il caffè, il dopo-pasto), ed è associato a dei rituali (come l’apertura del pacchetto, l’accensione, la

Tabella 1. I 5 step (o le “5a”) per la cessazione dal fumo Step 1 Ask – Chiedere al paziente se fuma

Step 2 Advise – Raccomandare di smettere

Step 3 Assess – Identificare i fumatori motivati a smettere Step 4 Assist – Aiutare a smettere

Step 5 Arrange – Pianificare un follow-up

Fig. 1. Popolazione fumatrice, non fumatrice ed ex-fumatrice in età

≥ 14 anni.

Fig. 2. Popolazione fumatrice caratterizzata per sesso in età ≥ 14 anni.

visione, l’annusare il fumo) (18). Il fumo diventa quindi parte di una routine quotidiana e per molti un modo per far fronte allo stress e per migliorare le proprie capacità, cioè conduce ad un comportamento continuamente rinforzato (19).

3. Neurobiologia e farmacologia della nicotina

Dal punto di vista farmacologico, la nicotina è fonda- mentalmente uno stimolante psicomotorio (20) e possiede proprietà simili a quelle di altre sostanze psicoattive. Chi fuma ne inala una quantità sufficiente da produrre, oltre a dipendenza e neuroadattamento, dei cambiamenti a livello cerebrale che rendono poi conto dei sintomi di astinenza da tabacco osservati a seguito di una brusca cessazione dal fumo (21). Inoltre, la nicotina possiede anche altri effetti psico- farmacologici, come proprietà antidepressive e ansiolitiche che, in alcuni soggetti, possono potenziare la capacità di creare dipendenza (22).

La nicotina altera le funzioni di diversi neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale (SNC), inclusa la dopamina, la noradrenalina, la 5-idrossitriptamina,il glutammato, il GABA ed i peptidi oppioidi endogeni (23). Nel cervello la nicotina esplica la sua azione legandosi ai recettori nicoti- nici per l’acetilcolina (nACh), i quali appartengono ad una superfamiglia di canali ionici neurotrasmettitore-dipendenti che svolgono un ruolo cruciale nel modulare l’eccitabilità neuronale e la comunicazione sinaptica nel SNC (24-25). In generale, ci sono due famiglie di recettori nACh nel SNC, recettori ad alta affinità e recettori a bassa affinità, e sono entrambi presenti sui neuroni dopaminergici del sistema mesolimbocorticale, dove si attiva il sistema cerebrale della gratificazione (26), mentre quelli a bassa affinità sono distri- buiti anche nell’ippocampo e nella corteccia, dove facilitano il processo di informazione e di integrazione sensoriale (27).

Il principale neurotrasmettitore endogeno agonista per i re- cettori nACh è l’aceticolina. Ma anche la nicotina esogena del tabacco è un agonista.

L’assorbimento del fumo di sigaretta da parte del polmo- ne è rapido e completo: con ogni inalazione, i livelli arteriosi di nicotina, da 4 a 6 volte più alti di quelli venosi, raggiungo- no il cervello entro 10-16 secondi circa e le concentrazioni venose di nicotina (circa 10-12 ng/ml) raggiungono il picco entro 5 minuti dall’inizio (Fig.3) (22, 28-30).

La nicotina assorbita dal tabacco raggiunge nelle sinapsi una concentrazione al di sotto o vicina a 0.1 mM, e staziona più a lungo dell’acetilcolina poiché non viene idrolizzata dal- l’acetilcolinesterasi (29, 30). Questa più lunga esposizione a bassa concentrazione di agonista provoca desensitizzazione dei recettori, cioè inattivazione funzionale nei confronti dell’agonista stesso. Poiché la nicotina ottenuta dal tabac- co “bagna” tutte le aree del cervello e raggiunge quindi la rete di recettori nCAh, la diversa distribuzione e la diversa funzione di questi fanno si che la nicotina influenzi molte regioni neuronali e le loro funzioni (18). La conoscenza di queste forme di desensitizzazione a lungo-termine, potrebbe essere fondamentale: attraverso la comprensione delle mo- dalità di recupero dei recettori verso stati funzionali attivi a partire da vari stati non-funzionali si potrebbero spiegare le diverse fasi dei sintomi di astinenza e lo sviluppo della tolleranza alla nicotina (31,32).

Sebbene, come abbiamo visto, diverse aree del cervel- lo e diversi fattori psicofarmacologici contribuiscano al processo della dipendenza, molti studi si sono concentrati sul sistema mesolimbocorticale dopaminergico, in quanto gioca un ruolo chiave nel fornire la gratificazione (33-37).

Molti aspetti devono ancora essere compresi, ma è ormai riconosciuto il ruolo di tale sistema nelle funzioni motorie, cognitive ed eccitatorie e nel complesso processo associato ai meccanismi di rinforzo positivi (15, 33). In particolare la nicotina agisce sul sistema dopaminergico, provocando un aumento del livello di dopamina nel nucleo accumbens.

Infatti, lesionandolo o bloccando il rilascio di dopamina con un antagonista, si attenua l’effetto gratificante della nicotina, come indicato anche da studi di autosomministrazione nei ratti (38,39).

Sulla base di quanto detto finora, possiamo tracciare un quadro molto generale di quelli che sono alcuni degli effetti del fumo di sigaretta a livello fisiologico.

All’inizio, nel cervello non c’è disponibilità di nicotina esogena e quindi i recettori nACh dovrebbero rispondere normalmente all’attività sinaptica colinergica. Quando arri- vano i primi “impulsi” di nicotina, i recettori nACh vengono attivati provocando depolarizzazione nei neuroni e quindi l’innesco di potenziali d’azione. Questo processo avviene in ogni area del cervello, con molteplici conseguenze, il cui risultato però è un incremento del rilascio di dopamina nel nucleo accumbens (35, 37, 38, 40-43), e la teoria attuale indica che questo evento rafforza il comportamento (44).

La desensitizzazione dei recettori che ne consegue però ridurrà l’impatto ottenuto dal fumare sigarette successive alle prime due (45,46) e si comincerà a verificare tolleran- za acuta verso le sigarette successive (47). Diversi studi riportano, sebbene la spiegazione non sia ancora del tutto chiarita, che l’esposizione a lungo termine alla nicotina provoca un aumento del numero di recettori nACh nel cervello (48,49), come conseguenza del fatto che quelli già presenti passano allo stato desensitizzato più frequen- temente a causa della più duratura esposizione alla nicotina (31, 45,46, 50). Assieme ad altri fattori, questo aumento del numero di recettori nACh potrebbe poi contribuire al fenomeno dell’ipereccitabilità delle sinapsi colinergiche, a causa dell’eccesso di recettori nACh attivi che resterebbero disponibili quando la nicotina viene rimossa. Il risultato a livello fisiologico sarebbe quello di una maggiore agi- tazione e irrequietezza dei fumatori, che li spingerebbe a fumare la sigaretta successiva (51,52).

Fig. 3. Livelli venosi della nicotina durante il fumo di una sigaretta.

La maggior parte dei fumatori riporta che la prima sigaretta del giorno è la più piacevole (53). Questo perché, dopo una notte di astinenza, le concentrazioni di nicotina nel cervello raggiungono il loro livello minimo e la maggior parte dei recettori hanno riacquistato capacità di rispondere nuovamente. Quindi, nel fumare la prima sigaretta si atti- verebbero più efficacemente i recettori nACh, provocando così il rilascio di dopamina più consistente, cioè quello che produrrebbe l’impatto gratificante più importante della giornata. Tra una sigaretta e l’altra, intercorrono però in media dalle 2 alle 5 ore di astinenza, durante le quali i livelli di nicotina decadono nuovamente ed alcuni recettori recuperano attivazione. Ad ogni modo, dopo alcune sigarette fumate, il processo di desensitizzazione si è ormai avviato (sebbene incompleto), si verifica quindi tolleranza acuta ed un impatto via via meno gratificante ad opera delle sigarette successive (35,36, 54).

In definitiva le sigarette sono fumate nel corso della giornata sotto la spinta di piccole, variabili gratificazioni e in risposta al senso di agitazione derivante, in parte, dal- l’eccesso di recettori nACh e all’ipereccitabilità delle sinapsi colinergiche (54,55) e i fumatori spesso riportano che le sigarette fumate durante il giorno li aiutano a concentrarsi e rilassarsi cosicché possano, per esempio, lavorare più efficientemente. Queste occasioni di fumo si ripetono nel corso della giornata e i livelli di background di nicotina, pur se lentamente, aumentano (23, 53). Quindi un fumatore spe- rimenta diverse esposizioni alla nicotina durante la giornata sollecitando ripetutamente i recettori nACh. Questo processo di attivazione e desensitizzazione coinvolge i differenti sot- totipi di recettori nACh, ed influenza la plasticità sinaptica producendo così quei cambiamenti a lungo termine associati alla dipendenza e neuroadattamento (23, 34, 56).

Da qualche anno molti studi hanno portato l’attenzione su una nuova modalità di interpretare la dipendenza, alla luce di basi genetiche individuali che potrebbero influen- zare le condizioni di dipendenza dalla nicotina. Tali fattori genetici andrebbero ad integrare l’azione dei meccanismi neurobiologici fin qui descritti, e spiegherebbero le diffe- renti attitudini al fumo dei singoli fumatori e una diversa possibilità di sviluppare l’instaurarsi della stessa. Si stanno infatti accumulando evidenze che portano verso un diretto coinvolgimento dei geni che codificano per gli enzimi che metabolizzano la nicotina nel modulare il grado di dipen- denza dei fumatori. Ad esempio i polimorfismi del gene CYP2A6, che si esprimono in una ridotta attività degli enzimi coinvolti nella metabolizzazione della nicotina in cotinina, possono portare alla presenza nell’individuo di più alti livelli di nicotina e quindi ad una minore richiesta di un nuovo apporto di quest’ultima (57,58).

Sempre su questa linea di ricerca vi sono studi molto recenti sull’associazione fra variazione genetica individuale del recettore dopaminergico D2 e dipendenza da nicotina e la possibilità di notevole variabilità nella risposta individuale alla terapia farmacologica con bupropione, come vedremo in seguito (59,60).

Quindi, oltre agli aspetti neurobiologici e farmacologici, si ipotizza la presenza di fattori genetici che rendono estre- mamente individuale la risposta alla dipendenza da nicotina e che possono condizionare la possibilità di successo della terapia di cessazione dall’abitudine al fumo.

Naturalmente, il processo di dipendenza e gli effetti della nicotina sono più complessi e coinvolgono molteplici com- ponenti rispetto a quanto qui riportato e comunque ancora in parte sconosciuti.

4. Rassegna delle principali forme di terapia antifumo Per valutare i dati di efficacia delle terapie disponibili per il trattamento della dipendenza da nicotina abbiamo effettuato una ricerca bibliografica sulle banche dati della Cochrane Library, sul PubMed e sulle meta-analisi presenti nel TTUD, in cui la maggior parte degli studi presi in con- siderazione, riporta un follow-up a 6 mesi e ad un anno, anche se quest’ultimo è il riferimento più importante nella valutazione di efficacia. Per comodità possiamo far rientrare tali terapie fondamentalmente in 4 tipologie:

1) terapie sostitutive a base di nicotina (NRT);

2) terapie farmacologiche non nicotiniche (FT);

3) terapie psicologico-comportamentali (PST);

4) terapie alternative (AT).

I primi tre gruppi terapeutici sono anche quelli raccoman- dati, con varie modalità, nel TTUD e nelle principali linee guida, e rientrano inoltre, nello step 4 delle “5a”.

Medici, psicologi, educatori, infermieri e altre figure dell’ambito socio-sanitario possono di fatto svolgere un ruolo importante nell’approccio terapeutico della cessazio- ne dal fumo. Tutte queste figure possono anche svolgere interventi di counselling purché adeguatamente formate, mentre la terapia farmacologica è di più stretta pertinenza medica (17).

I fumatori non sono ovviamente un gruppo omogeneo e possono essere classificati secondo il loro livello di dipen- denza. In genere, il primo step da eseguire prima di definire uno specifico approccio terapeutico di tipo farmacologico per la cessazione dell’abitudine al fumo è quello di valutare il grado di dipendenza dei soggetti fumatori, attraverso la somministrazione del Fagerström Test per la Dipendenza da Nicotina (FTND). Si tratta di uno dei più importanti test diagnostici, validato empiricamente, in cui un punteggio ≥4 su una scala che va da 0-10 corrisponde a una dipendenza fisiologica alla nicotina (61).

Vi sono poi altri due principali metodi di routine per misurare il grado di dipendenza. Il primo consiste nel dosag- gio della cotinina, un metabolita della nicotina, nel plasma, nelle urine e nella saliva e fornisce una misura accurata della quantità di nicotina assunta in virtù del fatto che nei non-fumatori la cotinina plasmatica è in media inferiore ai 40 ng/ml mentre nei fumatori medi raggiunge i 200 ng/ml, valore che può comunque essere facilmente superato. L’altro metodo prevede la misurazione del monossido di carbonio, ottenibile dall’aria espirata, attraverso strumenti portatili di costo relativamente basso. In media, e tenendo conto che tali valori dipendono dai contenuti in monossido di carbonio dei singoli brand di sigarette, i valori massimi per i non-fumatori si aggirano intorno ai 10 ppm, raggiungono i 20-30 ppm nei fumatori medi e possono superare i 40 ppm nei forti fumatori (17, 62).

Quando non sono presenti controindicazioni, gli inter- venti per la cessazione dell’abitudine al fumo dovrebbero prevedere almeno una terapia a base di NRT o bupropione,

cioè i cosiddetti “agenti di prima linea” del TTUD, in combi- nazione con un supporto psicologico. Va infine sottolineato, che il successo nella cessazione dal fumo è la risultante del bilancio fra motivazione personale e grado di dipendenza dalle sigarette.

4.1 Terapie sostitutive a base di nicotina (NRT)

Sono disponibili, attualmente, diverse formulazioni di NRT in commercio, utilizzabili a seconda del profilo clinico e della preferenza del paziente: cerotti transdermici, spray nasali, inalatori, gomme, tavolette sublinguali, compresse.

Le gomme da masticare alla nicotina sono disponibili sul mercato USA dal 1984 (63), dopo approvazione da parte della FDA, la Food and Drug Administration. I cerotti transdermici sono stati introdotti nel 1992 (64), lo spray nasale e l’inalatore nel 1996 e 1998 rispettivamente (64), compresse e tavolette sublinguali sono di recente introdu- zione. In Italia tutte le formulazioni sono disponibili come farmaci da banco.

La nicotina somministrata con le NRT ha lo scopo di sopperire a quella introdotta con le sigarette e soprattutto di ridurre gli effetti della sindrome da astinenza che si instaura durante il periodo di cessazione dal fumo. Lo schema poso- logico delle NRT prevede la somministrazione di nicotina in dosi e tempi variabili sulla base del tipo di formulazione, l’abitudine al fumo e la compliance del paziente: 7-22 mg/

giorno per il cerotto, 16-32 mg/giorno per lo spray nasale (somministrando 1 o 2 mg/puff in ogni narice fino a 16 volte al giorno), 6-16 mg/giorno per l’inalatore, 20-40 mg/giorno per le gomme (somministrando confetti da 2 o 4 mg fino a 10 volte al giorno), 20-40 mg/giorno per compresse e tavolette sublinguali (19, 64).

Il cerotto transdermico a differenza delle altre, è una for- mulazione ad “azione lenta”, per cui fornisce una copertura a bassa dose ma costante di nicotina e quindi, quando ade- guatamente dosato, è consigliabile per alleviare soprattutto i sintomi da astinenza (65). Le altre formulazioni invece sono ad “azione rapida”, ed hanno soprattutto la funzione di sopperire agli immediati effetti positivi della nicotina otte- nuta dal fumo e ridurre la sintomatologia acuta del craving (66). Comunque, nessuna delle NRT può completamente eliminare i sintomi da astinenza, probabilmente perché nessuna formulazione è in grado di riprodurre i rapidi ed alti livelli di nicotina arteriosa ottenuti quando il fumo di una sigaretta è inalato.

Si ritiene che la principale modalità di azione delle NRT sia quella di stimolare i recettori nicotinici nell’area tegmentale ventrale del cervello con il conseguente rilascio di dopamina nel nucleo accumbens. Questa ed altre azioni a livello periferico della nicotina consentono una riduzione dei sintomi da astinenza (67).

Dai risultati delle meta-analisi del Cochrane Group e di quelle presenti sul TTUD, tutte le formulazioni delle NRT risultano efficaci, nell’ambito di una strategia per promuo- vere la cessazione dall’abitudine al fumo, rispetto al placebo o al non-intervento. Nessuna delle formulazioni disponibili sembra essere più efficace dell’altra, quindi la scelta del tipo di NRT dipenderà dal profilo clinico del paziente a cui deve essere somministrata (5, 68).

Sulla base della review del Cochrane Group, l’odds ratio (OR) globale per le NRT rispetto al controllo (placebo o non- intervento) risulta essere di 1,74 (LC* 95%: 1,64 – 1,86) (Tab.

2 e 3). Inoltre, i risultati di un trial comparativo sull’efficacia di quattro formulazioni di NRT, non hanno messo in evidenza differenze significative nei tassi di astinenza continua dopo un follow-up di 12 mesi: 20% per le gomme, 21% per il cerotto, 24% per lo spray, 24% per l’inalatore (69). Nei fumatori pesanti invece, sembra essere più efficace la gomma da 4mg rispetto a quella da 2mg (OR 2,67, LC 95%: 1,69 – 4,22), mentre non sembrano esserci differenze di efficacia per dosi più alte di cerotto transdermico (68).

Nel complesso quindi il trattamento con NRT raddop- pia all’incirca i tassi di astinenza a lungo termine. Tutti i valori di OR sono indipendenti dalla durata della terapia, l’intensità del supporto fornito o il contesto nel quale le NRT erano somministrate. Anche un supporto più intenso, pur aumentando la probabilità di successo per la cessazione dall’abitudine al fumo, non è essenziale per il successo delle NRT. Occorre precisare che il successo delle NRT si riduce notevolmente nei fumatori che non sono motivati a smettere di fumare, o in quelli altamente dipendenti rispetto ai fuma- tori con bassa dipendenza, per i quali comunque può essere considerato già un buon risultato ottenere una riduzione del consumo di sigarette.

La somministrazione di nicotina tramite NRT è con- siderevolmente più sicura rispetto a quella ottenuta dalle sigarette, perché si evita di introdurre le componenti nocive derivanti dalla combustione. Anche l’utilizzo a lungo ter- mine delle NRT non sembra essere associato a seri effetti dannosi (67).

In generale, le NRT sono quindi sicure e ben tollerate.

Alcuni effetti collaterali sono associati alla particolare formulazione e si presentano con frequenze variabili nei

Tabella 2. Sintesi delle review del Cochrane Group per le differenti tipologie di NRT per la cessazione dal fumo

Trattamento OR LC 95%

NRT globale vs placebo 1,74 1,64 – 1,86 o non-trattamento

Gomme 1,66 -

Cerotti transdermici 1,74 -

Spray nasali 2,27 -

Inalatori 2,08 -

Tavolette sublinguali 2,08 -

Da: Silagy et al. (2004)

Tabella 3. Sintesi delle meta-analisi del TTUD per le differenti tipologie di NRT per la cessazione dal fumo

Trattamento OR LC 95%

Placebo 1,0 -

Gomme 1,5 1,3 – 1,8

Cerotti transdermici 1,9 1,7 – 2,2

Spray nasali 2,7 1,8 – 4,1

Inalatori 2,5 1,7 – 3,6

Da: Fiore et al. (2000)

* LC =Limiti di Confidenza

pazienti: il più comune effetto avverso associato al cerotto per esempio è lo sviluppo di reazioni cutanee sul sito di con- tatto e disturbo del sonno; con la gomma da masticare, nei fumatori altamente dipendenti si registrano nausea, vomito vertigini; nel caso degli inalatori e degli spray, si registrano reazioni alle vie aeree. Comunque la maggior parte degli eventi avversi si manifestano e si esauriscono nello spazio di pochi giorni (70).

Per contro, le NRT dovrebbero essere utilizzate con pre- cauzione nei pazienti con patologie cardiovascolari e negli adolescenti, mentre l’assorbimento di nicotina dovrebbe essere evitato del tutto in gravidanza e le NRT dovrebbero essere consigliate solo in quei soggetti che sono impossibi- litati a smettere di fumare con le terapie non farmacologiche (68, 70).

4.2 Terapie farmacologiche non nicotiniche (FT) 4.2.1 Bupropione

Il bupropione cloridrato nella formulazione a lento ri- lascio, utilizzata per il trattamento del tabagismo, è stato approvato dalla FDA ed è stato introdotto sul mercato negli Stati Uniti nel 1997 (63). Ha rappresentato il primo tratta- mento farmacologico non nicotinico raccomandato per il trattamento della dipendenza da nicotina e, con le NRT, viene oggi considerato un agente di prima linea per la cessazione dall’abitudine al fumo nelle principali linee guida.

È un farmaco antidepressivo della classe degli ami- nochetoni, il cui meccanismo di azione consiste nell’impedire la ricaptazione neuronale della noradrenalina e della dopamina nelle aree e nei nuclei nervosi coinvolti nella dipendenza da nicotina, sebbene altri meccanismi debbano essere coinvolti (71). Di recente si è anche visto che questa azione potrebbe essere correlata all’antagonismo del bupropione verso i recettori nicotinici ad alta affinità, riducendo così l’azione della nicotina e contrastando la sindrome da astinenza, ma soprattutto, il desiderio compulsivo di fumare (craving) (72,73). L’azione antifumo del bupropione non sembra essere correlata alle sue proprietà antidepressive poiché l’efficacia è analoga sia nei pazienti affetti da depressione sia in quelli che non lo sono (74). Non è infine chiaro, se il suo maggior metabolita, il 6-idrossibupropione, che è prodotto dal meta- bolismo del citocromo P450 CYP2D6, contribuisca alla sua azione antifumo (72).

Il trattamento terapeutico prevede una dose di 150 mg una volta al giorno per i primi tre giorni, poi 150 mg due volte al giorno fino alla 12^a settimana. Il picco nei livelli plasmatici viene raggiunto dopo tre ore dalla somministrazione orale, e la concentrazione raggiunge lo stato stazionario entro 8 giorni (74). La data di cessazione dal fumo dovrebbe essere programmata tra la prima e la seconda settimana dall’inizio della terapia.

Due trial randomizzati in doppio-cieco e placebo-con- trollati, che sono anche stati i primi studi importanti e completi, hanno valutato l’efficacia del bupropione nella cessazione dal fumo. Il primo, pubblicato nel 1997, ha messo in evidenza come i tassi di cessazione aumentassero con la dose di trattamento (Tab. 4) (75).

Il secondo, del 1999, che è tutt’ora l’unico studio pubblicato che compara l’efficacia della combinazione del bupropione con una NRT, ha valutato l’efficacia del

bupropione, del cerotto di nicotina e la combinazione dei due trattamenti nella cessazione dal fumo e gli effetti sui sintomi da astinenza, sulla depressione e sulle variazioni di peso corporeo (Tab. 5) (76). Tratteremo comunque più in dettaglio l’aspetto della combinazione terapeutica in un successivo paragrafo.

Da allora, l’interesse verso tale farmaco è aumentato, e di conseguenza anche la quantità di studi condotti. Dalle review sistematiche pubblicate sul TTUD e dal Cochrane Group, che hanno preso in considerazione la letteratura pubblicata fino al 1999 e al 2002 rispettivamente, si evince come il bu- propione raddoppi all’incirca i tassi di cessazione dal fumo a lungo termine rispetto al placebo (Tab. 6) (5, 77).

Infine uno studio del 2003 il cui disegno sperimentale era molto simile a quello del 1997 e del 1999, ha confermato i risultati fin qui presentati: i tassi di astinenza continua alla 7^a settimana erano del 46% e del 23% nel gruppo trattato con bupropione e placebo rispettivamente. Al 12° mese diventavano 21% e 11% rispettivamente (Fig. 4). In questo stesso studio viene messo in evidenza come i tassi di cessa- zione tendono ad essere più bassi nelle femmine rispetto ai maschi e come l’aumento di peso durante le 7 settimane di trattamento, sia più contenuto rispetto al placebo (78).

Alcuni studi hanno esteso l’utilizzo del bupropione nel- la prevenzione della ricaduta dopo aver ottenuto successo nella cessazione dal fumo, somministrandolo per un periodo maggiore rispetto al trattamento canonico di 7 settimane ma i risultati sembrano contrastanti (79-81).

Un recente trial clinico randomizzato e controllato, come accennato in precedenza, ha messo in evidenza come il polimorfismo del gene DRD2-Taq1 A influenzi la rispo- sta al trattamento con bupropione in soggetti fumatori, in particolare la sindrome da astinenza: il craving, l’irritabilità e l’ansietà erano maggiormente attenuati nei fumatori con genotipo A2/A2 rispetto agli omozigoti A1/A1 e agli ete- rozigoti A1/A2 (82).

In definitiva, i tassi di cessazione nei pazienti che hanno utilizzato bupropione sono circa 2 volte più alti rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo o al non trattamento, an-

Tabella 5. Prevalenza e tassi di astinenza continua di cessazione dal fumo

Durata trattamento P non fumatori P non fumatori Tassi di 7 settimane (N=893) dopo 6 mesi dopo 1 anno astinenza

continua dopo 1 anno

Placebo 18,8% 15,6% 5,6%

Cerotto di nicotina 21,3% 16,4% 9,8%

Bupropione 34,8% 30,3% 18,4%

Bupropione + cerotto 38,8% 35,5% 22,5%

Da: Jorenby et al. (1999)

Tabella 4. Prevalenza e tassi di astinenza continua di cessazione dal fumo

Placebo 19,0% 10,5% 12,4%

Bupropione 100 mg 28,8% 13,7% 19,6%

Bupropione 150 mg 38,6% 18,3% 22,9%

Bupropione 300 mg 44,2% 24,4% 23,1%

Da: Hurt et al. (1997) Durata trattamento 7 settimane (N=615)

P di non fuma- tori alla fine del trattamento

Tassi astinenza continua alla fine del trattamento

P di non fumatori dopo 1 anno

che se va precisato che tutti gli studi condotti prevedevano sempre un supporto di counselling psicologico più o meno intenso.

Tra i vantaggi del trattamento terapeutico a base di bu- propione, vanno inclusi la formulazione orale con dosaggi giornalieri, l’assenza di rischio di tossicità a causa degli ef- fetti cumulativi da nicotina nel caso che i soggetti continuino a fumare, la possibilità di poter essere usato in combinazione con NRT. Ciò non di meno vanno segnalati una serie di eventi avversi associati al trattamento con bupropione che includono principalmente insonnia (30-40%) e bocca secca (11%) anche se regrediscono con l’uso continuato. Effetti avversi meno comuni sono tremore (3,4%) e irritazioni cutanee (2,4%). Si registrano rari casi di convulsioni (circa 1 su 1000), l’effetto avverso più serio, e per questo motivo il bupropione è controindicato nei pazienti con storia di epilessia. Anche in questo caso, come per le NRT, l’uso del bupropione durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se i metodi non farmacologici sono inefficaci (83).

4.2.2 Altre terapie farmacologiche non nicotiniche

Vi sono due farmaci identificati come efficaci per il trat- tamento della cessazione dal fumo ed indicati nel TTUD come “agenti di seconda linea”, la nortriptilina e la clonidi- na. Un altro antagonista della nicotina, la mecamilamina, è un farmaco su cui vi sono indicazioni di efficacia ma sono necessari ulteriori studi.

La nortriptilina è un farmaco antidepressivo con proprietà principalmente noradrenergiche e in misura minore dopa- minergiche. Sebbene siano stati condotti pochi studi clinici, questi suggeriscono che l’efficacia sia simile a quella del bupropione (Tab. 7). Diversi altri farmaci antidepressivi sono stati utilizzati per la cessazione dal fumo, come la fluoxetina e la doxepina, ma non è stata dimostrata efficacia (74, 77, 84,85). I farmaci antidepressivi sono però spesso associati a significativi effetti collaterali.

La clonidina è un agonista α-noradrenergico che soppri- me l’attività simpatica ed è stata utilizzata originariamente

per il trattamento dell’ipertensione in seguito è risultata utile per ridurre i sintomi da astinenza derivanti dall’abuso di alcol e oppiacei (86). Si dimostra efficace nell’aumentare i tassi di cessazione dal fumo, anche se sulla base di pochi trial (Tab. 7), ma è associata a seri effetti avversi, come sedazione e ipotensione posturale. Consigliabile quindi solo in quei soggetti che non desiderano o non sono in grado di smettere con le NRT, il bupropione o la nortriptilina (5, 74, 87,88).

Infine, la mecamilamina è un antagonista nicotinico originariamente utilizzato per ridurre l’attività colinergica e quindi abbassare la pressione del sangue. Blocca l’effetto della nicotina ma non riduce i sintomi da astinenza, ed è associata ad alcuni effetti collaterali quali dolori addominali, costipazione e bocca secca (74).

4.3 Terapie farmacologiche combinate

Sebbene la maggior parte degli studi clinici abbia preso in esame l’utilizzo di singoli trattamenti, alcuni sono stati condotti per valutare l’efficacia nella cessazione dell’abitudine al fumo utilizzando due trattamenti combinati. Può accadere che la risposta ad un singolo agente sia insufficiente mentre la combinazione di agenti con meccanismi di azione distinti tra loro sia più efficace (86).

Ci sono evidenze che il concomitante utilizzo di due formulazioni di NRT, in cui una fornisca livelli costanti di nicotina all’organismo e l’altra serva per il controllo del craving al momento del bisogno, sia in grado di sopprimere i sintomi da astinenza e di migliorare i tassi di cessazione rispetto alla monoterapia (89-91). Comunque, il numero di trial condotti per valutare l’efficacia delle NRT combi- nate è esiguo, e sulla base delle revisioni sistematiche del Cochrane Group, ci sono deboli evidenze che le combi- nazioni di NRT siano più efficaci dei trattamenti singoli (68). I dati pubblicati sul TTUD mostrano un efficacia quasi doppia, ma la meta-analisi è stata effettuata solo su 3 studi (Tab. 8) (5).

In definitiva, la somministrazione di NRT combinate andrebbe raccomandata a quei soggetti che non sono in grado di smettere con la monoterapia, a causa del maggior rischio di assumere un overdose di nicotina.

Anche il bupropione, in un solo studio, è stato valutato in associazione con una NRT (cerotto alla nicotina) come

Tabella 6. OR per l’efficacia del bupropione vs placebo

OR LC 95%

Placebo 1,0 -

Meta-analisi del Cochrane 2,0 1,7 – 2,3

Meta-analisi del TTUD 2,1 1,5 – 3,0

Da: Fiore et al. (2000), Hughes et al. (2004)

Fig. 4. Tassi di prevalenza puntuale settimanale.

Tabella 7. OR per l’efficacia della clonidina e della nortriptilina Trattamento OR LC 95% OR LC 95%

(Cochrane) (TTUD)

Placebo 1,0 - 1,0 -

Clonidina 1,9 1,3 – 2,7 2,1 1,4 – 3,2

Nortriptilina 2,8 1,8 – 4,3 3,2 1,8 – 5,7 Da: Fiore et al. (2000), Hughes et al. (2004)

Tabella 8. OR per l’efficacia delle NRT combinate

Trattamento OR (TTUD) LC 95%

Una formulazione di NRT 1,0 –

Due formulazioni di NRT 1,9 1,3 – 2,6

Da: Fiore et al. (2000)

abbiamo riportato in un precedente paragrafo (Tab. 5) (76):

i tassi di cessazione della terapia combinata erano più alti rispetto al placebo, al cerotto ed al bupropione da soli, anche se rispetto a quest’ultimo, la differenza non era statisticamen- te significativa. Anche in questo caso, la terapia combinata è consigliabile a quei pazienti assistiti da operatori per il trattamento antifumo che hanno difficoltà a smettere con la monoterapia, ed è necessario effettuare un monitoraggio dell’ipertensione (74).

Infine, due piccoli studi hanno suggerito che la meca- milamina combinata con il cerotto alla nicotina sia efficace nella cessazione dal fumo rispetto al placebo. Prima che il trattamento possa essere raccomandato clinicamente sono però necessari ulteriori studi (92).

4.4 Terapie psicologico-comportamentali (PST)

La maggior parte degli studi di efficacia delle varie terapie farmacologiche per la cessazione dell’abitudine al fumo, associano sempre queste ad un supporto psicologico ed è ipotizzabile che spesso i buoni risultati ottenuti derivino anche da questo contributo.

Come abbiamo già detto in precedenza, la prima terapia di gruppo nasce negli USA negli anni ’50, e nel 1984, secon- do alcuni rilevamenti, si era stimato che circa 14 milioni di fumatori americani e canadesi si erano sottoposti a questa tipologia di trattamento (93).

Il supporto comportamentale può andare dal semplice consiglio medico ad un sostegno psicologico ed in genere viene effettuato o da medici di base a livello ambulatoriale o da specialisti. Quanto più l’operatore che attua uno specifico tipo di intervento possiede formazione ad hoc ed esperienza, tanto più le evidenze di efficacia sono significative.

Si fanno rientrare nelle PST:

• il “minimal advice”, o semplice consiglio;

• il materiale di “self-help” (auto aiuto) e counselling telefonico;

• il counselling individuale e le terapie di gruppo;

• l’ipnoterapia;

• le terapie avversive.

4.4.1 Il “minimal advice”

Il minimal advice può essere effettuato da medici o da infermieri. Si tratta di un intervento breve, unico, della durata di pochi minuti. La popolazione interessata è rappresentata da fumatori adulti che si rivolgono al medico. È uno strumento che serve ad incentivare la motivazione a smettere. Per il Co- chrane Tobacco Addiction Group il minimal advice consiste in “istruzioni verbali per smettere di fumare, con l’aggiunta o meno di informazioni concernenti gli effetti dannosi del fumo” (94). Tutte le linee guida pubblicate raccomandano che tutti gli operatori sanitari diano brevi consigli ai fumatori con i quali vengono a contatto come pratica di routine.

Dalle review del Cochrane Group si evince che il mi- nimal advice, da qualunque operatore sia fornito, dà be- nefici potenziali pur se modesti, mentre un intervento più intensivo ne migliora solo leggermente l’efficacia rispetto a quello minimo (94,95). I tassi di cessazione sono quindi modesti, circa 1 su 40, ma il minimal advice è uno degli interventi di medicina economicamente più convenienti (Tab. 9) (96).

4.4.2 Il “self-help” e il counselling telefonico

Il materiale di self-help, che ha lo scopo di promuovere la cessazione dell’abitudine al fumo, viene definito dal Co- chrane Group come “programma strutturato per i fumatori che tentano di smettere di fumare senza il contatto intensivo di un terapeuta”. Il materiale può comprendere, opuscoli, manuali, video, Cd-rom, contenenti informazioni sui danni provocati dal fumo e sulle strategie per smettere di fumare (96). Dai dati del Cochrane Group, il self-help è efficace in misura statisticamente appena significativa rispetto al non-intervento, e comunque lo è meno del minimal advice, mentre associarlo all’intervento minimo o ad una NRT non ne migliora l’efficacia. Il materiale fornito può essere per- sonalizzato sulla base delle caratteristiche del soggetto e, in questo caso, si mostrano evidenze di maggior efficacia (Tab. 10) (97).

Tabella 9. OR per l’efficacia del minimal advice

Interventi OR CI 95%

Consiglio minimo del medico vs 1,69 1,45 – 1,98 non intervento (3 minuti)

Intervento intenso vs 1,44 1,23 – 1,68 consiglio minimo

Consiglio personale infermieristico 1,47 1,29 – 1,68 vs non intervento

Da: Silagy et al. (2004), Rice et al. (2004)

Tabella 10. OR per l’efficacia del self-help e del counselling telefonico

Interventi OR (Cochrane) LC 95%

Self-help vs non intervento 1,24 1,07 – 1,45 Self-help personalizzato 1,80 1,46 – 2,23 vs non intervento

Self-help personalizzato 1,36 1,13 – 1,64 vs self-help standard

Counselling telefonico vs 1,56 1,38 – 1,77 interventi minimi

Da: Lancaster et al. (2004), Stead et al. (2004)

Tabella 11. OR per l’efficacia del counselling individuale

Intervento OR CI 95%

Counselling individuale 1,62 1,35 – 1,94 vs intervento minimo

Counselling intenso 0,98 0,61 – 1,56

vs counselling minimo Da: Lancaster et al. (2004)

Il counselling telefonico è una semplice modalità alter- nativa a basso costo per fornire supporto o semplici consigli per motivare i soggetti a smettere di fumare. Può essere coun- selling attivo, quando è l’operatore a contattare il soggetto, o counselling passivo, quando è l’interessato a chiamare una help-line. Pur tra l’ampia eterogeneità dei trial, ci sono evidenze di efficacia rispetto agli interventi minimi, mentre il counselling telefonico se associato ad interventi minimi o a una NRT non aumenta le probabilità di successo di questi ultimi (98).

4.4.3 Il counselling individuale e le terapie di gruppo

Il counselling individuale consiste in una serie di incontri individuali di durata superiore ai 10 minuti da parte di un counsellor, cioè di una persona adeguatamente formata e istruita che identifica e delinea insieme al suo interlocutore il problema e sostiene la motivazione verso un obiettivo condiviso e fissato, in modo da pianificare un programma in- dividualizzato (17). Secondo le review del Cochrane Group, il counselling individuale si mostra più efficace rispetto all’intervento minimo mentre un più intenso counselling non aumenta la probabilità di cessazione rispetto al coun- selling breve (Tab.11) (99). Dalle meta-analisi pubblicate sul TTUD, invece, risulta che l’efficacia del supporto psicologico individuale aumenta con l’incrementare della durata e dell’intensità del trattamento (Tab. 12, 13, 14) (5).

Le terapie di gruppo, condotte da un operatore esperto, prevedono una serie di incontri con un certo numero di par- tecipanti, durante i quali vengono forniti interventi compor- tamentali o terapia cognitivo-comportamentale rinforzata dal mutuo supporto. Dai dati del Cochrane Group l’intervento di gruppo risulta più efficace rispetto al non intervento e rispetto al self-help. Non ci sono evidenze che la terapia di gruppo sia più efficace rispetto al counselling individuale di pari intensità (Tab. 15) (100).

4.4.4 L’ipnoterapia

L’ipnoterapia viene proposta come un metodo in grado di indebolire il desiderio di fumare e di rafforzare la volontà di smettere.

Dalle meta-analisi del Cochrane Group, in cui si con- frontano la terapia mediante l’ipnosi con 14 differenti tipi di intervento di controllo, si registrano risultati molto eteroge- nei e contrastanti. Si conclude quindi che non è dimostrata l’efficacia dell’ipnosi rispetto ad altri tipi di intervento o a condizioni di non trattamento e che gli effetti citati in studi non controllati non sono stati confermati da studi controllati e randomizzati (101).

Da un’altra review di 56 studi (102) nei quali era stata utilizzata l’ipnosi come trattamento per smettere di fumare, è scaturito che con l’ipnosi generalmente si ottengono risultati positivi rispetto al non trattamento, ma si registrano risultati discordanti comparando una terapia che prevede l’ipnosi con un trattamento effettuato con un placebo. Viene comunque ricordato che un motivo di difficoltà nel valutare l’efficacia dei trattamenti con ipnosi risiede nella mancanza di una metodologia standardizzata nel condurre gli interventi Gli Autori concludono quindi affermando che attualmente non è possibile considerare l’ipnosi come un acclarato metodo per il trattamento della dipendenza da nicotina, ma solo come un trattamento dalla “possibile efficacia” (102).

4.4.5 Le tecniche avversive

Le tecniche avversive o tecniche del disgusto, che sono apparse negli anni ’70 ed oggi sono usate molto raramente, prevedono delle sedute di fumo “guidato” durante le quali si chiede ai pazienti di fumare un alto numero di sigarette in breve tempo e con varie modalità, al fine di provocare malessere, disgusto o addirittura nausea e vomito e quindi creare un associazione tra il fumo ed una sensazione ne- gativa. Rientra in questo metodo anche l’uso dell’acetato d’argento, che lascia in bocca un sapore sgradevole quando è associato con il fumo di sigaretta. È evidente che queste singolari tecniche presentano diversi svantaggi: devono es- sere praticate sotto controllo medico, necessitano di molta cautela con pazienti diabetici o che abbiano avuto infarto miocardico e sono controindicate in caso di gravidanza o in persone con ipertensione.

La meta-analisi del Cochrane Group ha messo a confronto le tecniche avversive con procedure “inattive” o tecniche av- versive di differente intensità, allo scopo di stabilire l’efficacia di tali tecniche e di individuare un eventuale effetto dose-rispo- sta a diversi livelli di stimolazioni avverse. Sebbene l’OR sia significativamente superiore a 1, gli Autori invitano a consi- derare questo risultato con cautela, in quanto diversi problemi metodologici negli studi scelti possono portare a risultati falsi.

Anche l’utilizzo di altri metodi avversivi non mostra risultati

Tabella 12. OR per l’efficacia del counselling individuale

Livello di contatto OR LC 95%

Nessun contatto 1,0 -

Counselling minimo (<3 minuti) 1,3 1,01 – 1,6 Counselling bassa intensità 1,6 1,2 – 2,0 (3-10 minuti)

Counselling alta intensità 2,3 2,0 – 2,7 (>10 minuti)

Da: Fiore et al. (2000)

Tabella 13. OR per l’efficacia del tempo di contatto nel counselling individuale

Tempo totale di contatto OR LC 95%

0 minuti 1,0 –

1-3 minuti 1,4 1,1 – 1,8

4-30 minuti 1,9 1,5 – 2,3

31-90 minuti 3,0 2,3 – 3,8

91-300 minuti 3,2 2,3 – 4,6

>300 minuti 2,8 2,0 – 3,9

Da: Fiore et al. (2000)

Tabella 14. OR per l’efficacia del numero di sessioni nel counselling individuale

Numero di sessioni OR LC 95%

0-1 sessioni 1,0

2-3 sessioni 1,4 1,1 – 1,7

4-8 sessioni 1,9 1,6 – 2,2

>8 sessioni 2,3 2,1 – 3,0

Da: Fiore et al. (2000)

Tabella 15. OR per l’efficacia delle terapie di gruppo

Intervento OR LC 95%

Terapia di gruppo vs 2,19 1,42 – 3,37 non intervento

Terapia di gruppo vs 1,97 1,57 – 2,48

programma self-help Da: Stead et al. (2004)

positivi. Non esistono quindi prove sufficienti per affermare l’efficacia delle tecniche avversive o l’eventuale esistenza di un effetto dose-risposta, per il quale sono stati ottenuti risultati

“border-line” (Tab. 16) (103,104).

Invece, osservando i risultati delle meta-analisi pubblica- te sul TTUD, si nota che viene attribuita una certa efficacia a queste tecniche, sostenendo che possono ricorrere a tali trattamenti quei fumatori che abbiano già fallito con altri metodi (5).

4.5 Terapie alternative 4.5.1 L’agopuntura

Tra le terapie alternative l’agopuntura è forse la più studiata in letteratura. Si è pensato ad un possibile ruolo del- l’agopuntura come terapia contro la dipendenza da nicotina poiché si ritiene che questa pratica abbia degli effetti, peral- tro non ancora chiariti, sul rilascio di neurotrasmettitori.

È stato condotto uno studio di meta-analisi per deter- minare l’efficacia di tale terapia e valutare se alcuni aspetti metodologici possono essere associati ad effetti positivi (105). Sono state prese in considerazione diverse tecniche di agopuntura, come l’auricoloterapia e l’agopuntura facciale, e diverse modalità di esecuzione: in alcuni casi gli aghi sono stati estratti nel corso della seduta ed in altri casi gli aghi sono stati lasciati nel corpo per 1 o 2 settimane e premuti dallo stesso paziente nel momento in cui si manifestava il craving.

La meta-analisi è stata condotta su lavori in cui si è com- parata l’agopuntura con l’agopuntura simulata e sono stati presi in considerazione i risultati in tre tempi diversi: subito dopo il trattamento, dopo 6 mesi e dopo 12 mesi. La qualità degli studi selezionati era comunque piuttosto bassa.

Dai risultati ottenuti non è possibile affermare che per la cessazione dal fumo l’agopuntura sia più efficace del- l’agopuntura simulata e non è stato messo in rilievo alcun aspetto metodologico associato con un chiaro effetto positivo (Tab. 17).

Anche nelle review del Cochrane Group l’agopuntura e le terapie correlate sono state messe a confronto sia con trattamenti simulati che con altri tipi di intervento ed anche con condizioni di non trattamento. Anche in questo caso non si sono riscontrate differenze significative poiché, anche se in base ai risultati registrati appena finito il trattamento l’agopun-

tura dimostra una certa efficacia rispetto a condizioni di non trattamento, questa non viene sostenuta dai risultati successivi (Tab. 18) (106). Nella valutazione delle diverse tecniche con le quali è possibile attuare l’agopuntura, come ad esempio l’auricoloterapia, nessun metodo in particolare ha mostrato effetti migliori rispetto agli interventi di controllo.

La tecnica dell’auricoloterapia è stata studiata in parti- colare in un lavoro pubblicato nel 2004 (107). Lo studio è stato condotto tra il 1985 e il 1998 ed il trattamento consi- steva in due sedute a distanza di dieci giorni una dall’altra.

I risultati, relativi a 126 pazienti, hanno messo in evidenza una percentuale di successo del 41,1% dopo un anno. L’au- tore ha quindi concluso che i trattamenti di auricoloterapia possono essere utilizzati nella terapia per la cessazione dall’abitudine al fumo, tanto più che si rivelano economici e privi di effetti collaterali.

Per quanto riguarda le tecniche correlate, la digitopres- sione mostra risultati migliori rispetto al minimal advice, mentre la terapia laser e l’elettrostimolazione non sono risultate più efficaci delle rispettive terapie simulate.

4.5.2 La fitoterapia

Comprende le terapie a base di erbe ed esistono moltis- sime sostanze che vengono utilizzate per il trattamento del tabagismo, come le radici di genziana o di calamo, o l’uti- lizzo di estratto di equiseto, consigliato da alcuni erboristi come succedaneo della nicotina per i fumatori che intendano smettere di fumare, in virtù del suo contenuto di tale sostanza, anche se la concentrazione è bassissima. In genere, comun- que, la fitoterapia si propone di fornire principi naturali per intervenire piuttosto sulle conseguenze del fumo di tabacco che direttamente contro la dipendenza (come vitamine, antiossidanti, purificanti, etc.). Rientrano nei trattamenti fi- toterapici anche le cure omeopatiche attraverso, per esempio, l’uso di dosi infinitesimali di estratti di tabacco.

Sono modalità che annoverano tra i vantaggi il fatto di non presentare, in genere, effetti secondari, ma esistono ad oggi pochi studi affidabili e rigorosi che ne dimostrino l’efficacia e non è quindi possibile esprimere un giudizio in merito a tale terapia.

Tra gli studi realizzati ne citiamo in particolare due, relativi all’utilizzo di principi attivi estratti da piante per combattere soprattutto i sintomi derivanti dall’astinenza dal fumo.

Nel primo, è stata valutata l’efficacia del benzoflavone (BZF) estratto dalla parte aerea della pianta Passiflora incar- nata Linneaus. Topi a cui erano stati somministrati nicotina e BZF (nicotina 2 mg/kg e BZF 1, 5, 10 e 20 mg/kg) esibivano sintomi da astinenza di minore intensità e severità dopo 7 giorni di trattamento, alle concentrazioni più alte di BZF (10 e 20 mg/kg), rispetto ai topi a cui era stata somministrata solo nicotina (108).

Tabella 16. OR per l’efficacia delle tecniche avverse

Intervento OR LC 95%

Rapid smoking vs controllo 1,98 1,36 – 2,90 Altri metodi avversi vs controllo 1,15 0,73 – 1,82 Relazione dose-risposta 1,66 1,00 – 2,78 Acetato d’argento vs placebo 1,05 0,63 – 1,73 Da: Lancaster et al. (2004), Hajek et al. (2004)

Tabella 17. Efficacia dell’agopuntura vs l’agopuntura simulata Tempo dalla fine del trattamento OR LC 95%

Appena finito il trattamento 1,20 0,98 – 1,48

Dopo 6 mesi 1,29 0,82 – 2,01

Dopo 12 mesi 1,03 0,73 – 1,46

Da: White et al. (1999)

Tabella 18. Efficacia dell’agopuntura vs l’agopuntura simulata Tempo dalla fine del trattamento OR LC 95%

Appena finito il trattamento 1,22 0,99 – 1,49

Dopo 6 mesi 1,50 0,99 – 2,27

Dopo 12 mesi 1,08 0,77 – 1,52

Da: White et al. (2004)

Nel secondo, è stato effettuato un trattamento su topi con estratto di Hypericum perforatum, diventato noto per le sue proprietà naturali di antidepressivo nei casi di moderata o media depressione. L’efficacia dell’Hypericum è com- parabile a quella degli antidepressivi triciclici, ma ha una compliance superiore. Anche in questo caso il trattamento con una opportuna dose (500 mg/kg) ridurrebbe i sintomi da astinenza rispetto ai topi trattati con sola nicotina (109).

Saranno comunque necessari ulteriori studi per testare la possibilità che tali sostanze possano essere utilizzate per il trattamento della cessazione dell’abitudine al fumo e per stabilirne gli eventuali effetti collaterali.

5. Conclusioni

In definitiva, per quanto riguarda le terapie di dimostrata efficacia, cioè le NRT e le FT, non è possibile, in base ai dati presenti in letteratura, considerare un metodo preferibile rispetto all’altro, anche se con le NRT si sono riscontrati generalmente effetti collaterali di portata inferiore rispetto alla terapia farmacologica di elezione rappresentata dal bupropione. Quindi, quando non sono presenti controindica- zioni, dovrebbe essere raccomandato un trattamento con un agente di prima linea. Nella scelta dello specifico agente si dovrebbero prendere in considerazione diversi fattori, quali la preferenza del paziente, la compliance del paziente per la terapia stessa, precedenti esperienze con trattamenti antifu- mo, il livello di fumo e caratteristiche del paziente, come per esempio il profilo clinico, controindicazioni individuali, un passato clinico di depressione.

Per quanto riguarda le altre terapie, per le AT e per alcune PST non esistono dati sufficienti per stabilirne l’eventuale efficacia e comunque si hanno risultati contrastanti. Fanno eccezione, tra le PST, il counselling individuale e le terapie di gruppo, che aumentano in maniera significativa la probabilità di cessazione dell’abitudine al fumo. Per tale motivo, le NRT e le FT andrebbero sempre associate al supporto psicologico- comportamentale in modo da potenziarne l’efficacia.

Per ultimo si deve ribadire che, oltre alla terapia, la motivazione personale resta comunque elemento indispen- sabile per l’esito positivo della cessazione dall’abitudine al fumo.

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