Terapia dell obesità

(1)

Terapia dell’obesità

(2)

Emergenza sanitaria e sociale

In Europa il sovrappeso e l’obesità sono responsabili

• di circa l’80% dei casi di diabete tipo 2

• del 55% dei casi di ipertensione arteriosa

• del 35% di casi di cardiopatia ischemica

E’ inoltre un fattore di rischio per le dislipidemia aterogena, steatosi epatica, sindrome delle apnee notturne e osteoartrosi.

Tutto ciò si traduce in 1 milione di morti l’anno e 12 milioni di malati all’anno.

Stile di vita inadeguato

Scorretta alimentazione e inattività fisica (bilancio energetico positivo) sono alla base dell’allarmante e continuo aumento della prevalenza di sovrappeso e di obesità, soprattutto nelle popolazioni in via di sviluppo, tanto che l’OMS ha coniato il termine «Globesity»per sottolineare l’andamento epidemico del fenomeno

Evidenza del ruolo eziopatogenetico svolto da fattori nutrizionali.

È stata ampiamente dimostrata la correlazione tra malattie cardiometaboliche (come obesità, diabete mellito tipo 2,

dislipidemia, malattie cardiovascolari) e determinate abitudini alimentari. Ad esempio, elevato consumo di alimenti ad alta densità energetica ma di basso valore nutrizionale (alimenti con grasso visibile, soft drinks con dolcificanti calorici, prodotti da forno/snacks, dolciumi ecc.)

Obesità: aspetti generali

(3)

Definizione

Malattia cronica recidivante caratterizzata da un eccessivo o anomalo accumulo di grasso

Cause

Eziopatologia complessa. E’ causata da molteplici fattori genetici, ambientali e individuali che interagiscono tra loro in modo variabile e non completamente chiarito, in grado di determinare una alterazione del bilancio energetico

- fattori genetici predisponenti - stile di vita inadeguato

Fattori ambientali e culturali, mutevoli nello spazio e nel tempo, incidono sullo stile di vita.

Terapia complessa

Percorso terapeutico personalizzato

Obesità, dal latino obesitas (grasso, grosso o paffuto)

(4)

Importanza clinica

Associata ad un elevato rischio di complicanze multiple, di disabilità e correlata a morte prematura

Flebite

Stasi venosa

Cancro

Fegato, pancreas, rene, seno, utero, prostata, colon, esofago

Pancreatite

Malattie cardiovascolari Diabete

Dislipidemia Ipertensione Stroke Cataratta

Gotta Disordini respiratori

Riduzione del volume polmonare Apnee ostruttive nel sonno

Sindrome obesità-ipoventilazione

Malattia epatica non alcolica Steatosi, steatoepatite, cirrosi

Osteoartrite

Malattie della colecisti

Colelitiasi, colecistite, polipi, tumori

Malattie ginecologiche

anomalie del ciclo mestruale ovaio policistico

infertilità.

ipertensione intracranica idiopatica

(5)

Classificazione e diagnosi

La diagnosi è clinica e si basa sulla valutazioni di parametri antropometrici: indice di massa corporea o body mass index (BMI = Kg/m²)

18-24,9 normopeso 25-29,9 sovrappeso

30-34,9 obesità di grado I 35-39,9 obesità di grado II

40-49,9 obesità di grado III (morbigena)

≥ 50 obesità di grado IV (morbigena grave)

Da associare a circonferenza addominale (indice di valutazione della distribuzione del grasso a livello viscerale (rischio elevato di sviluppare complicanze cardio-metaboliche)

misurazione a livello di cresta iliaca fianco dx con nastro metrico

Misurazione peso, altezza e determinazione del BMI al fine di identificare il grado di sovrappeso/obesità

(6)

La complessità dell’obesità impone un approccio multidisciplinare (Endocrinologo, Nutrizionista, Psicologo, Fisioterapista, Chirurgo), basato sul contemporaneo intervento su più fronti:

• biologico (nutrizionale/attività fisica, incluso il trattamento farmacologico e chirurgico quando indicati)

• psicologico e socio-culturale (educativo)

Obiettividel trattamento del paziente obeso:

• decremento ponderale (tra 5-15% del peso corporeo in 6-12 mesi o 500-1000 g a settimana)

• stabilizzazione del peso nel tempo (problematico: vincolata all’apprendimento pedagogico dell’autogestione della patologia)

• Prevenzione e trattamento di eventuali alterazioni metaboliche che accompagnano l’obesità (dislipidemia, ipertensione, alterata glicemia a digiuno, diabete tipo 2).

Gestione

Valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare e altre condizioni mediche associate all’obesità

Esame clinico e indagini ematochimiche per identificare la presenza di ulteriori fattori di rischio cardiovascolare (sia

metabolici, sia emodinamici: ipertensione, dislipidemia e, in particolare, diabete mellito di tipo 2) o altre condizioni mediche correlate all’obesità come la sindrome delle apnee notturne o problematiche osteoarticolari

Valutazione dello stile di vita: comportamento e abitudini alimentari, storia del peso (peso alla nascita, peso abituale, numero di perdite di peso >5 Kg).

(7)

• counseling

• restrizione calorica

•attività fisica

•terapia comportamentale

2. Terapia medica

3. Terapia chirurgica Presidi terapeutici

Sospensione della terapia farmacologica se il paziente non perde peso. Dopo 3/4 mesi di trattamento se NON si raggiunge una perdita di peso del 5% nei pazienti non diabetici e una perdita di peso> 3% nei pazienti diabetici il trattamento deve essere INTERROTTO.

Applicata solo in associazione alle modificazioni dello stile di vita

Adatta per soggetti che presentano BMI>30 kg/m2 o BMI>27 kg/m2 con comorbidità

BMI >40 kg/m2 o BMI>35 kg/m2 che presenta almeno una comorbidità Età compresa tra 18-60 anni. Sono previste deroghe in casi particolari

Dimostrato fallimento di precedenti tentativi di perdere peso e/o di mantenere la perdita di peso con interventi dietetici

Piena disponibilità ad un prolungato follow-up post-operatorio

1. Modifica stile di vita

Primo livello di intervento

European practical and patient centered guidelines for adult obesity management in primary care, Obesity Facts 2019

(8)

• Spiegare al paziente l’importanza del calo ponderale, non solo ai fini estetici, ma soprattutto per la diminuzione dei fattori di rischio (colloquio motivazionale).

• Indicare non il calo ponderale come obiettivo, ma piuttosto l’idea di stile di vita sano (attività fisica e modificazioni del comportamento alimentare)

• Enfatizzare l’utilità di un calo ponderale anche modesto (--> aspettative del pz)

La perdita stabile del 10% del peso corporeo iniziale, ottenuta con perdita prevalente di tessuto adiposo, è adeguata a correggere la componente morbigena (alterazioni metaboliche) dovuta alla eccessiva adiposità

• Spiegare cosa è una dieta bilanciata (educazione alimentare)

• Sottolineare l’importanza dell’esercizio fisico (per calo ponderale e mantenimento)

Counseling

Ogni intervento dietetico, non dovrebbe mai tralasciare una componente di semplice ma completa informazione ed educazione alimentare.

Modifica stile di vita

(9)

• Costituisce sempre il primo approccio.

• Impiegare preferibilmente regimi dietetici con introito calorico  800 kcal/die ( 3347.2 kjoule), in media:

• 1500-2000 kcal nei maschi;

• 1300-1500 kcal nelle femmine.

Restrizione calorica

Maschi

66,473 + (13,7516 x peso) + (5,0033 x altezza) - (6,755 x età) Femmine

655,095 + (9,563 x peso)+ (1,8496 x altezza) - (4,6756 x età)

Equazione di Harris-Benedict

Resting Energy Expenditure (REE)

LARN: livelli di assunzione giornalieri raccomandabili di energia e di nutrienti

Fabbisogno energetico (kcal/die)

Proteine (g/die)

Lipidi (g/die)

Carboidrati (g/die) Maschi

(18-29 anni) 2543 65 72 421

Femmine

(18-29 anni) 2043 51 57 332

(10)

◼ Non provocare alterazioni nei rapporti fra i vari nutrienti.

◼ Assicurare introito di sali minerali e vitamine secondo i fabbisogni giornalieri per età e sesso.

◼ Escludere l’uso di alcolici.

◼ Ridurre gli alimenti ad elevato tenore di grassi e prediligere quelli ad elevato contenuto in fibre.

◼ Prediligere uso di carboidrati complessi e ridurre uso di glucidi semplici.

carboidrati lipidi

saturi

monoinsaturi poliinsaturi proteine

50-55%

25-30%

7-10%

10%

10-15%

nutrienti contenuto in %

Dieta

(11)

Carboidrati

I carboidrati dovrebbero rappresentare il 50 - 55% dell’energia totale della dieta, preferendo il consumo di alimenti

ricchi in fibra o contenenti amidi a lento assorbimento (cereali integrali, frutta e verdura) , mentre deve essere contenuta la quota di energia derivante da zuccheri semplici (max 10%).

Rispetto ai cereali raffinati, quelli integrali sono da preferire in particolare nelle persone con intolleranza ai carboidrati (prediabete) o con diabete conclamato.

L’indice glicemico

di un alimento indica la velocità con cui aumenta la glicemia in seguito all’assunzione di un

quantitativo dell’alimento contenente 50 g di carboidrati. La velocità si esprime in percentuale, prendendo il glucosio come riferimento (100%). Questo dato è influenzato in primo luogo dalla qualità dei carboidrati (quanto più sono semplici, tanto più l’indice glicemico aumenta), dalla presenza di fibre, dalla cottura, e dalle interazioni con grassi e proteine dell’alimento.

Il carico glicemico

tiene conto anche della quantità di carboidrati presenti nell’alimento e si calcola in base alla formula:

Indice glicemico x g carboidrati/100

Stabilisce l’impatto sulla glicemia della quantità di alimento assunto sulla base dell’indice glicemico e della quantità di carboidrati introdotti con l’alimento

L’indice glicemico deve essere preso in considerazione nella scelta degli alimenti da introdurre nella dieta quotidiana, in particolare per persone con diabete o intolleranza glucidica/insulino-resistenza

Macronutrienti

Standard Italiani per la Cura dell’Obesità SIO-ADI

(12)

Proteine

Nei pazienti senza evidenza di nefropatia le proteine dovrebbero fornire il 15% dell’energia totale giornaliera.

L’apporto proteico giornaliero raccomandato dovrebbe essere di 0,8 – 1,2 gr/kg peso corporeo desiderabile (per peso desiderabile si intende un peso corrispondente ad un BMI di 22,5 kg/m²).

Le proteine devono essere di buon valore biologico e provenire da fonti proteiche sia animali che vegetali.

La perdita di peso è il primo parametro che incide sulle alterazioni metaboliche associate all’obesità, indipendentemente dalla fonte e dall’apporto proteico.

Macronutrienti

Un contenuto in proteine più elevato nelle diete ipocaloriche determina benefici modesti in termini di riduzione di peso, massa grassa e trigliceridemia e di conservazione di massa magra e dispendio energetico a riposo.

qualità proteica e potenziale plastico

degli amminoacidi contenuti negli alimenti

equilibrio tra aminoacidi assorbiti e amminoacidi ritenuti

(13)

Grassi

Una dieta equilibrata dovrebbe contenere una quota lipidica non superiore al 30% dell’introito calorico giornaliero con un apporto ottimale pari al 10% in MUFA, 10% PUFA, 10% acidi grassi saturi

L’introduzione di almeno 2 porzioni alla settimana di pesce deve essere raccomandata,

poiché fornisce acidi grassi n-3 polinsaturi con effetti benefici sulla prevenzione del rischio cardiovascolare.

L’apporto giornaliero di colesterolo non deve superare i 300 mg

L’uso di acidi grassi trans, presenti soprattutto nei prodotti industriali contenenti grassi idrogenati, deve essere

drasticamente ridotto perché associato ad aumento del peso corporeo e della circonferenza vita (obesità addominale) in studi di popolazione. Si raccomanda di non superare i 2,5 gr die di acidi grassi trans perché in relazione ad un aumento del rischio cardiovascolare.

Fibre

Le fibre alimentari esercitano effetti di tipo funzionale e metabolico. Oltre che all’aumento del senso di sazietà e al miglioramento della funzionalità intestinale, l’introduzione di fibra con gli alimenti riduce il rischio di diabete, malattie cardiovascolari e di alcuni tumori del tratto gastrointestinale. Si considera ottimale un’introduzione di almeno 30 g/die.

Alcol

L’alcol, per le sue caratteristiche metaboliche, poiché fornisce energia di pronta

disponibilità in assenza di una quota significativa di macronutrienti, va sconsigliato nella fase di dimagramento.

Macronutrienti

(14)

• Management dello stress

• Strategie di tipo cognitivo-comportamentale

• Gruppi di supporto

• Terapia della famiglia

Terapia comportamentale

(recupero benessere psicofisico e riduzione rischio di ricadute)

Psicologo

Comportamenti virtuosi da suggerire fin da subito:

Autocontrollo mediante diario giornaliero dell’introito calorico e della attività fisica

Controllo delle porzioni (ad es. piatto più piccolo, non guardare TV mentre si mangia, ecc.)

Controllo dello stimolo (ad es. limitando l’assunzione di cibo a precisi tempi e luoghi)

(15)

• Aumenta il dispendio energetico e il metabolismo basale e minimizza la perdita di massa magra in regime dietetico

• Diminuisce i fattori di rischio per malattia cardiovascolare, migliora la sensibilità insulinica

• Potenzia l’efficacia ed ottimizza l’impiego di farmaci necessari per le eventuali comorbidità

• Produce benefici effetti psicologici

• E’ il più importante fattore predittivo di recidiva

• In soggetti giovani può costituire l’unica linea di trattamento

Attività fisica

Favorire la ripresa di un’attività fisica compatibile con le condizioni cliniche del paziente

(16)

Aerobico

Movimenti ritmici, ripetuti e continui degli stessi grandi gruppi muscolari per almeno 10 min (es. camminare, andare in bicicletta, jogging, nuoto, acquagym).

Può incrementare la fitness cardiorespiratoria se effettuata con sufficiente intensità e frequenza. Si definisce di intensità moderata per VO2 max 40-60% (50-70% della Fc max)

e vigorosa se VO2 max >60% (> 70% Fc max) Resistenza

Attività che utilizzano la forza muscolare per muovere un peso o fanno effettuare un lavoro contro

resistenza. Esempi sono dati dagli esercizi con pesi o con l’uso di macchine specifiche. Se effettuata con regolarità ed intensità da moderata a elevata, incrementa la fitness muscolare, cioè la quantità di forza che il muscolo può esercitare e la resistenza, intesa come la capacità del muscolo di continuare a lavorare

senza affaticamento.

La resistenza è definita di elevata intensità se è > 75% della ripetizione massima (1 RM), cioè del massimo peso che può essere sollevato in 1 ripetizione. E’ considerata moderata se la resistenza è compresa tra il 50 e il 74% di 1 RM

Flessibilità

il livello o grado di mobilità delle articolazioni.

Gli esercizi che mantengono o migliorano la flessibilità sono principalmente quelli di stretching.

Tipo di attività fisica

(17)

(18)

Approvati da FDA,

autorizzazione rifiutata da EMA

(19)

Orlistat

Meccanismo d’azione:

inibizione reversibile della lipasi gastrica e intestinale:

Riduzione del 30% dell’assorbimento di trigliceridi introdotti con la dieta Malassorbimento delle vitamine liposolubili, steatorrea, incontinenza fecale

(20)

Liraglutine

Analogo del GLP-1

La dose iniziale di liraglutide è di 0,6 mg al giorno.

Successivamente la dose deve essere aumentata fino a 3 mg al giorno con incrementi di 0,6 mg a intervalli di una settimana.

Meccanismo:

aumenta la sensazione di sazietà (ritardo dello svuotamento gastrico e effetto ipotalamico)

↓ i segnali che stimolano l’appetito interagendo con neuroni POMC nel nucleo arcuato

Controindicazioni: gravidanza e allattamento al seno, epatopatie, nefropatie, cardiopatie gravi

(21)

Nucleo arcuato dell’ipotalamo

POMC = pro-opiomelanocortina MOP-R = recettori degli oppiacei α-MSH = alfa-melanocita

(MC4-R) = recettore melanocortinico-4

Combinazione farmaceutica (NB890) a rilascio prolungato Ogni compressa contiene 8 mg di naltrexone 90 mg di bupropione

Effetti indesiderati

Nausea, costipazione, mal di testa, vomito, vertigini, insonnia

Un inibitore della ricaptazione della dopamina e (+ debole) della noradrenalina

(22)

La necessità di continuare il trattamento deve essere valutata dopo 16 settimanee rivalutata annualmente.

(23)

(24)

Terapia delle dislipidemie

(25)

Dislipidemia e rischio cardiovascolare

Gordon T et al. Am J Med. 1977;62:707-714

Ris chio di CHD

LDL-C (mg/dL) 0.0

1.0 2.0 3.0

100 160 220 85 65 45 25

The Framingham Heart Study

(26)

Progetto SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) = valutazione complessiva del rischio cardiovascolare

Documentata patologia cardiovascolare aterosclerotica

Diabete mellito con documentato danno d’organo (microalbuminuria, retinopatia o neuropatia) Malattia renale cronica grave (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²)

SCORE ≥ 10% (rischio a 10 anni di evento cardiovascolare maggiore)

Fattori di rischio: sesso, età, abitudine al fumo, ipertensione (>140/90 mmHg o in trattamento), colesterolemia totale e HDL-C (<40 mg/dL), anamnesi familiare positiva per malattia cardiovascolare precoce, ecc.

Singolo fattore di rischio molto elevato (TC > 310 mg/dL; LDL-C >190 mg/dl ecc.) Pazienti con ipercolesterolemia familiare

Diabete mellito da oltre 10 anni o un addizionale fattore di rischio Malattia renale cronica moderata (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²)

SCORE ≥ 5% e ≤ 10% (rischio a 10 anni di evento cardiovascolare maggiore)

Diabete tipo 1 e tipo 2 da meno di 10 anni in giovani pazienti (35aa DMT1 e 50 DMT2) SCORE ≥ 1% e ≤ 5% (rischio a 10 anni di evento cardiovascolare maggiore)

SCORE < 1%

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk

(27)

Obiettivi del trattamento per il colesterolo LDL nelle diverse categorie di rischio per CVD

formula di Friedewald: Colesterolo LDL = colesterolo totale - [colesterolo HDL + (trigliceridemia/5)]

attendibile soltanto se la concentrazione plasmatica di trigliceridi è inferiore a 300 mg/dl.

(28)

Cambiamenti dello stile di vita con effetto terapeutico

(29)

•

Perdita di peso:  HDL-C 1 mg/dL per ogni  3 kg.

•

Cessazione del fumo:

−livelli HDL-C in fumatori 7–20% più bassi che in non fumatori.

−livelli HDL-C ritornano nella norma entro 30–60 gg. dalla cessazione del fumo.

•

Esercizio fisico: esercizio aerobico  livelli HDL-C in maniera dose- dipendente.

•

Grassi totali: diete a basso contenuto di grassi  HDL-C in tutti i pazienti.

•

Restrizione calorica: acutamente  HDL-C.

•

Alcool (20-30 g): ↑ HDL-C

Modifica stile di vita: efficacia su HDL-C

(30)

➢

Statine

inibisce la sintesi epatica di colesterolo - Idrossimetilglutaril (HMG)-CoA reduttasi – (tappa limitante sisntesi epatica colesterolo)

➢

Ezetimibe

➢

Acido bempedoico

inibisce la sintesi epatica di colesterolo - ATP Citrato Liasi (ACL) - a monte del bersaglio delle statine

➢

Resine acidi biliari

➢

Fibrati

➢

Inibitori della proteina PCSK9 (

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9

)

➢

Oli di pesce

Farmaci ipolipemizzanti

Inibitori CETP (Proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo): non è stata ancora richiesta l’approvazione delle agenzie regolatorie

Niacina: non approvata in Europa

(31)

Visita 1

Statina (o ac.

bempedoico o ezetimibe se

statina non tollerata) Iniziare terapia per ridurre LDL-C

Visita 2

aumentare dose di statina

(dose più alta raccomandata

o tollerata) Se goal LDL-C non raggiunto, intensificare terapia

Visite f-u

Monitorare risposta e aderenza alla terapia

Visita 3

Se goal LDL-C non raggiunto, aggiungere altri farmaci

(ezetimibe, PCSK9 in.) o visita special.

se goal raggiunto, trattare altri fattori di rischio

Trattamento dell’ipercolesterolemia (alto LDL-C)

6 sett

4–6

mesi

In pz. con TG elevati (iperlipemia mista) nonostante il trattamento con statina, aggiungere oli di pesce (n-3 PUFAs o fibrato)

(32)

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk Es: Atorvastatina (40-80 mg); rosuvastatina (20-40 mg)

Es: Lovastatina (40 mg); Pitavastatina (2-4 mg)

Obiettivo per pz.

con rischio alto:

ad es, Punt SCORE ≥ 5% e ≤ 10%

(33)

La Rosa JC et al. JAMA. 1999;282:2340-2346 Crouse JR III et al. Arch Intern Med. 1997; 157:1305-1310 Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 1998;81:333-335

Endpoints ⁺²⁰ 0 –5 –10–15–20^–25^–30^–35

Riduzione rischio relativo (%)

–40–45–50

Eventi coronarici maggiori Morti coronariche

Morti cardiovascolari

Eventi non cardiovascolari

Mortalità totale Ictus

Claudicatio intermittens Angina

Statine: riduzione rischio CV

(34)

Visita 1

Stile di vita + statina Iniziare terapia per ridurre TG e/o

aumentare HDL-C

Visita 2

aggiungere oli di pesce (n-

3 PUFAs) o fibrato Se goal TG e/o HDL-C

non raggiunto, intensificare terapia

Visite f-u Visita 3

Se goal TG e/o HDL-C non raggiunto, continuare o visita spec.

se goal raggiunto, trattare altri fattori di rischio

Trattamento dell’ipertrigliceridemia e basso HDL-C

(dislipidemia aterogena tipicamente associata agli stati di insulino-resistenza)

6 sett

4–6

mesi ^Monitorare

risposta e aderenza alla terapia

Lifestyle modification provides the first option to improve atherogenic dyslipidaemia. Weight loss is, in most cases, the most

effective measure since it is associated with very pronounced effects on plasma TG and HDL levels, together with a modest decrease in TC and LDL-C levels.

More potent statins

(atorvastatin and rosuvastatin) reduce TG levels by 10 - 20%

Effetto trascurabile su HDL

M

>40 mg/dL F

>50 mg/dL

<150 mg/dL

Target HDL-C Target TG

(35)

uptake recettore LDL- mediato di LDL e VLDL (fegato)

VLDL (sieriche) LDL-C (sieriche) sintesi

colesterolo

sintesi recettore LDL (B-E) colesterolo

intracellulare

Apo B Apo E

Apo B

Circolazione sistemica Epatocita

 sintesi epatica del colesterolo

 colesterolo intracellulare

 sintesi recettore LDL

 uptake colesterolo non-HDL dal circolo sistemico

LDL

IDL remnants (sieriche)

VLDL_R

VLDL

Statine: meccanismo d’azione

HMG-CoA reduttasi Ac. bempedoico

ACL

_ _

(36)

Statine: controindicazioni ed eventi avversi

Controindicazioni

◼ Ipersensibilita' alla statina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

◼ Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

◼ Gravidanza e allattamento.

◼ Somministrazione concomitante di farmaci substrato del CYP3A4 (antiinfettivi, calcioantagonisti, ciclosporina, gemfibrozil ecc.)

Effetti collaterali Comuni

◼ Cefalea

◼ Mialgie

◼ Astenia

◼ Intolleranza GI

◼ Sintomi simil-influenzali Rari

A. Aumento degli enzimi epatici (ALT)

◼ 0.5-2.5% dei pazienti dose-dipendente (problemi epatici gravi molto rari)

◼ Riduzione dose o interruzione statina fino a normalizzazione livelli B. Miopatia (monitorare livelli CPK)

◼ 0.2-0.4% dei pazienti; rabdomiolisi rara con rischio maggiore per alte dosi e in insufficienza renale. Il rischio aumenta se associata a gemfibrozil (da evitare) ma non in combinazione con altri fibrati (es., fenofibrato o bezafibrato)

◼ Riduzione del rischio: cautela in pazienti con insufficienza renale, soprattutto in combinazione con fibrati, impiego della dose più bassa efficace evitando interazioni farmacologiche, attento monitoraggio dei sintomi

◼ Interruzione statina

(37)

Ezetimibe: meccanismo d’azione

Colesterolo

NPC1L1

enterocita lume

intestinale

Altmann SW et al. Science. 2004;303:1201-1204

Ezetimibe

Colesterolo

circolazione sistemica

uptake recettore LDL- mediato di LDL e VLDL

VLDL (sieriche) LDL-C (sieriche)

IDL remnants (sieriche)

(38)

Bays HE et al. Clin Ther. 2001;23:1209-1230

Ezetimibe: efficacia su LDL-C

3% increase in HDL-C, 8% reduction in TGs, and a 13% reduction in TC

(39)

Ballantyne CM et al. Circulation. 2003;107:2409-2415

Ezetimibe + atorva: efficacia su LDL-C

Ezetimibe + Resine(colesevelam, colestipol, or cholestyramine): quando aggiunta a sequestrante degli acidi biliari aumenta del 10-20% la riduzione di LDL-C rispetto al trattamento singolo con resina

(40)

Controindicazioni

•

Ipersensibilità ad ezetimibe (rash, etc.)

•

Aumento non spiegato moderato o severo degli enzimi epatici (patologia epatica attiva)

•

Non studi adeguati su donne in gravidanza

Eventi avversi

•

Comuni: dolore addominale, diarrea, astenia

•

Rari: nausea, artralgie, elevazione transaminasi e enzimi muscolari, reazioni allergiche

•

Molto rari: rabdomiolisi, colelitiasi e colecistite, pancreatite, trombocitopenia

Ezetimibe: controindicazioni ed eventi avversi

(41)

Effetto netto:  LDL-C (- 18% - 25% al massimo dosaggio)

colecisti

 recettori LDL

 rimozione VLDL e LDL

 colesterolo 7- idrossilasi

 conversione colesterolo in acidi biliari

 secrezione acidi biliari

fegato

 escrezione acidi biliari

ileo terminale

Circolo entero-epatico acidi biliari

riassorbimento acidi bilairi

Resine: meccanismo d’azione

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk

(42)

Prodotti disponibili

◼

Colestiramina, 4–16 g/die

◼

Colestipol, 5–20 g/die

◼

Colesevelam, 625 mg cp, 6–7 cp/die (3,8 – 4,5 g) Efficacia (max dosaggio)

◼

↓ LDL-C 18-25%; possible ↑ TG; ↔ HDL

◼

Eventi avversi

◼

Intolleranza GI: costipazione, meteorismo, dolore addominale, flatulenza

◼

Tossicità sistemica assente

Interazioni farmacologiche (colestiramina e colestipol)

◼

Lega altri farmaci e impedisce l’assornimento di farmaci e/o vitamine liposolubili

◼

Assumere 4 ore prima o 1 ora dopo altri farmaci

Resine: caratteristiche cliniche

(43)

Rosenson RS et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 72:314-329

Inibitori PCSK9: meccanismo d’azione

Alirocumab and Evolocumab Ab monoclonali anti-PCSK9

Effetto sui lipidi:

• ↓ LDL-C dose-dipendente (in media 60% )

• + efficace di Ezetimibe in combinazione con statine

• ↓ TG del 26% (da confermare)

• ↑ HDL (9%) e ApoA-1 (4%)

• ↓ Lp(a) 30 - 40%

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9

(44)

Fibrati: meccanismo d’azione

PPAR-

 Apo-A1

 Apo-A2  SR-B1  LPL

 ABCA-1



HDL-C 

TG fibrati

Peroxisome Proliferator-activated receptor α

1) ↑ lipasi lipoproteica con formazione di acidi grassi (β-ossidazione o trasporto a tessuto adiposo)

2) ↑ proteine regolatorie e componenti delle HDL che favoriscono

efflusso e trasporto inverso del colesterolo

(45)

Preparati

◼ Bezafibrato: 400-600 mg

◼ Fenofibrato: 145-200 mg

◼ Gemfibrozil: 900-1200 mg

Efficacia su lipidi (fenofibrato > gemfibrozil)

◼ TG  30-50%

◼ LDL-C ; o =; o  (nel caso di TG molto elevati)

◼ HDL-C  5-20% in ipertrigliceridemia

Controindicazioni

◼ Disfunzione epatica

◼ Disfunzione renale

◼ Pre-esistente malattia della colecisti

Eventi avversi

◼ Disturbi GI

◼ Colelitiasi

◼ Miositi (minore con fenofibrato che con gemfibrozil)

Fibrati: caratteristiche cliniche

Effetto su CVD :

the overall efficacy of fibrates on CVD outcomes is much less robust than that of statins

(46)

Cell membrane

Oli di pesce: meccanismo d’azione

Acidi grassi n-3 (o omega-3) = acido eicosapentanoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA)

Effetto dose-dipendente Acidi grassi n-3: 2-4 g/die

Peroxisome Proliferator-activated Receptorsα and γ

Calder PC, J Nutr. 2012;142:592S-599S.

Pesci azzurri di grande e piccola taglia (aringhe, acciughe, sardine, merluzzo, salmone, tonno, ricciola ecc.) sono tra i pesci più ricchi di omega-3

(47)

Harris WS et al. J Cardiovasc Risk. 1997;4:385-391 Pownall HJ et al. Atherosclerosis. 1999;143:285-297

Oli di pesce: efficacia su lipidi

(48)

Department of Translational and Precision Medicine

Progetto SAPiS

Terapia dell’obesità

Quale tra i seguenti NON rientra tra gli obiettivi del trattamento di un paziente obeso?

A. Avviare l'apprendimento di tecniche per modificare lo stile di vita

B. Indicare il calo ponderale come obiettivo da raggiungere il più velocemente possibile C. Identificare e iniziare a modificare gli obiettivi irrealistici di perdita di peso del paziente D. Prevenire e trattare le complicanze dell'obesità (fisiche e psicologiche) e le disabilità

eventualmente presenti

E. Educare il paziente all’autogestione della patologia per la stabilizzazione del peso nel

tempo

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Department of Translational and Precision Medicine

Progetto SAPiS

Valutazione del rischio cardiovascolare e target terapeutici

Stima del rischio vascolare e target terapeutici. Quale delle seguenti affermazioni è corretta?

A. Il punteggio SCORE consente di assegnare una categoria di rischio CV, definito come il rischio di eventi CV fatali entro 5 anni

B. Le carte EUROPEE - progetto SCORE consentono di stimare il rischio totale CV per soggetti in apparente stato di salute, sulla base di noti fattori di rischio (sesso, età, ipertensione, familiarità, fumo, ecc.)

C. I soggetti con malattia CV nota o con diabete e associato danno d’organo sono considerati a rischio alto senza la necessità di utilizzare la carta SCORE

D. Ad ogni categoria di rischio sono associati obiettivi terapeutici specifici in termini di livelli desiderati di LDL diversi tra uomo e donna

E. La formula di Friedewald: Col. LDL = Col. totale - [Col. HDL + (TG/5)] è attendibile solo

nei soggetti <65 anni

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Department of Translational and Precision Medicine

Progetto SAPiS

Terapia delle dislipidemie

Riguardo ai farmaci ipolipemizzanti, quali delle seguenti affermazioni NON è corretta:

A. Secondo le ultime linee guida ESC/EAS, le statine rappresentano il trattamento farmacologico di base per tutte le dislipidemie

B. Le statine ad elevata potenza (atorvastatina e rosuvastatina) riducono il livello di TG del 10 - 20%

C. L’associazione statina + ezetimibe è utile per aumentare i livelli di colesterolo HDL nei pazienti con dislipidemia aterogena

D. In pazienti con TG elevati nonostante terapia con statina (dislipidemia mista), aggiungere oli di pesce o fibrato

E. La modifica dello stile di vita è la prima opzione per migliorare la dislipidemia aterogena

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Department of Translational and Precision Medicine

Progetto SAPiS

Terapia dell’obesità e delle dislipidemie

Take-home messages

L’obesità è una malattia cronica recidivante caratterizzata da un eccessivo o anomalo accumulo di grasso. Gli aspetti quantitativi e, soprattutto, quelli qualitativi del tessuto adiposo (ad es., distribuzione) sono correlati al rischio cardiometabolico

Approccio primario: modificare lo stile di vita (dieta, attività fisica strutturata). La terapia medica è indicata solo per pazienti con BMI >30 o BMI >27 + 1 comorbidità;

quella chirurgica è indicata solo per pazienti con BMI >40 o BMI>35 + 1 comorbidità

Le carte Europee del rischio del progetto SCORE consentono di valutare il rischio di eventi CV fatali a 10 anni. Ad ogni categoria di rischio (molto alto, alto, moderato e basso) è associato un obiettivo terapeutico specifico in termini di livelli desiderati di LDL Anche in caso di ricorso alla t. farmacologica, nella gestione del paziente dislipidemico i cambiamenti dello stile di vita devono essere sempre suggeriti: cessazione del fumo, perdita di peso, ↓ grassi totali, attività fisica. Le statine sono il farmaco di prima scelta

Ezetimibe, inibitori della proteina PCSK9, o resine possono essere usate in aggiunta alla statina per raggiungere il target terapeutico di LDL. Ac. bempedoico in alternativa a statina. In pz. con TG elevati (iperlipemia mista) nonostante t. con statina, aggiungere oli di pesce o fibrato