ESTAR 3 Minuti
Numero 27 – 30 Maggio 20191
In questo numero di ESTAR 3 minuti…
-Aggiornamento sulle terapie CAR-T a un anno dall’approvazione FDA ………. 1
Introduzione
Com’è noto la terapia genica costituisce oggi una delle strategie più innovative e promettenti nella ricerca di nuovi strumenti nella lotta contro il cancro. L’utilizzo di un recettore chimerico dell’antigene (CAR) sulle cellule T che lega antigeni specifici delle cellule tumorali ha cambiato lo scenario terapeutico delle neoplasie ematologiche (1).
Ad oggi sono disponibili due prodotti CAR-T:
-Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) è stato approvato (FDA - ottobre 2017; EMA - giugno 2018) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario o recidivante (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL), dopo due o più linee di terapia sistemica (2).
-Tisagenlecleucel (Kymriah) è stato approvato a giugno 2016 per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che è refrattaria, in recidiva
post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva. Nel giugno 2018 è stato approvato anche per pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica (3). Tisagenlecleucel ha ricevuto la designazione di “medicinale orfano” (23 giugno 2016), ed è una delle prime terapie designate come PRIME che ha ricevuto l’approvazione comunitaria. PRIME (PRIority MEdicines) è un programma lanciato dall’Agenzia Europea dei Medicinali per migliorare lo sviluppo di farmaci mirati a bisogni medici insoddisfatti ed aiutare i pazienti a disporre il più presto possibile di terapie che potrebbero migliorare la loro qualità della vita.
Un terzo prodotto, lisocabtagene maraleucel, è attualmente in fase di studio in pazienti con leucemia linfocitica cronica ricaduta o refrattaria o in pazienti con piccolo linfoma linfocitico (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT03331198) e i risultati preliminari sembrano promettenti (4,5).
-La terapia CAR-T CD19+ rappresenta il nuovo standard di cura per i pazienti con linfoma follicolare diffuso a grandi cellule B che sono refrattari ad almeno 2 precedenti linee di terapia. Analogamente, un’altra CAR-T è stata sviluppata per pazienti giovani (età<24 anni) con leucemia linfoblatica acuta.
-Ambedue queste terapie sono registrate e sono attualmente in fase di negoziazione del prezzo di rimborsabilità.
-La Regione Toscana con DGRT 547 del 23 aprile 2019 ha individuato i centri regionali per la diagnosi e l’erogazione della terapia CAR-T ed ha formulato una previsione sul numero di pazienti da trattare nel 2019.
-Tra le prospettive future sono in fase avanzata di sviluppo le CAR-T allogeniche prodotte in serie che dovrebbero accorciare i tempi di produzione, diminuire i costi della terapia ed avere una risposta più efficace.
-Nonostante i risultati promettenti della immunoterapia adottiva ci sono ancora molte incertezze legate alla durata dell’effetto e alla sicurezza della terapia stessa.
ESTAR 3 Minuti
Numero 27 – 30 Maggio 20192 La seconda generazione di CAR-T cells, come il lisocabtagene maraleucel che contiene tre domini di cui uno con la funzione di costimolazione, ha portato ad un significativo miglioramento della forza, persistenza ed espansione del segnale (1). La maggior parte degli studi in corso sta utilizzando la seconda generazione delle CAR-T cells. Appena saranno pubblicati i risultati degli studi tuttora in corso, andrà verificato se queste proprietà hanno delle implicazioni cliniche in termini di efficacia.
Lo scopo di questo ESTAR3min è quello di riportare, a circa un anno e mezzo dalla prima approvazione della FDA, un aggiornamento sui dati di efficacia e di sicurezza dei 2 trattamenti di immunoterapia cellulare e di capire come nel frattempo si sta muovendo l’Italia e, in particolare, la regione Toscana, nella realizzazione di queste terapie personalizzate.
Dalla letteratura scientifica
La Tabella 1 riporta le caratteristiche dei principali studi clinici pubblicati sulle terapie CAR-T nei tumori ematologici. Per quanto riguarda i tumori solidi, invece, sono stati pubblicati pochissimi studi clinici e diversi studi di tipo preclinico. In particolare, riguardo ai tumori solidi, è stata recentemente pubblicata una metanalisi che ha incluso 22 studi con 262 pazienti. La percentuale di risposta complessiva pooled è stata del 9%
(IC95%: 4-16%) dimostrando che la CAR-T non ha finora dato risposte soddisfacenti in questo campo (6). Infatti, nell’ambito dei tumori solidi le terapie CAR-T presentano problemi sostanziali tuttora irrisolti, ad esempio accesso insufficiente ai siti tumorali, mancanza di espansione del segnale, la presenza di un microambiente tumorale altamente immunosoppressivo, espressione di antigeni eterogenei (7).
La revisione sistematica e metanalisi di Grigor et al. (2019) ha fatto il punto sull’efficacia e la sicurezza delle terapie
CAR-T in pazienti con tumori ematologici ricaduti o refrattari e in pazienti con tumori solidi (8).
L’outcome primario dello studio è stato la risposta completa intesa come l’assenza di cellule cancerose rilevabili. La revisione ha incluso 42 studi su tumori ematologici e 18 su tumori solidi per un totale di 913 pazienti.
Questi i risultati principali:
- dei 486 pazienti ematologici valutabili, il 54,4% (IC95%: 42,5% -65,9%) ha raggiunto la risposta completa in 27 studi basati su CD19 CAR-T.
- dei 65 pazienti ematologici valutabili, il 24,4% (IC95%: 9,4% - 50,3%) ha raggiunto la risposta completa in 7 studi basati su non-CD19 CAR-T.
- degli 86 pazienti con tumore solido valutabili, solo il 4,1% (IC95%: 1,6%
- 10,6%) ha raggiunto la risposta completa in 8 studi basati su CAR-T.
Anche se la metanalisi presenta molti limiti come l’eterogeneità della popolazione e l’alto rischio di bias degli studi inclusi nella metanalisi, questi dati mostrano una straordinaria efficacia delle CAR-T cells, specifiche per il CD19, in pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) e da Linfoma Non-Hodgkin (LNH), con tassi di remissione completa molto elevati in pazienti resistenti a trattamenti convenzionali. Inoltre, il sottogruppo di analisi CD19+ con cancro ematologico ha dimostrato che i pazienti con LLA hanno raggiunto un tasso significativamente più alto di risposta completa rispetto ai pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) e LNH. Ciò nonostante, questi promettenti risultati sull’efficacia sono stati mitigati dai risultati sulla sicurezza. Tra le reazioni avverse, la due principali sono rappresentate dalla sindrome correlata al rilascio di citochine e la neurotossicità (1).
La revisione sistematica ha evidenziato numerose lacune nelle attuali conoscenze riguardo alle terapie CAR-T:
ESTAR 3 Minuti
Numero 27 – 30 Maggio 20193 - la malattia residua minima è riportata in modo inconsistente (incoerente) rendendo poco chiaro il livello di remissione;
- il breve periodo di follow-up limita le conclusioni sulla durata della risposta alla terapia;
- la mancanza di dati sulla sicurezza della CAR-T per i tumori solidi e le mancanza di studi basati sulla qualità della vita del paziente;
In particolare, la mancanza di efficacia nei tumori solidi suggerisce che è necessario mettere a punto altre strategie di individuazione dell’antigene per selezionare l’antigene specifico mostrato dal determinato tumore solido.
A livello nazionale
Per rendere attuabile il progetto di terapia CAR-T è necessario individuare i criteri per l’identificazione dei centri in cui queste terapie possono essere erogate e, non di secondaria importanza, affrontare il problema del costo di questa terapia personalizzata sul singolo paziente.
A livello nazionale nel Convegno che si è tenuto a Roma il 18 dicembre 2018 presso la Biblioteca del Senato “Giovanni Spadolini”
tra i vari temi sono stati discussi anche quelli relativi al costo della terapia ed è stato ipotizzato di “identificare modelli innovativi di pagamento, basati (anche) sul risultato ottenuto con la terapia e non sul solo trattamento erogato, anche considerando nella stima di rimborso se questi trattamenti costituiscono davvero uno stand-alone treatment e non un bridge, per quanto straordinariamente utile ad altre terapie” (9).
Il Ministero della Salute dopo aver messo a punto il programma di lavoro “Progetto Italia CAR-T Cells” lo ha inviato alla Commissione Cultura della Camera. Lo studio di fattibilità prevede lo sviluppo in una rete di officine pubbliche delle Chimeric Antigen Receptor T-cell (cellule CAR-T) per il trattamento dei tumori; si tratta, come è moto, di un
procedimento complesso in cui alcune cellule del sistema immunitario sono prelevate dal paziente, geneticamente modificate e poi reinfuse nel paziente stesso.
Il documento punta a creare una massa critica tra Istituti di ricerca a carattere scientifico, altre strutture in prima linea sulle immunoterapie e la società privata MolMed, per sviluppare in due anni percorsi pre-clinici che negli anni successivi sfoceranno in studi clinici. Per questo progetto di ricerca il Parlamento italiano ha stanziato 5 milioni di euro per il 2019 e altri 5 milioni sono stati blindati con la stessa finalità dalla legge di Bilancio (10).
A tutt’oggi i pazienti italiani sono ancora in attesa dato che i prodotti Kymriah (tisagenlecleucel) e Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) autorizzati da EMA il 28 giugno 2018 (2,3) non sono ancora stati valutati dal comitato prezzi e rimborso di AIFA.
In Regione Toscana
La Regione Toscana con DGRT 400 del 25 marzo 2019 ha approvato l’allegato tecnico A
“Individuazione dei centri regionali per il trattamento di pazienti con terapie avanzate CAR-T” come successivamente integrata e corretta dalla DGRT 547 del 23 aprile 2019.
Nella suddetta delibera viene costituita un’apposita commissione di esperti che ha il compito di valutare la casistica e la qualità del percorso delle procedure CAR-T eseguite nei centri abilitati in Toscana (AOUC e AOU Meyer). Sulla base del dato ISTAT 2017 della popolazione residente in Toscana si stima per il primo anno di introduzione delle procedure CAR-T di trattare circa 40 pazienti con linfoma, 10 pazienti adulti con LLA e 10 pazienti pediatrici con LLA (10).
Cenni sullo sviluppo di terapie geniche non CAR-T
Su questa tematica si rimanda a quanto riportato in precedenza nel numero 21 di E3M
ESTAR 3 Minuti
Numero 27 – 30 Maggio 20194 del Gennaio 2018. Si tratta prevalentemente di terapie geniche one-shot che esplicano la loro azione attraverso un’unica somministrazione endovenosa eseguita con un’infusione di poche ore. Rispetto a Gennaio 2018, la sperimentazione clinica delle terapie geniche per l’emofilia (sia A che B) è progredita ulteriormente e con successo, ma la registrazione di questi prodotti non è ancora imminente. D’altro lato, nusirensen (Spinraza), indicato nell’aplasia midollare spinale, è addirittura già in fascia H; va tuttavia sottolineato che il ricorso a questo farmaco resta limitatissimo sia per la difficoltà logistica di gestire le trasferte dei pazienti verso i pochi centri di trattamento sia per l’elevato costo della terapia (circa 300mila euro per paziente) sia per la rarità della patologia stessa sia per la via di somministrazione intratecale.
Ad oggi, oltre a Spinraza, non risulta registrata nessun’altra terapia genica.
Prospettive future delle CAR-T
La prima generazione della terapia CAR-T per il mieloma multiplo (MM) si è focalizzata sul target dell’antigene di maturazione delle cellule-B (11).
Uno studio di fase 1 recentemente pubblicato sul NEJM (12) ha valutato il profilo di tossicità della CAR-T diretta contro l’antigene di maturazione cellulare B in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. In questo studio è stata valutata anche l’attività antitumorale. Lo studio, che ha arruolato 33 pazienti consecutivi, ha dimostrato che tra gli eventi avversi più comuni ci sono neutropenia (nell'85% dei pazienti), leucopenia (nel 58%), anemia (nel 45%) e trombocitopenia (nel 45%). Un totale di 25 pazienti (76%) aveva la sindrome da rilascio di citochine e gli effetti tossici neurologici si sono verificati in 14 pazienti (42%). Il tasso di risposta obiettiva era dell'85%, compresi 15 pazienti (45%) con risposte complete. Sei dei 15 pazienti che hanno avuto una risposta
completa hanno avuto una ricaduta. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 11,8 mesi (IC95%: 6,2 - 17,8).
Tra le prospettive future, per superare il problema legato ai tempi e ai costi di produzione della CAR-T autologa, si sta sviluppando/sperimentando la produzione di CART T allogeniche prodotte in serie. In questo caso le CAR-T cells saranno prodotte a partire dai linfociti T di donatori sani in grado di stimolare la stessa risposta immunitaria delle CAR-T autologhe di prima generazione.
Tra i vantaggi potenziali delle CAR-T allogeniche si annoverano: 1) produzione di cellule in grado di dare una risposta più robusta nei pazienti; 2) minor tempo di produzione; 3) minor costo di produzione. Tra le criticità di questo nuovo approccio la più importante è indubbiamente la graft versus host disease (GVHD), come nel caso dei trapianti allogenici.
Lo studio retrospettivo di Hu e tal. (2018) (13) condotto su 31 pazienti ha comparato la CAR-T cells autologa (autoCAR-T) verso quella allogenica (alloCAR-T) in pazienti con LLA ricaduta/refrattaria CD19. Di questi 17 hanno ricevuto autoCAR-T, 11 hanno ricevuto alloCAR-T). Dopo una mediana di 9 mesi di follow-up, la remissione completa è stata 88,2% (IC95%: 63,6-98,5%) in autoCAR-T e 100% (IC95%: 71,5-100%) nella alloCAR-T. Il gruppo alloCAR-t ha avuto significativamente meno pazienti con la sindrome severa da citochine rispetto al gruppo autoCAR-T (p=0,049). La GVHD si è verificata in 2 (18,2%) dei pazienti alloCAR- T. A un follow-up di 9 mesi, considerando tutti i pazienti, la mediana di event free survival è stata di 8,01 mesi (IC95%: 5,26- 10,8). La mediana di overall survival è stata di 12,9 mesi (IC95%: 9,35-16,4).
Ad oggi, il futuro sviluppo delle terapie CAR- T presenta molte importanti certezze ma anche alcune incertezze che devono essere affrontate e risolte. Tra queste ultime, la sicurezza, il controllo della malattia a lungo
ESTAR 3 Minuti
Numero 27 – 30 Maggio 20195 Tabella 1. Studi clinici sui tumori ematologici
Indicazione Schema di
trattamento
End point Outcome Autore (anno)
Adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto o refrattario che sono ineleggibili o che hanno avuto progressione dopo trapianto autologo di cellule staminali
Tisagenlecleucel N = 93
Overall response rate (ORR) (risposta completa e parziale)
A 3 mesi:
ORR= 52% (IC 95%: da 41 a 62) di cui:
-Risposte complete = 40%
-Risposte parziali = 12%
Schuster Fase 2a (2019)
Ref.15
Bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B ricaduta o refrattaria
Tisagenlecleucel N = 75
Overall remission rate
(risposta completa e parziale)
A 3 mesi:
Overall remission rate = 61 (81%; IC95%: da 71 a 89) p<0,0001
A 6 mesi:
-sopravvivenza libera da eventi = 73% (IC95 %: da 60 a 82)
-overall survival = 90%(IC95 %: da 81 a 95) A 12 mesi
-sopravvivenza libera da eventi = 50%(IC95 %: da 35 a 64)
-overall survival = 76%(IC95 %: da 63 a 86)
Maude Fase 2 (2018)
Ref.16
Adulti con LLA ricaduta 19-28z CAR T- Cell
Manufacturing N = 53
Event free survival
Overall survival
A 29 mesi:
-sopravvivenza libera da eventi = 6,1 mesi (IC95 %:
da 5 a 11,5)
-overall survival = 12,9 mesi IC95 %: da 8,7 a 23,4)
Park Fase 1 (2018)
Ref.17
Adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma a cellule B mediastinico primario, linfoma
follicolare dopo almeno 2 terapie sistemiche
Axicabtagene ciloleucel N = 101
Objective
response (risposta completa e parziale)
A 6 mesi:
Objective response rate = 82% (IC95%: da73 a 89)p<0,001
di cui complete response rate = 54%
A 18 mesi:
Overall Survival Rate = 52%
Neelapu Fase 2 (2017)
Ref.18
ESTAR 3 Minuti
Numero 27 – 30 Maggio 20196 termine e il costo della terapia.
Conclusioni
Il quadro complessivo sulle CAR-T descritto in questo E3M riflette lo stato dell’arte aggiornato alla fine del mese di Maggio 2019.
Restano da definire alcuni passaggi di estrema rilevanza pratica, tra cui le modalità di acquisto delle CAR-T e l’impatto della loro disponibilità di queste nuove terapie sulle attività dei reparti clinici coinvolti.
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available at URL
https://www.ema.europa.eu/en/documents/ass essment-report/yescarta-epar-public-
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3. EPAR, Kymriah. EMA (European Medicines Agency). Assessment report:
EMA/485563/2018, published 28 June 2018,
available at URL
https://www.ema.europa.eu/en/documents/ass essment-report/kymriah-epar-public-
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ESTAR 3 Minuti
Numero 27 – 30 Maggio 20197
15. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS et al.
Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refrac- tory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56. doi:
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