2 FISIOLOGIA TIROIDEA
2.1 Fisiologia tiroidea nel feto e nel neonato
Nel 3° trimestre di vita fetale l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide fetale si sviluppa ed è regolato in maniera indipendente dal controllo materno, matura progressivamente, fino a raggiungere gli equilibri tipici dell’adulto solo dopo il parto.
Nel feto è possibile determinare quantità di Tg già durante la 5° settimana di gestazione, ma la sua concentrazione nel siero fetale raggiunge il livello massimo (in media 100 ng/ml) alla 27°-28° settimana di gestazione. Questo valore è molto più alto rispetto all’adulto. Successivamente i livelli di Tg sierica rimangono pressoché costanti fino alla nascita.
La Tg è indosabile nei feti atireotici, e perciò, il suo dosaggio, è un indice molto importante per valutare la presenza di tessuto tiroideo nei neonati con ipotiroidismo congenito.
Dall’11° settimana di gestazione la T4 e la T3 sono dosabili nel siero fetale. Le concentrazioni sieriche della T3 sono costantemente basse durante la vita fetale e aumentano rapidamente dopo la nascita. Poiché la T3 è la forma biologicamente attiva si ritiene che, mantenendo bassa la sua concentrazione, vengano minimizzati gli effetti catabolici e calorigeni degli ormoni tiroidei che procurerebbero un inutile dispendio d’energia al feto. Invece, nei tessuti in cui l’ormone è necessario per specifici processi di differenziazione, la T3 è prodotta localmente dalla T4. Riguardo alla T4, la sua concentrazione aumenta progressivamente raggiungendo i valori dell’adulto intorno alla 36° settimana, per mantenersi più o meno costante fino al momento del parto. L’aumento dei livelli di T4 nel siero fetale, con il progredire della gestazione, dipende anche dalla comparsa in circolo e dal progressivo incremento della TBG. Anche la TBG comincia ad essere dosabile nel siero fetale alla 11° settimana di gestazione e raggiunge livelli paragonabili a quelli dell’adulto alla 33° settimana. Il TSH è misurabile dalla 12° settimana di gestazione. La sua concentrazione si mantiene bassa (2-4 µU/ml) fino alla 18° settimana di gestazione, ma aumenta nella seconda metà della gravidanza. La concentrazione del TSH è relativamente elevata rispetto a quella della T4 per tutta la gravidanza, a dimostrazione della ridotta sensibilità dell’ipofisi fetale all’inibizione esercitata dalla T4. Il rapporto FT4/TSH e FT3/TSH nel siero fetale inizia a diminuire dalla 30° settimana di gestazione e questa tendenza si protrae fino al secondo mese dopo la nascita.
Questo sembra far ritenere che il meccanismo a feed-back negativo si attivi nel corso del 3° trimestre e divenga attivo completamente solo nel periodo neonatale. Nonostante questo, i livelli di TSH nei primi giorni dopo la nascita sono un ottimo indice della funzione tiroidea fetale. Infatti, risultano indosabili nei neonati con tireotossicosi mentre sono francamente elevati nei neonati con ipotiroidismo congenito.
La tiroide fetale è in grado di organificare lo iodio dalla 11° settimana di gestazione ma, l’effetto Wolff-Chaikoff, che blocca la sintesi degli ormoni tiroidei in caso d’eccesso di iodio, non è ancora funzionante, matura solo durante la 36°-40° settimana di gestazionIn un recente studio è stato osservato che ST3, prodotto dalla solfatazione enzimatica del T3,
Livelli medi di ST3 nei neonati pretermine e a termine.
può essere rilevato nel sangue fetale prima della 19° settimana di età gestazionale, e la sua concentrazione aumenta col progredire della gravidanza. La via della sulfoconiugazione sembra essere importante per disattivare temporaneamente il T3, proteggendolo nello stesso tempo dall’azione della desiodasi di tipo III e rendendolo utilizzabile selettivamente dai tessuti in grado di riconvertirlo nella forma attiva. Come illustrato nella figura, questo ormone raggiunge la sua più alta concentrazione intorno all’8° mese di gravidanza, quando i suoi livelli sono all’incirca 10 volte più alti rispetto all’adulto. Poi questi valori iniziano a ridursi e nei neonati a termine raggiungono progressivamente i livelli dell’adulto durante il 4° mese dalla nascita.
I risultati di questo lavoro dimostrano inoltre che la progressiva riduzione dei livelli di ST3 durante l’ultimo periodo di vita intrauterina e il primo periodo di vita extrauterina, è brevemente interrotto da un importante picco il 2° giorno dopo la nascita.
Poi la concentrazione si riduce velocemente dopo il quinto giorno, quando la media dei valori di T3S è simile a quella del cordone ombellicale al momento del parto. Da questo studio è
emerso che la concentrazione media di T3S in vari momenti dopo la nascita era sempre più alta nei pretermine, rispetto ai neonati a termine di uguale età postnatale. Dalla terza settimana di età postnatale in poi, la concentrazione media di T3S era significamene più bassa che durante la vita fetale, sia nei pretermine sia nei neonati a termine. Secondo questo lavoro, l’aumento transitorio di T3S a due giorni dalla nascita, riflette il picco postatale di T3. Infatti, T3 è il substrato per la sulfotransferasi che produce T3S. Il concomitante picco di T3 e T3S indica che il picco postnatale di T3 è principalmente causato da un aumento della secrezione tiroidea, piuttosto che da un aumento della conversione periferica di T4 in T3 dalla deiodinasi tipo 1.
Normalmente, in un parto a termine, si ha un picco di TSH intorno a 80 µU/ml in circa 30 minuti seguito da una graduale diminuzione fino a raggiungere valori inferiori a 10 µU/ml in 2° giornata di vita. All’aumento del TSH corrisponde un aumento della T4 fino a 16 µg/dl e della T3 fino a 300 µg/ml in circa quattro ore, per una rapida conversione periferica da T4 a T3.
La finalità di questo “adattamento neonatale” dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide è quello di produrre calore, per aumentare e mantenere la temperatura corporea del neonato, esposto ad un ambiente termicamente sfavorevole rispetto a quello in cui era stato fino a poco prima della nascita. I livelli circolanti del TSH ritornano gradatamente alla norma nel corso dei primi giorni di vita, mentre i livelli di T4 liberi e totali si riducono tra la 4°e 6° settimana successiva, ma rimangono in ogni caso più elevati a sei mesi rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Gradualmente i livelli di T3 raggiungono quelli dei bambini più grandi tra la 2° e le 12° settimane di età. Età TT4 (µg/dl) TT3 (ng/dl) Ft4 (pg/ml) TBG (mg/dl) TSH (µU/ml) Cordone ombelicale 6,6-15,0 14-86 7,0-13,4 0,8-5,2 1,0-20,0 1-3 giorni 11,0-22,0 110-330 ________ 0,8-5,2 1,0-30,0 2-6 settimane 6,5-16,3 100-300 9,0-22,0 1,0-4,5 1,7-9,1
Range della norma per la T4 totale (TT4), T3 totale (TT3), T4 libera (FT4), globulina legante la tiroxina (TBG) e per il TSH alla nascita e nelle prime settimane di vita in neonati a termine
2.1.1 Iodotironine monodeiodinasi
I bassi livelli di T3 nel feto sono dovuti ad un differente equilibrio, rispetto a quello dell’adulto, tra differenti iodotironine monodeiodinasi. La bioattività degli ormoni tiroidei è regolata da enzimi deiodinasi nei tessuti periferici. Tre iodotironine sono implicate in questo processo.
TIPO I TIPO II TIPO III
LOCALIZZAZIONE PRINCIPALE Fegato-rene SNC Tessuto adiposo bruno SNC cute Placenta Substrato→ prodotto T4→T3 (siero) T4→T3 (tessuti) T4→rT3
Attività nel feto rispetto all’adulto
bassa ? elevata
Principali caratteristiche dei vari tipi di iodotironina-monodesiodasi
I livelli sierici di rT3 e quelli di T3 sulfato sono elevati nel feto perché questi metaboliti delle iodiotironine sono degradati rapidamente dalla desiodasi di tipo I, la cui attività è bassa nel feto e elevata nell’adulto, mentre non sono metabolizzati dalla desiodasi di tipo III.
Tuttavia non è ancora chiaro se la sola bassa attività della deiodinasi tipo 1 sia responsabile di tutte le differenze nel siero delle iodotironine nel feto rispetto all’adulto.
Numerosi dati a questo proposito sono stati ottenuti da uno studio italiano dal titolo ” Serum Iodothyronines in the Human Fetus and the Newborn: Evidence for an Important Role of Placenta in Fetal Thyroid Hormon Homeostasis “ del 1999.
Il sapere comune ritiene che il principale ruolo della deiodinasi tipo3 placentare sia quello di limitare il passaggio degli ormoni tiroidei dalla madre al feto; ma i dati di questo studio suggeriscono che sia importante anche per la regolazione del metabolismo delle iodotironine originatesi nel feto.
Il principale ruolo dell’enzima consisterebbe nel mantenere il T3 a bassi livelli durante la vita intrauterina. Questo meccanismo ha un’importante rilevanza nell’ultima parte della gravidanza perché previene un aumento dei livelli di T3, infatti la MD3 placentare riveste un
ruolo protettivo contro lo sviluppo di tireotossicosi, degradando il T3 in eccesso in utero. L’esclusione della placenta dalla circolazione fetale alla nascita permette un rapido aumento di T3 perché la produzione di T3 non è controbilanciata dall’alta distruzione causata dall’enzima placentare. Questo spiega perché i livelli di T3 sono più bassi nel feto rispetto ai neonati di stessa età gestazionale.
Considerando che la deiodinasi tipo3 catalizza la conversione di T4 in rT3 ecco spiegato perché i livelli di rT3 sono più alti nel feto che nel neonato di stesse età gestazionale e, poiché il T3S non è deiodinato da MD3, la placenta non influenza i livelli di questo metabolita. Un precedente studio ha dimostrato che la somministrazione di L-T4 ai neonati molto pretermine (prima della 30°settimana) produce un aumento nel siero di T4 e rT3 ma no di T3 indicando che l’attività periferica della deiodinasi tipo 1 è bassa a questo stadio di sviluppo, mentre la somministrazione di L-T4 ai neonati a termine ipotiroidei normalizza i livelli di T3, confermando che, a questo stadio, l’abilità dei tessuti extratiroidei di produrre T3 è stata raggiunta.
2.2 Funzione tiroidea in gravidanza e ruolo della placenta
Nella donna in gravidanza un’alterata funzione tiroidea può interferire con il feto sia direttamente, con il passaggio trans-placentare degli ormoni tiroidei e di eventuali anticorpi antitiroide materni, che indirettamente tramite gli effetti delle alterate condizioni fisiologiche materne.
La gravidanza rappresenta una condizione di aumentato carico funzionale per la tiroide, la quale deve far fronte a stimoli diversi che intervengono fisiologicamente dal momento del concepimento.
Gli stimoli responsabili di quest’aumento sono multipli. Uno dei più importanti è rappresentato dall’aumento della concentrazione sierica della TBG che raggiunge valori doppi rispetto a quelli pre-gravidanza all’inizio del 3° trimestre. In seguito i livelli di TBG si mantengono costanti fino al momento del parto e successivamente ritornano normali entro 4-6 settimane dopo il parto. Durante la gravidanza l’aumento della concentrazione della TBG è causato dall’aumento degli estrogeni secreti in gran quantità dalla placenta. Gli estrogeni, infatti, stimolano sia la sintesi epatica della TBG, sia la riduzione del suo catabolismo. Le elevate concentrazioni della TBG e il conseguente incremento della capacità legante la T4 del
siero gravidico provocano un aumento delle concentrazioni di ormoni tiroidei totali e tendono a ridurre la loro frazione libera.
Il carico funzionale della tiroide materna è aumentato dall’attività deiodativa placentare: nella placenta è infatti abbondante la desiodasi di tipo III che converte la T4 e la T3 in rT3 e in 3,3’-diiodotironina.
Nel corso del primo trimestre di gravidanza la funzione tiroidea materna è stimolata dall’HCG che, per la sua affinità strutturale con il TSH, si lega al suo recettore e ne mima l’azione. L’effetto più importante dell’HCG è rappresentato da un lieve incremento dei livelli sierici di T4 nelle prime settimane di gravidanza e dalla conseguente riduzione del TSH.
La placenta costituisce un organo molto attivo nel metabolismo periferico degli ormoni tiroidei, intervenendo nel processo desiodativo delle iodotironine; inoltre si comporta come una barriera poco permeabile agli ormoni tiroidei è del tutto impermeabile al TSH materno, mentre è permeabile al TRH esogeno. Questa attività di barriera della placenta dipende sia dall’impermeabilità strutturale dell’organo, sia dalla presenza di elevate quantità dell’enzima desiodasi di tipo III che degrada la T3 e la T4.
Durante tutta la gravidanza, la T4 materna attraversa la placenta in quantità limitate, ma nel primo trimestre questo gioca un ruolo critico nello sviluppo del sistema nervoso centrale.
Permeabilità placentare agli ormoni tiroidei, farmaci, anticorpi antitiroidei
La placenta, risulta completamente permeabile al passaggio di immunoglobuline G materne e, quindi, anche di anticorpi che riconoscono come bersaglio antigenico strutture tiroidee; è il caso degli anticorpi anti-Tg ed anti-TPO, che non producono apprezzabili modificazioni cliniche, e di quelli che riconoscono il recettore del TSH, (potenziali responsabili di ipertiroidismo o ipotiroidismo fetale).
Molecole Passaggio transplacentare
TRH
++++
TSH
_
T3
_
T4
+
Farmaci antitiroidei
