Trasfusione di piastrine a scopo profilattico in neonati pretermine: meno si fa, meglio è

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Trasfusione di piastrine a scopo profilattico in neonati pretermine: meno si fa, meglio è

La trombocitopenia colpisce circa un quarto dei neonati ricoverati in unità di terapia intensiva neonatale e le trasfusioni piastriniche profilattiche sono comunemente somministrate per ridurre il ri- schio di sanguinamento. Tuttavia, ci sono poche linee guida basate sull’ evidenza e la decisione di quando intraprendere una trasfu- sione è ancora basata sull’ opinione degli esperti. In questo RCT, che potrebbe presentare un bias legato al mancato completamento dello studio da parte di molti neonati in entrambi i bracci, a sor- presa, si evidenzia che la soglia di trasfusione a scopo profilattico più sicura è quella più bassa (25.000 vs 50.000 piastrine/mmc).

Prophylactic platelet transfusion in preterm infants: the less you do, the better

Thrombocytopenia affects about a quarter of infants hospitalized in the neonatal intensive care unit and prophylactic platelet tran- sfusions are commonly administered to reduce the risk of bleeding.

However, there are few evidence based guidelines and the decision to transfuse is still based on expert opinion. In this RCT, which could present a bias related to the failure of the study to be com- pleted by many infants in both arms, surprisingly, it is noted that the safest prophylactic transfusion threshold is the lowest (25,000 vs 50,000 platelets/mmc).

Metodo

O biettivo (con tipo studio)

Trial multicentrico randomizzato controllato per valutare se la trasfusione di piastrine a scopo profilattico in neonati pretermi- ne abbia differenze in termini di rischio di morte o di sanguina- mento maggiore a 28 giorni dalla randomizzazione se la trasfu- sione viene eseguita a una soglia trasfusionale più alta (50.000 piastrine/mmc) rispetto a una soglia più bassa (25.000 piastrine/

mmc) (Box 1).

P opolazione

Criteri di inclusione: neonati di età gestazionale inferiore a 34 settimane ricoverati in Terapia Intensiva Neonatale (TIN) con conta piastrinica inferiore a 50.000/mmc e assenza di sanguina- mento intracranico maggiore ad una ecografia cerebrale esegui- ta nelle 6 ore precedenti la randomizzazione; neonati prematuri con assenza di sanguinamenti maggiori per 72 ore dopo un epi- sodio di sanguinamento maggiore.

Criteri di esclusione: malformazioni congenite maggiori o li-

fe-threatening; episodio di sanguinamento maggiore nelle pre- cedenti 72 ore; emorragia intracranica in epoca fetale; piastri- nopenia immune; mancata somministrazione di vitamina K parenterale profilattica alla nascita; bassa probabilità di soprav- vivenza a poche ore a giudizio del medico curante. Lo studio si è svolto nelle 43 TIN di Regno Unito (85% dei pazienti), Irlanda e Olanda appartenenti alla rete PlaNeT2 MATISSE.

I ntervento

331 neonati sono stati randomizzati a ricevere una trasfusione di piastrine (15 ml/Kg di peso corporeo) quando la conta piastrini- ca era < 25.000/mmc (gruppo bassa soglia). I prodotti piastrinici erano conformi agli standard nazionali di Regno Unito, Irlanda e Olanda.

C ontrollo

329 neonati sono stati randomizzati a ricevere una trasfusione di piastrine (15 ml/Kg di peso corporeo) quando la conta piastrini- ca era < 50.000/mmc (gruppo alta soglia).

O utcome / E siti

Outcome principale: morte o un sanguinamento maggiore (inte- so come emorragia intracranica necessitante intervento chirur- gico o imaging radiologica di spostamento della linea mediana cerebrale, emorragia intraventricolare coinvolgente almeno il 50% del ventricolo, emorragia polmonare, rettorragia evidente o emorragia grave condizionante shock e/o necessitante boli di fluidi o trasfusione di globuli rossi), nei primi 28 giorni dalla ran- domizzazione.

Outcome secondari: sopravvivenza a 28 giorni dopo un episodio di sanguinamento maggiore; morte nei primi 28 giorni; tasso e tempo dalla randomizzazione al sanguinamento maggiore a 28 giorni; almeno un episodio di sanguinamento minore o mode- rato a 14 giorni; un episodio di sanguinamento maggiore dopo trasfusione di emazie; patologia cronica polmonare entro la fine del trial; retinopatia del pretermine stadio 2 (mono o bilaterale) oppure trattata con laser o bevacizumab alla 38 settimana di età gestazionale corretta; dimissione alla 38 settimana di età gesta- zionale corretta; numero di episodi trattati con trasfusione pia- strinica per partecipante a 28 giorni; ricevimento di almeno una trasfusione piastrinica; punto più basso della conta piastrinica mediana prima di un sanguinamento maggiore; mediana della conta piastrinica più vicina a quella di un episodio di sangui- namento maggiore; nuovo evento di sepsi o enterocolite necro- Curley A, Stanworth SJ, Willoughby K et al, for the PlaNeT2 MATISSE Collaborators

Randomized Trial of Platelet-Transfusion Thresholds in Neonates N Engl J Med. 2019; 380:242–51

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tizzante o serio evento avverso entro la fine del trial; trasfusione piastrinica correlata a eventi avversi entro la fine del trial; svilup- po neurocognitivo a 2 anni. Uno strumento di valutazione del sanguinamento è stato disegnato e validato per questo studio.

T empo

Lo studio è stato svolto tra il mese di giugno 2011 e il mese di agosto 2017. Il follow-up per l’ outcome primario è stato di 28 giorni. E’ previsto un follow-up, tuttora in corso, di 2 anni per l’ outcome secondario di sviluppo cognitivo.

Risultati principali

Sono stati randomizzati 660 bambini con peso medio alla nascita di 740g ed età gestazionale media di 26.6 settimane. Nel grup- po alta soglia il 90% dei bambini (296/328) ha ricevuto almeno una trasfusione di piastrine rispetto al 53% (177/331) del gruppo bassa soglia. Il 26% dei neonati del gruppo alta soglia (85/324) e il 19% di quelli del gruppo bassa soglia (61/329) sono morti o hanno avuto un sanguinamento maggiore entro 28 giorni dalla randomizzazione; è possibile stimare una riduzione del rischio assoluto di sanguinamento/morte del 7% quando la soglia scelta per la trasfusione piastrinica è 25.000/mmc; con l’ aggiustamen- to per età gestazionale e ritardo di crescita intrauterino come covariate e sito dello studio come effetto random, l’ odds ratio è risultato 1.57 (IC 95% 1.06, 2.32; p=0.02). Per quanto riguarda gli outcome secondari non sono emerse differenze significati- ve rispetto al tasso di sanguinamento minore e maggiore né al tasso di sopravvivenza con retinopatia o altre complicanze della prematurità, mentre la percentuale di sopravvissuti con displasia broncopolmonare è risultata più elevata nel gruppo alta soglia (63% vs 54%). Non vi è differenza in termini di frequenza di eventi avversi severi tra i due gruppi (25% per il gruppo alta so- glia e 22% per il gruppo bassa soglia OR 1.14; IC 95% 0.78, 1.67).

Conclusioni

Tra i bambini pretermine con piastrinopenia severa, quelli ran- domizzati a ricevere trasfusioni di piastrine al valore soglia di 50.000/mmc hanno avuto un tasso significativamente più alto di morte o sanguinamento maggiore entro i 28 giorni dalla rando- mizzazione rispetto a quelli che hanno ricevuto trasfusioni pia- striniche al valore soglia di 25.000/mmc.

Altri studi sull’ argomento

Non esiste ad oggi una revisione Cochrane sull’ argomento “so- glia trasfusionale piastrinica in neonati prematuri”. Inoltre, la maggior parte delle revisioni disponibili non mostrano evidenze sufficienti per considerare una soglia piuttosto che un’ altra. Una revisione sistematica del 2018 eseguita con l’ obiettivo di verifica- re l’ associazione nei neonati prematuri tra sanguinamento mag- giore e conta piastrinica, trasfusione di piastrine e indici piastri- nici - ha trovato solo 6 studi che indagavano chiaramente questa relazione, di cui solo 2 mostravano un’ associazione tra trombo- citopenia e rischio di sanguinamento. Le trasfusioni profilattiche di piastrine potrebbero quindi non ridurre il rischio di sangui- namento nei neonati prematuri [1]. Uno studio pubblicato a di- cembre 2019 su Blood ha indagato con un modello di regressio-

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ne logistica multivariata le caratteristiche dei 653 neonati dello studio PlaNeT-2 per verificare se vi erano dei fattori di base che permettevano di predire il rischio di sanguinamento e/o morta- lità. Rispetto al rischio di base questi neonati sono stati suddivisi in 4 quartili di rischio ed è stata valutata la differenza assoluta di rischio per aver ricevuto trasfusione alle due soglie di 50.000 plt/

mm3 o 25.000 plt/mm3. Chi aveva ricevuto la trasfusione alla soglia di 25.000 plt/mm3 presentava una riduzione assoluta del rischio in tutti i quartili con una riduzione del 4.9% nel gruppo a più basso rischio fino al 12.3% in quella ad alto rischio. Gli autori concludono affermando che la soglia delle 25.000 plt/mm3 per la trasfusione piastrinica, può essere adottata in tutti i neonati, indipendentemente dai fattori di rischio di base [2]. L’unico altro RCT che abbia paragonato diverse soglie piastriniche di trasfu- sione in neonati pretermine risale al 1993: in questo studio 152 neonati prematuri (età gestazionale non nota) di peso <1.500 gr con una conta piastrinica <150.000/mmc sono stati randomizzati per ricevere nella prima settimana di vita trasfusioni profilattiche di piastrine alla soglia di 150.000/mmc versus quella di 50.000/

mmc (o in caso di sanguinamento), senza riscontrare differenze significative nei due gruppi in termini di incidenza di emorragia cerebrale (di nuova insorgenza o in termini di peggioramento di una emorragia preesistente) [3]. Uno studio multicentrico re- trospettivo di coorte del 2016 condotto su 972 neonati di peso

<1.500 gr ha concluso che la severità della piastrinopenia non correla con il rischio di emorragia intraventricolare nei primi 7 giorni di vita e che la trasfusione profilattica di piastrine (esegui- ta nel 66% dei casi per valori <50.000/mmc e nel 46% dei casi per valori <100.000/mmc) non riduce tale rischio [4]. Le attuali li- nee guida della Società Italiana di Neonatologia suggeriscono di mantenere valori piastrinici non inferiori a 50.000/mmc nei pre- termine <28 settimane di gestazione con peso <1.000 gr nel corso della prima settimana di vita e di eseguire una trasfusione profi- lattica in tutti i casi in cui le piastrine scendano a valori <30.000/

mmc (indipendentemente dall’età gestazionale e dal peso) [5].

Che cosa aggiunge questo studio

Questo studio fornisce maggiori evidenze a supporto dell’ uti- lizzo di soglie profilattiche trasfusionali di valori piastrinici più basse nel neonato prematuro che non abbia presentato episodi di sanguinamento maggiore.

Commento

Validità interna

Disegno dello studio: la lista di randomizzazione è stata generata con un servizio web ed è stata utilizzata una tecnica di minimiz- zazione per il ritardo di crescita intrauterino e l’ età gestazionale.

La composizione dei due gruppi risulta bilanciata: da segnalare che il 39% dei neonati (121 nel gruppo bassa soglia e 126 nel gruppo alta soglia) aveva ricevuto almeno una trasfusione di piastrine prima della randomizzazione, elemento che potrebbe aver influenzato i risultati. La cecità ha riguardato solo chi ha valutato gli esiti. La percentuale di persi al follow-up era bassa (2 nel gruppo bassa soglia e 6 nel gruppo alta soglia), tuttavia solo 256/329 nel gruppo bassa soglia e 265/324 nel gruppo alta soglia hanno completato lo studio sino al giorno 28, nella mag- gior parte dei casi in seguito al trasferimento presso un ospedale

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non partecipante allo studio. I dati dei bambini trasferiti a ospe- dali non partecipanti e che non avevano presentato eventi sono stati inclusi sino al momento del trasferimento. I dati mancanti per l’esito primario (7% dei casi) sono stati dedotti al momento dell’analisi, ad esempio assumendo l’assenza di sanguinamento maggiore in caso di dimissione prima del giorno 28 e non ri- ammissione nello stesso periodo. L’ analisi è stata realizzata per intention to treat. I risultati non si sono modificati nell’analisi per protocollo e nell’ analisi di sensitività per i dati mancanti. Per quanto riguarda l’ aderenza al trattamento, il 97% delle trasfusio- ni è stato eseguito secondo protocollo; in 124 occasioni (30 nel gruppo bassa soglia e 94 nel gruppo alta soglia) non è stata som- ministrata una trasfusione nonostante il protocollo lo indicasse.

Esiti: la scelta di un esito composito (morte o sanguinamento maggiore) potrebbe non essere appropriata; valutati singolar- mente come esiti secondari la significatività del rischio per san- guinamento maggiore si riduce: HR 1.32 (IC 95% 1, 1.74).

Conflitto di interesse: due autori segnalano la presenza di con- flitti di interesse. Lo studio è stato sostenuto da finanziamenti pubblici.

Trasferibilità

Popolazione studiata: la popolazione arruolata nello studio è si- mile per età e caratteristiche a quella che in Italia è ricoverata nei centri neonatologici di secondo e terzo livello. Come segnalato nella linee guida della Società Italiana di Neonatologia del 2014 e nella discussione dell’ articolo l’ atteggiamento italiano e inter- nazionale riguardo alla trasfusione piastrinica è più protettivo nei confronti del rischio di sanguinamento. D’ altro canto questi protocolli non considerano che il mantenimento di un’ alta soglia piastrinica potrebbe fare sì che i pazienti incorrano in diverse problematiche immunologiche e infiammatorie che li espongono a un maggior numero di complicanze.

Tipo di intervento: è verosimile che il tipo di intervento possa es- sere trasferibile nel nostro contesto. L’ attuazione di questi nuovi cut-off trasfusionali potrebbe portare oltre ad un beneficio cli- nico per i pazienti anche ad una riduzione dei costi di ricovero sempre molto considerevoli in un reparto intensivo.

1. Fustolo-Gunnink SF, Huisman EJ, van der Bom JG et al. Are throm- bocytopenia and platelet transfusions associated with major bleeding in preterm neonates? A systematic review. Blood Rev. 2019;36:1-9.

2. Fustolo-Gunnink SF, Fijnvandraat K, van Klaveren D, et al. Preterm neonates benefit from low prophylactic platelet transfusion threshold despite varying risk of bleeding or death. Blood. 2019;134(26):2354- 2360.

3. Andrew M, Vegh P, Caco C, et al. A randomized, controlled trial of platelet transfusions in thrombocytopenic premature infants. J Pediatr 1993;123:285-91.

4. Sparger KA, Assmann SF, Granger S, et al. Platelet Transfusion Practices Among Very-Low-Birth-Weight Infants. JAMA Pediatr.

2016;170(7):687-94.

5. Raccomandazioni per la terapia trasfusionale in Neonatologia. SIM- TI-SIN 2014 h.

6. Sola-Visner M, Bercovitz RS Neonatal Platelet Transfusions and Fu- ture Areas of Research. Transfusion Medicine Reviews. 2016;30(4):183- 188.

Scheda redatta dal gruppo di lettura di Milano:

Alessandra Brambilla, Sara Casagranda, Riccardo Cazzaniga, Valeria D’ Apolito, Valentina Decimi, Gian Piero Del Bono, Lucia Di Maio, Cinzia Galimberti , Laura Martelli, Maria Luisa Melzi, Maddalena Migliavac- ca, Aurelio Nova, Francesco Peia, Maretta Pelagatti, Ambrogina Pirola, Giulia Prunotto, Ferdinando Ragazzon, Patrizia Rogari, Claudio Ronco- ni, Alessandra Sala, Elisabetta Sala, Chiara Vimercati, Federica Zanetto, Federica Zucchetti.

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Box 1

Background: Trombocitopenia nel neonato pretermine e trasfu- sione profilattica di piastrine

La trombocitopenia colpisce circa un quarto dei neonati ricoverati in unità di terapia intensiva neonatale e le trasfusioni piastriniche profilattiche sono comunemente somministrate per ridurre il ri- schio di sanguinamento. Tuttavia, ci sono poche linee guida basa- te sull’ evidenza per informare il processo decisionale dei medici.

Le differenze di sviluppo nell’emostasi e le differenze nei processi patologici sottostanti rendono difficile applicare le pratiche di tra- sfusione piastrinica da altre popolazioni di pazienti ai neonati. La trombocitopenia è un fattore di rischio per complicanze preter- mine comuni come l’ emorragia intraventricolare; tuttavia, non è stato stabilito un legame causale e non è stato dimostrato che le trasfusioni piastriniche riducano il rischio di sviluppare emorragia intraventricolare. La conta piastrinica spesso guida la decisione se trasfondere le piastrine, anche se ci sono poche prove per dimostra- re quale è la soglia piastrinica sicura nel pretermine. Gli attuali test clinici della funzione piastrinica spesso richiedono grandi volumi di campioni e non sono validi nel contesto della trombocitopenia;

tuttavia, la valutazione della funzione piastrinica e / o dell’ emo-

stasi globale può aiutare a identificare i neonati a maggior rischio

di sanguinamento. Sebbene il ruolo principale delle piastrine sia

nella gestione dell’ emostasi, le piastrine portano anche fattori pro-

e anti-angiogenici nei loro granuli. L’ angiogenesi aberrante è alla

base delle comuni complicanze della prematurità, tra cui l’ emor-

ragia intraventricolare e la retinopatia della prematurità. Inoltre, le

piastrine svolgono un ruolo importante nelle difese immunitarie

dell’ ospite; condizioni infettive e infiammatorie come la sepsi e

l’ enterocolite necrotizzante sono comunemente associate alla trom-

bocitopenia a esordio tardivo nei neonati. La gravità della trom-

bocitopenia è correlata al rischio di mortalità. La natura di questa

associazione non è chiara, ma i dati preclinici suggeriscono che la

trombocitopenia contribuisce alla mortalità piuttosto che essere

semplicemente un effetto della gravità della malattia. Rimangono

da identificare meglio i neonati a rischio di sanguinamento che

trarrebbero beneficio da una trasfusione piastrinica e determinare

se le trasfusioni piastriniche o abrogano o esacerbano complicanze

neonatali comuni come sepsi, patologie polmonari croniche, ente-

rocolite necrotizzante e retinopatia della prematurità [6].