EPATITI. Virus. Alcol. Steatoepatite non alcolica. Farmaci. Malattia di Wilson. Autoimmune

• Virus

• Alcol

• Steatoepatite non alcolica

• Farmaci

• Malattia di Wilson

• Autoimmune

EPATITI

EPATITI VIRALI virus: A, B, C, D, E

• da virus B, C e D possono cronicizzare

• le altre tendono alla guarigione spontanea

Epatite A

• 50% delle epatiti acute (Italia)

• trasmissione oro-fecale

• Incubazione: 2-4 settimane

• Decorso:

– acuta

– raramente

• mai evoluzione in cronica

• Complicanze: epatite colestatica, epatite recidivante, epatite

fulminante, acute hepatic failure

3 mesi

4 mesi

3 mesi 7-12 mesi

Caratteristiche del virus B

- Regione S: codifica per le proteine di superficie (HBsAg)

- Regione C: preceduta da un segmento genico detto “Pre-core”.

- quando la lettura del genoma per la trascrizione inizia dalla regione Core si ha la codifica di HBcAg

- quando inizia dalla regione Pre-core viene codificata una proteina solubile non strutturale chiamata HBeAg;

Epatite B

Struttura: “Particella di Dane”,

involucro esterno di HBsAg che avvolge la regione Core (HBcAg)

Antigeni ed anticorpi HBV

• HBsAg:

– il marcatore più importante per definire un soggetto come affetto da HBV.

– La perdita di tale antigene con o senza la comparsa dell’anticorpo (HBsAb) identifica la guarigione del paziente

• HBcAg:

– non dosabile nel sangue in quanto coperto dal mantello dell’antigene “s”.

– può essere valutato solo su tessuto epatico prelevato con biopsia.

• HBcAb:

– l’isoforma IgM di tale anticorpo identifica un’infezione acuta e rappresenta l’unico modo (insieme alla dimostrata sieroconversione:

HBsAg - / HBsAg+) per porre tale diagnosi

• HBeAg:

– compare in condizioni di elevata replicazione virale (paz. molto infettante)

– la sua scomparsa associata o meno alla comparsa dell’anticorpo

(HBeAb) identifica guarigione,

Epatite B

Prevenzione:

• Vaccinazione: nel 1991 una legge rese obbligatoria la

vaccinazione per tutti i nuovi nati nel loro primo anno di vita e tutti gli adolescenti entro il 12° anno di vita

Terapia:

• Attualmente non esiste alcuna terapia in grado agevolmente di sieroconvertire, eradicare, prevenire evoluzione cronica ^.

• Interferone (citochine, proteine ad azione antivirale):

– unica terapia potenzialmente in grado di convertire l’antigene "s".

– efficacia < 8 %

– effetti collaterali !!!

• Antivirali (analoghi nucleosidici/nucleotidici, inibitori trascriptasi inversa):

– Lamivudina (utilizzata nella profilassi delle riattivazioni);

– Entecavir e Tenofovir (farmaci attualmente utilizzati long life, ad alta barriera genetica)

Epatite B

Epatite C

Epatite C

Storia naturale dell’infezione da virus C

• Possibile guarigione se drastica riduzione della viremia entro le prime 4-6 settimane

• Possibile riattivazione virale a distanza di tempo.

Epatite C

Terapia

• Peg-IFN + Ribavirina: vecchio schema terapeutico. Buona efficacia per il genotipo 2, scarsa per gli altri genotipi

• Agenti antivirali diretti di I generazione: Boceprevir e Telaprevir . Più elevati tassi di guarigione rispetto alla terapia precedente, ma elevata tendenza agli effetti collaterali, soprattutto anemia e manifestazioni cutanee gravi fino ad una vera e propria Steven Johnson.

• Agenti antivirali diretti di II generazione: Sofosbuvir, Ledipasvir, Daclatasvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Simeprevir: si utilizzano senza interferone nella maggior parte degli schemi terapeutici, hanno elevata efficacia contro il genotipo 1, sono molto tollerabili.

Epatite C

• Virus difettivo: può infettare solo nel caso sia coadiuvato dalla presenza del virus B.

• Le vie di trasmissione sono identiche a quelle già elencate per HBV (parenterale)

• Il decorso clinico è più rapido rispetto alla sola infezione da HBV, questo è il motivo per il quale i pazienti con infezione HBV-HDV non vanno spesso incontro all’HCC… spesso decedono prima per insufficienza epatica!!

Epatite D

Coinfezione

• Infezione acuta e concomitante di HBV ed HDV.

• Si può osservare una doppia fase di acuzie, la prima legata ad un virus, la seconda all’altro. In questo caso il tasso di cronicizzazione

dell’infezione è basso

Diagnosi

- HBcAb IgM +

- HDAb IgM + - HDV-RNA + - HBV-DNA +/-

Sovrainfezione

• Infezione acuta HDV in portatore cronico di HBV.

• Maggior tasso di cronicizzazione e di epatite fulminante (3-6 %).

Diagnosi

- HBcAb IgG +

- HDAb IgM +

- HDV-RNA +

- HBV-DNA +/-

• Trasmissione : oro-fecale

• Periodo d’incubazione: 28-40 giorni

• Tasso di mortalità: 1-3%

• Presentazione: epatite acuta itterica a risoluzione spontanea

non sempre l’Epatite E è autolimitante!

• Cronicizzazione: negli immunodepressi

(trapiantati, tossicodipendenti, affetti da HIV)

Epatite E

STORIA NATURALE DELLA MALATTIA

EPATICA VIRALE

Cause maggiori d’epatite cronica

• Virus epatite B, C, D

• Alcol

• Steatoepatite non alcolica

• Autoimmune

• Emocromatosi

• Malattia di Wilson 77% da epatite virale

Acuta, autolimitante

Cronica ad esordio acuto

Cronica con riacutizzazioni

EPATOPATIA ALCOL-CORRELATA

EPATOPATIA ALCOL-CORRELATA

• L’alcol è responsabile:

– del 6,3% di tutti i decessi – del 4,6% delle disabilità

• Dannoso anche:

– il bere eccessivo occasionale (giovani 15-29 aa)

– l’eccesso fuori pasto (bringe drinking/sballo)

Stress ossidativo

• Produzione di radicali liberi (ROS)

• Aumento della perossidazione lipidica

• Deplezione antiossidanti

• Attivazione enzimi lipogenici

(SREBP-1c → ac grassi→ trigliceridi

→ steatosi)

• Inibizione:

• PPAR-α (peroxisome Proliferator-Activated Receptor)

• AMPK (Adenosine 5-Mono Phosphate-Activated Protein Kinase)

• Ridotta ossidazione ac grassi liberi

• Acetaldeide

• IL-1, TNF-α, TGF-β

Tumor Necrosis Factor-α Trasforming Growth Factor-β

Fegato steatosico Epatite acuta

Cirrosi epatica Cancro-cirrosi

Etanolo

• Solitamente infausta

• Progressione in cirrosi infrequente in astinenti

• Regressione (settimane/mesi) nei casi sopravvissuti all’evento acuto

• > PT e ascite: segni prognostici sfavorevoli

• Prognosi a lungo termine influenzata negativamente dalla presenza di infiammazione severa e di fibrosi

• Corticosteroidi solo in casi selezionati

• Se presente anoressia è richiesta la nutrizione parenterale

Epatite acuta da alcol

Steatosi + infiammazione acuta o cronica + variabile presenza di fibrosi

Steatoepatite alcolica

• Infiltrato neutrofilo

• Fibrosi in gradi diversi

• Necrosi epatocitaria

• Corpi di Mallory: inclusioni citoplasmatiche di aggregati di organuli

QUADRO ISTOLOGICO

PROGNOSI: 40% presenta cirrosi a 5 anni

Steatosi non alcolica

Fattori di rischio in Italia

• Fumo: 28-38%

• Diabete: 8-10%

• Ipertensione: 4-44%

• Sovrappeso e obesità: 40-60%

• Dislipidemia: >60%

• Insufficiente Attività Fisica: 50-60%

…all American adults would become overweight or obese by 2048…

Wang et al., Obesity 2008

www.salute.gov.it

Fibrosi avanzata Steatoepatite

e/o fibrosi

Steatosi

30-40%

12-20%

Cirrosi 10-15%

HCC

Morte per

cirrosi 33%

25%

Steatosi e steatoepatite non alcolica

Sgro C., Hepatology 2002;36:451

DEF: incidenza

14 casi /1.000.000 abitanti/anno

Una quota 16 volte più elevata delle

denunce all’Agenzia di farmacovigilanza francese

Ospedalizzazione: 12%

Mortalità: 6%

Incidenza: 0,8/100.000/anno

Lee WM, Sem Liver Dis, 2003;23:217

Leise MD, Mayo Clin Proc, 2014;89: 95-106

PARACETAMOL0: 40%

Ingestione massiva intenzionale

Sovradosaggio da autoprescrizione

Altre cause: 48%

Altri farmaci: 12%

Farmaci: 52%

DEF: meccanismi patogenetici

Farmaco

Reazione immuno-allergica Tossicità diretta

Metabolita attivo

CYP 450

1. Compare a breve distanza dall’assunzione del farmaco 2. Dose dipendente

1. Non è dose dipendente

2. Può comparire dopo un periodo di latenza oscillante da una settimana ad un mese 3. Può associarsi a febbre, porpora cutanea,

ipereosinofilia

DEF: quadri clinico-patologici

Prevalentemente

epatocellulare Misto Prevalentemente

colestatico

Paracetamolo Amitriptilina Amoxicillina-acido clavulanico

Allopurinolo Azatioprina Anabolizzanti

Amiodarone Captopril Ciclosporina

Baclofene Carbamazepina Clorpromazina

Fluoxetina Clindamicina Clopidogrel

HAART ( terapia HIV) Ciproeptadina Contraccettivi orali

Isoniazide Enalapril Eritromicina

Ketoconazolo Flutamide Estrogeni

Metotrexate Nitrofurantoina Irbesartan

Omeprazolo Fenobarbital Mirtazapina

FANS Sulfonamidi Fenotiazine

Paroxetina Trazodone Terbinafina

Rifampina Trimetoprim-sulfometossazolo Triciclici

Risperidone Verapamile

Statine Tetracicline Troglitazone

Acido valproico Navarro V J NEJM, 2006; 354:731-739

DEF: quadri clinico-patologici

Epatite acuta Paracetamolo, alotano, isoniazide, metildopa, fluconazolo nitrofurantoina, ketoconazolo, ac. calproico, idroclorochina Epatite colestatica Clorpropamide, metimazolo, naprossene, fenilbutazone,

ciprofloxacina, trazodone

Colestasi Estrogeni, acido clavulanico, clorpromazina, amitriptilina,

ticlopidina, triciclici, trimetoprin-sulfamettasozolo, carbamazepina, tolbutamide

Epatite cronica Alfametildopa, isoniazide, nitrofurantoina, ossifenisatina Epatite granulomatosa Fenilbutazone, chinidina, alpurinolo, dapsone, diltiazem M.veno-occlusiva Azatioprna, 6-mercaptopurina

S. Budd-Chiari Estrogeni

Steatosi, NASH Aspirina, amiodarone, ac. valproico Fibrosi epatica/cirrosi Metotrexate, isoniazide, cloruro di vinile Iperplasia nodulare focale Estrogeni

Colangiocarcinoma Thorotrast

Epatocarcinoma Steroidi anabolizzanti, cloruro di vinile Angiosarcoma Cloruro di vinile, arsenico, thorotrast

Acetaminofene (paracetamolo)

• La più comune causa di epatite acuta da farmaci e una causa importante di epatite acuta fulminante

• Danno epatico severo (ALT >1000 U/L) o casi anche fatali quando le dosi superano 15-25 gr

• Forti bevitori possono presentare un grave

danno epatico anche con dosi di 3-6 gr

Epatite acuta da isoniazide

• Lieve aumento delle transaminasi (<3 volte la norma)

▪ Osservato nel 10-20% dei pazienti

▪ Entro due mesi dall’inizio del trattamento

▪ Si risolve senza interrompere la somministrazione di INH

• Epatite acuta severa con ittero

▪ Interessa l’1% dei pazienti trattati

▪ 2% dei pazienti >50 anni

▪ Le donne hanno un rischio maggiore

• Epatite acuta fulminante

▪ 10% dei pazienti che sviluppano ittero

▪ Sono più a rischio i pazienti che assumono farmaci quali fenitoina,

disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti orali, benzodiazepine e

vitamina D, che interferiscono col metabolismo epatico dell’INH

malattia di Wilson

Disordine del metabolismo del rame a trasmissione autosomica recessiva

caratterizzato da progressivo

accumulo del rame in diversi tessuti ed organi

Worldwide prevalence: 1-3/100000

EPIDEMIOLOGY

Its frequency increases in populations where consanguinity was more common

Prevalence in Sardinia 1:2707

Clinical features of WD

•

Bradykinesis

• Parkinsonian caracteristics

• Coreo-atetosis mov.

• Tremors

• Epilepsy

• Depression

• Obvious psychosis

• Intellective deterioration

tissue Cu overload with production of oxidative damage

• Asymptomatic

• Fulminant liver failure

• Acute hepatitis

• Steatosis

• Chronic active hepatitis

• Hepatic cirrhosis

• Microematuria

• Proteinuria

• Nephrocalcinosis

• Nephrolitiasis

Acute non immune haemolytic anemia

CNS Kidney

Blood

•Kayser-Fleischer ring

•Sunflower cataract

72%

28%

Prevalenza dell' anello di Kayser- Fleischer

Assente Presente

MAJOR CLINICAL FEATURES

BIOCHEMICAL TESTS

• Ceruloplasmin < 20 mg/dL

• Total serum copper < 70 μg /dL

• Free serum copper >25 μg/dL

• Urinary Cu /24 h > 100 μg / 24h

BIOPSY Liver copper content

• Neurologic disease

• Kayser-Fleischer ring

> 250 μg /g dw

• Liver disease

Diagnosis of WD

Epatite autoimmune

• Patogenesi ?

– Predisposizione genetica (HLA-DRB1,Dr3,DR4) – Reazione immunomediata

contro antigeni esogeni (virus, farmaci, etc) che

«cross-reagiscono»

contro autoantigeni epatici;

• Clinica:

– 25% acuto (anche fulminante)

– 30% cirrotici alla diagnosi

• Manifestazioni extraepatiche:

– Anemia emolitica

– Piastrinopenia autoim – Diabete tipo 1

– Tiroidite

– Celiachia

– RCU

Epatite autoimmune

• Diagnosi:

– ANA (tipo I) – SMA (tipo I) – LKM1 (tipo II) – γ Glob (IgG)

• Terapia:

– cortisone

– immunosoppressori

(AZT)

ALT/AST

• Indicativi di trauma, non necessariamente di necrosi

• Debole correlazione con l’etiologia;

• l’entità dell’aumento non si correla con la prognosi

• ALT/AST+CK (CK-MB)= danno muscolare (miocardico)

• L’emolisi e l’ittero possono interferire con la lettura

spettrofotometrica

Storia

• Pregresso ittero

• Alcol

• Trasfusioni

• Comportamenti a rischio (sessuali, dipendenza droghe)

• Malattie epatiche in famiglia

• Tatuaggi, chirurgia maggiore

• Precedenti terapie mediche

Natura del danno epatico

• > colesterolo, trigliceridi = sovrappeso, obesità

• > glucosio = diabete

• anti-HCV+,HBsAg+ = epatite C e B

• > ferritina = emocromatosi

• Autoanticorpi = malattia autoimmune

• Ceruloplasmina = morbo di Wilson

Autoantibodies:

• anti-nucleus,anti-smooth muscle AIH type 1

• anti-liver/kidney microsomes (LKM) AIH type 2

• anti-mitochondria: PBC

AIH = autoimmune hepatitis

PBC = Primary Biliary Cirrhosis

Tools for assessing liver fibrosis