Résumé
Les traitements hormonaux des cancers du sein sont utilisés depuis les années 1970 : tamoxifène, puis les analogues du LHRH et, plus récemment, les inhibiteurs d'aro- matase.
Bien que ces médicaments soient disponibles depuis de nombreuses années, les données sur leur mécanisme d'action et de résistance sont encore incomplètes. La résistance peut être de novo, en cas d'absence de récepteurs hormonaux. Le plus sou- vent, la résistance est acquise ou secondaire. Les mécanismes de cette résistance ne semblent pas univoques. Les données publiées concernent essentiellement le tamoxifène, produit pour lequel le recul d'utilisation est adapté. L’absence de récep- teurs hormonaux est la cause principale de résistance de novo à un traitement hor- monal du cancer du sein hormono-dépendant. De nombreuses interrogations se posent encore quant au rôle des mutants et des variants du récepteur des estrogènes, rôle du nouveau récepteur des estrogènes (REβ) et de l'équilibre entre les co-régu- lateurs du récepteur des estrogènes dans la résistance au traitement. Des données pré-cliniques concordantes montrent la sur-expression des récepteurs de facteurs de croissance dans des modèles résistants au tamoxifène. Bien que quelques données cliniques confortent cette hypothèse, elles doivent être conformées par des études prospectives plus larges.
Summary
Endocrine treatment of breast cancer is available since the early 1970s: tamoxifen, then LHRH analogs and more recently aromatase inhibitors.
While these treatments are largely used, their mechanism of action and resis- tance are not fully understood. Absence of estrogens receptor expression is the most common de novo resistance mechanism. Mechanisms of acquire or secondary endo- crine resistance are probably multifactorial. Anti estrogens unresponsiveness is the
résistance aux anti-estrogènes et inhibiteurs d’aromatase
P. de Cremoux
major acquired resistance phenotype. Whether anti-estrogens resistance may be linked to mutant of variant of ER, to altered ERβ or co-regulators expression is unclear. The role of growth factor receptor and ER network is shown on pre clinical models and have to be confirmed in prospective clinical trials.
Introduction
L’importance du traitement endocrinien des cancers du sein a été démontrée il y a plus de cent ans, par les travaux de G. T. Beatson montrant la rémission de tumeurs du sein métastatiques chez deux patientes pré-ménopausées par une castration chi- rurgicale (1).
En 2004, les traitements hormonaux actuels des cancers du sein agissent, soit par privation en estrogènes des cellules dépendantes des estrogènes (castration quels qu'en soient les modalités et inhibiteurs d'aromatase), soit en bloquant l'activation des récepteurs des estrogènes par des anti-estrogènes non stéroïdiens ou stéroïdiens (tamoxifène ou fulvestrant).
Le tamoxifène, anti-estrogène non stéroïdien, a représenté pendant plus de vingt-cinq ans la référence dans le traitement hormonal des cancers du sein, initia- lement avancé, puis en adjuvant. Cependant, tous les patients ne répondent pas au tamoxifène et ceux qui répondent initialement pourront développer une résistance secondaire.
La résistance a été démontrée cliniquement très tôt dans le développement des hormonothérapies ; cependant, la connaissance des mécanismes en cause a nécessité une meilleure connaissance des récepteurs d’estrogènes (RE) et de leurs propriétés transactivatrices (2).
En effet, 30 à 40 % de tumeurs mammaires primitives ont des niveaux très faibles de RE et sont associées à une résistance primaire au traitement. Les autres tumeurs hormono-dépendantes peuvent, après une réponse initiale, développer une résistance secondaire au traitement. Un troisième groupe de tumeurs, initiale- ment théoriquement hormono-dépendantes ne répondent, pas au traitement (3).
Les récepteurs des estrogènes
Cette famille de récepteurs nucléaires présente une grande homologie de structure et de fonction. Tous ces récepteurs sont constitués d'unités comparables – les domaines – au nombre de cinq (six pour le RE). Le domaine NH2 terminal (A/B) est le domaine le moins homologue. Il joue un rôle dans la régulation de la trans- cription des gènes dépendant de l'hormone (AF1) (2). Le domaine de liaison du récepteur à l'ADN, ou domaine C, est le plus court et le plus conservé des domaines de la superfamille. Il est constitué d'une structure dite en « doigt de gant » ou en
« doigt de zinc » constituée par une boucle d'acides aminés maintenue par quatre cystéines associés autour d'un ion zinc lui permettant de se lier à l’ADN. Il possède une spécificité de reconnaissance de séquences particulières de l'ADN, appelées élé- ments de réponse aux hormones (HREs), qui sont situées dans la région promotrice des gènes régulés par l’hormone. Le domaine de liaison de l'hormone (E) est aussi
conservé. D'autres fonctions lui sont aussi attribuées : régulation de la transcription (AF2) et dimérisation du récepteur. Le domaine C terminal (F) est également utile pour la régulation de l'activité transcriptionnelle du récepteur de l'estradiol. La liaison de l'hormone à son récepteur entraîne la liaison du récepteur à une séquence spécifique de l'ADN de la cellule (HRE), ainsi que la régulation des gènes dépendant de l'hormone. Des co-activateurs des récepteurs des hormones stéroïdes tels que SRC1 (Steroid Receptor Coactivator-1) augmentent cette interaction, alors que des co-répresseurs tels que NCor (Nuclear Receptor Co-repressor) ou SMRT (Silencing Mediator for RAR et TR) l’inhibent (4-6).
Récemment, une nouvelle forme de RE a été identifiée, le REβ (7), et le classique RE a alors été renommé REα. Ils sont codés par deux gènes distincts positionnés sur les loci chromosomiques (6q25-1 pour REα et 14q22-24 pour REβ) (8, 9). Les deux récepteurs comportent six domaines (A/B, C, D, E, F) et sont très homologues, en particulier au niveau du domaine de liaison de l'hormone (LBD, domaine E, liaison des estrogènes et des SERMs) et du domaine de liaison à l’ADN (DBD, domaine C).
Les RE forment des homo- ou hétérodimères : REα/REα ; REβ/REβ et REα/REβ.
Beaucoup d'études initiales se sont focalisées sur le REα, cependant la majorité des tumeurs résistantes gardent des REα, et le REα est fonctionnel tel que cela est montré par sa capacité à lier l'ADN et initier la transcription induite avec les estro- gènes. De nombreuses recherches se sont intéressées au gène codant pour le RE, le nouveau RE (β), les co-régulateurs des REs, ainsi que la régulation des récepteurs de facteurs de croissance à activité tyrosine kinase et leurs voies de signalisation.
La résistance hormonale
Le tamoxifène a été le traitement hormonal de référence dans les cancers du sein hormono-dépendants pendant environ trente ans. Le tamoxifène administré pen- dant cinq ans en traitement adjuvant chez des patientes avec un cancer du sein ayant des récepteurs hormonaux entraîne une réduction de risque de 25 % (10). Plus récemment, les résultats d'essais comparant un traitement adjuvant par inhibiteurs d'aromatase et par tamoxifène ont montré une efficacité des inhibiteurs d'aroma- tase supérieure à celle du tamoxifène sur le risque de rechutes.
Cependant, les patientes ayant un cancer du sein ne répondent pas toutes initia- lement à un traitement hormonal et, parmi celles qui répondent, un certain nombre d'entre elles vont acquérir une résistance au traitement (11).
Les mécanismes responsables de cette résistance ne sont pas encore clairement établis, mais ne semblent pas univoques.
De nombreux travaux expérimentaux et cliniques ont permis de dégager plu- sieurs hypothèses responsables de la résistance au traitement ; des données reposent principalement sur des études en présence de tamoxifène. Peu de données sont dis- ponibles pour les autres lignes de traitement endocrinien (inhibiteurs d'aromatase, analogues du LHRH, progestatifs).
Les cancers du sein sont des tumeurs hétérogènes qui ont une grande capacité d'adaptation à des pressions de sélection. L'hypothèse d'une modification de l'hété- rogénéité cellulaire sous l'effet d'un traitement par une anti-hormone à long terme
avec émergence de certaines populations qui deviennent dominantes par rapport aux autres a été évoquée (11). Cela a été montré dans des modèles in vitro (12) décrivant les modifications du phénotype de la tumeur. Ceci est à confirmer par des données cliniques.
Parmi les tumeurs RE positives, après une réponse au traitement, environ 50 % répondent à une deuxième ligne de traitement après progression initiale. Parmi ces mécanismes, les anomalies de la pharmacocinétique du tamoxifène, mais particuliè- rement et plus récemment les mécanismes de résistance intracellulaire ont été mon- trés, en particulier dans des modèles pré-cliniques.
Anomalies de la pharmacocinétique
Elles n'ont été décrites à ce jour que pour le tamoxifène ; en effet, le recul est insuf- fisant pour avoir des données dans ce domaine pour les traitements par inhibiteurs d'aromatase.
La biodisponibilité intracellulaire du tamoxifène est fondamentale pour sa liaison avec le RE et sa compétition avec les estrogènes intra-tumoraux. Des Anti Estrogen Binding Sites (AEBS) ont été décrits dans les cellules épithéliales mam- maires tumorales qui pourraient « séquestrer » le tamoxifène et l'empêcher d'at- teindre sa cible spécifique.
Par ailleurs, une augmentation de l'isomérisation du 40H-tamoxifène a été aussi décrite. Cela conduit à la synthèse de métabolites à effet estrogénique qui entrent en compétition au niveau du RE (13, 11). La démonstration des conséquences cli- niques de ces données n'est cependant pas claire.
Mécanismes de résistance intracellulaire
Les données actuelles concernent essentiellement les anti-estrogènes. La résistance aux anti-estrogènes peut être de novo ou acquise.
La définition la plus claire de résistance de novo est l'absence d'expression de RE et de récepteurs de la progestérone. Cependant, dans le cas des tumeurs dites « hor- mono-dépendantes » ou REα positives, on ne peut pas prédire la réponse à un trai- tement par anti-estrogènes dans environ 25 % de tumeurs RE+ RP+, 66 % de tumeurs RE+ RP- et 55 % de tumeurs RE- RP+ (14). Ce qui signifie que certaines tumeurs RE+ et/ou RP+ sont aussi de novo résistantes au traitement et le méca- nisme de cette résistance est inconnu.
Pour la plupart des tumeurs hormono-dépendantes (75 % des tumeurs RE+
RP+), les patientes répondent au traitement, puis secondairement échappent : il s'agit d'une résistance secondaire ou acquise au traitement. Plusieurs mécanismes de résistance ont été évoqués : mutations et variants des REs, rôle du REβ, des co- régulateurs du RE et régulation des réseaux de signalisation intracellulaire.
Les REs
On sait depuis plusieurs années que les tumeurs résistantes au tamoxifène expri- ment au moment de la rechute des REα (RE+). En effet, la perte de REα au moment de la rechute après traitement adjuvant par tamoxifène a été décrite dans moins de 25 % des tumeurs (15) et donc ne représente pas le mécanisme principal de résis- tance aux anti-estrogènes.
Récemment, le REβ a été décrit (7), et son rôle dans la résistance hormonale a été évoqué.
L'expression tissulaire des REs (REα, REβ) diffère : dans les cellules mammaires épithéliales normales, les deux récepteurs sont rarement exprimés à un très haut niveau et dans toutes les cellules. Le ratio REβ/REα est plus élevé dans les cellules mammaires normales que dans les cellules épithéliales tumorales. Dans tous les cas, le niveau d'expression de REα est beaucoup plus élevé dans les cellules tumorales que le niveau de REβ (16), en particulier quand les deux récepteurs sont exprimés dans la même cellule (17).
L'importance relative de REα et REβ dans la réponse aux anti-estrogènes reste encore à établir. Des difficultés résident dans l'absence de consensus établi pour le choix de l'anticorps le mieux adapté (18) et aussi le nombre limité de données dis- ponibles. La relation entre REα et REβ est encore à ce jour peu claire, association pour certains (16, 19-21), relation inverse pour d'autres (22-24) où REα et REβ sont des paramètres indépendants (25, 26).
Quatre études cliniques ont analysé la relation entre expression du REβ et résis- tance au tamoxifène. La première, réalisée sur une série de 17 patientes, analyse l'ex- pression des ARNm de REβ, et montre un lien entre la sur-expression de REβ et la résistance (16). La seconde étude réalisée sur une série de 143 patientes traitées en adjuvant par tamoxifène dont 67 % avaient des Reα, montre une tendance (non sta- tistiquement significative) à une moins bonne survie pour les patientes ayant un niveau de REβ1 positif (analysé par immuno-histochimie et Rt-PCR). Ils ne trou- vent pas de corrélation entre les niveaux d’ARN messagers et de protéines REβ1 (21). Les deux dernières études, l’une portant sur une série de 186 patientes, l’autre sur 50 patientes, analysent l'expression de REβ, soit par immuno-blotting (26), soit par immuno-histochimie (27). Dans les deux cas, les auteurs montrent un lien entre la sous-expression de REβ et la résistance au tamoxifène.
Dans ces dernières études, la méthode d'analyse de la protéine REβ diffère. La question reste encore à confirmer.
De nombreux mutants et variants d'épissage des REα et REβ ont été décrits et retrouvés dans les domaines fonctionnels des deux récepteurs (28-30). Cependant, il n’y a pas de données convaincantes à ce jour pour penser qu’ils ont un rôle pri- mordial dans les phénomènes de résistance. Il est vrai que la plupart des tumeurs qui expriment des mutants des RE expriment de façon concomitante le RE normal et que le RE muté ne représente, en fait, qu’une faible proportion des récepteurs. Le sujet reste à l’étude et des données plus récentes (31) suggèrent de poursuivre ces études.
Co-régulateurs des RE et résistance
Après liaison du ligand au RE, l’activation des gènes dépendant de l'hormone est sous la dépendance de deux domaines distincts d’activation de la transcription des RE, le domaine AF2 situé dans le LBD et le domaine AF1 situé dans le domaine A/B.
Les études de cristallographie, permettant de visualiser chaque ligand à l'intérieur du domaine de liaison de l'hormone, ont permis de montrer que la liaison de chaque ligand au RE induit une conformation ligand-RE différente et unique (32).
Les RE activés peuvent alors interagir avec différentes protéines co-régulatrices (co- régulateurs ou co-répresseurs), régulant l'activité de transcription des RE et modu- lant leur fonction (soit co-activation soit co-répression), selon le ligand, mais aussi selon le tissu cible. Plus de vingt co-régulateurs distincts se lient aux RE et modu- lent leurs fonctions (4, 5, 33). Ces molécules agissent principalement en modifiant l'acétylation des histones.
La plupart des études décrivant les co-régulateurs des RE concernent REα.
Cependant, il a été montré récemment que la fonction du REβ est régulée par les mêmes protéines (34).
La capacité des complexes du RE d'activation de la transcription de recruter des co-régulateurs est fortement liée à la nature du ligand décrivant les co-régulateurs des RE.
Au niveau du tissu mammaire, alors que la liaison des estrogènes facilite l'inter- action du récepteur avec les co-activateurs, la liaison du tamoxifène au RE entraîne préférentiellement une interaction avec des co-répresseurs (SMRT, N-CoR, REA &
HET/SAF-B), conduisant à une inhibition de la transcription des gènes estrogéno- dépendants (effet antagoniste) (4, 6, 35-37). Dans les cancers du sein, le tamoxifène agit principalement comme antagoniste (38). On peut donc penser qu'une augmen- tation de l'expression d'un co-activateur permettrait à l'anti-estrogène d'agir comme un agoniste ou qu’une diminution de l'expression d'un co-répresseur pour- rait induire une résistance. La confirmation de ces données pré-cliniques en cli- nique est encore limitée. L'expression de N-Cor (co-répresseur) est plus basse dans des modèles de xénogreffes stimulées par tamoxifène que dans les xénogreffes non traitées (39). Cette donnée a été retrouvée dans une série de tumeurs mammaires traitées par tamoxifène (40). C. M. Chan et coll. ont étudié une petite série de 19 tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène, mais ne trouvent pas de différence dans l'expression de TIF-1, RIP 140 ou du co-répresseur SMRT (41).
En pratique, compte tenu de l'absence de spécificité des co-régulateurs pour les RE et du nombre important de co-régulateurs à fonction similaire, il peut sembler difficile de déterminer la résistance ou la sensibilité par la mesure d'un seul de ces co-régulateurs. De nombreux travaux sont, là encore, à l'étude.
Résistance et réseau de signalisation des récepteurs de facteurs de croissance
Des travaux démontrent que le réseau des facteurs de croissance et leurs récepteurs (RFC) interagissent avec la signalisation médiée par les RE dans les cancers du sein (42-44).
Il existe plusieurs niveaux d'interactions (entre RE et RFC) (3).
La voie de signalisation des facteurs de croissance
Médiée par la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase de type I (EGFR et HER2) elle peut être « up régulée » au cours du traitement par anti-estrogènes. Les facteurs de croissance sont sur-exprimés, permettant aux cellules de proliférer de façon indépendante des hormones. Le RE, dans ces conditions de stimulation, peut être activé par phosphorylation directe (voie des MAP kinases), mais indépendam- ment du ligand du récepteur des estrogènes (45).
Les estrogènes et autres ligands du RE exercent la plupart de leurs effets dans les cancers du sein en se liant aux RE qui sont des facteurs de transcription et activent directement l'expression de gènes d'hormono-dépendance (effet génomique).
Certains de ces gènes dépendant des estrogènes codent pour des paramètres clés des voies de signalisation des récepteurs de facteurs de croissance et leur expression est alors inhibée par les anti-estrogènes. Ils jouent donc un rôle fondamental dans la prolifération cellulaire et la survie des cellules (46).
Le niveau d'expression de l'EGFR, HER2 et HER3 est inversement corrélé au niveau d'expression de RE (47-49). Il reste donc à confirmer ces données et à éva- luer l’efficacité des autres lignes de traitement, en particulier les inhibiteurs d’aro- matase chez ces patientes hormono-dépendantes puis résistantes avec sur-expres- sion de l’EGFR et/ou du HER2. Une étude récente de l’équipe de M. Dowsett montre que l’anastrozole (inhibiteur d’aromatase) est efficace dans les cancers du sein RE positifs, quel que soit leur statut HER2 (50).
Il a été montré que, dans des cancers du sein RE négatifs, la sur-expression de l'EGFR et de HER2 est très importante pour le contrôle de la prolifération (51). De même, on observe une « up-regulation » de ces récepteurs de facteurs de croissance dans des cancers du sein résistant au tamoxifène et des modèles pré-cliniques résis- tant aux différents traitements hormonaux des cancers du sein (52-55). Dans ces modèles, il a été montré une phosphorylation des récepteurs des facteurs de crois- sance, ainsi qu'une activation des voies de signalisation telles que la MAPK (12, 56).
Quelques études rétrospectives dans des cancers du sein avancés ou métasta- tiques confirment ces données (49, 57, 58) et montrent qu'une sur-expression de l'EGFR et/ou de HER2 est accompagnée d'une mauvaise réponse à l'hormonothé- rapie.
Une étude du groupe d'Osborne (59) montre, sur une série de 187 patientes pré- sentant un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire traité par tamoxifène,
que les patientes dont les tumeurs sur-expriment simultanément HER2 et AIB1 co- activateur des RE ont significativement une plus courte survie sans rechute.
Les effets non génomiques du RE : tamoxifène et anti-estrogènes purs
Le RE peut intervenir dans une signalisation dépendante des estrogènes, mais par interaction avec la voie de survie cellulaire médiée par P13K (60, 61). P13K entraîne une phosphorylation et une activation du REα, mais le REα se lie à la sous-unité régulatrice de P13K, entraînant l'activation d'Akt, ce qui conduit à une boucle d'ac- tivation. L'une des voies principales d'activation de P13K est l'IGFR (Insulin Growth Factor Receptor). Ces effets non génomiques sont très rapides et ont été documentés dans des tissus autres que le sein (62, 63). Ils peuvent activer directement ou indi- rectement des récepteurs membranaires de facteurs de croissance à activité tyrosine kinase intrinsèque. La contribution de ces effets sur la résistance hormonale dans les cancers du sein doit encore être évaluée.
Le RE peut aussi interagir avec les protéines jun et fos et activer la voie AP1 (64)
Ces différentes voies sont compliquées par le fait que ces différents récepteurs de facteurs de croissance s'hétéro-dimérisent et ainsi activent par ce biais des voies dif- férentes de signalisation. Compte tenu de l'importance de l'activation de ces voies de signalisation et de thérapeutiques ciblant les récepteurs de facteurs de croissance actuellement disponibles en clinique, il est logique d'évaluer leur association aux anti-estrogènes et inhibiteurs d'aromatase. Plusieurs essais prospectifs sont en cours.
Résistance à la privation estrogénique
Des observations cliniques montrent que les patientes ayant un cancer du sein répondent à une deuxième ligne de traitement hormonal après le développement d'une résistance à une première ligne d'hormonothérapie. Ceci a fait évoquer un mécanisme d'adaptation de la cellule tumorale hormono-dépendante à la pression exercée par l'anti-hormone et le développement d'une hypersensibilité aux estro- gènes. Ceci a été montré expérimentalement sur des modèles cellulaires. On observe dans ces conditions une augmentation du REα phosphorylé (sérine 118), une aug- mentation de l'activité aromatase et une augmentation de l'activité MAPKinase résultant d'une augmentation de l'expression de HER2.
Ces effets sont réversés par des inhibiteurs de MAPK (65, 12).
Conclusion
La résistance hormonale des cancers du sein, mieux connue pour les SERMs tels que le tamoxifène, est un problème clinique important, car il peut être la cause d’un échec du traitement hormonal.
L'analyse des phénotypes des modèles tumoraux résistants montre l'adaptation de la cellule lors de la pression de sélection par l'anti-estrogène et une régulation de différents facteurs de croissance agissant dans un réseau et qui ont pour finalité de réguler l'activité des REs.
Des réponses devraient être apportées grâce aux données cliniques et aux résul- tats des protocoles prospectifs associant inhibiteurs de récepteurs de facteurs de croissance et hormonothérapie.
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