La prevenzione della malattia diabetica nel bambino e nell’adolescente
Adriana Franzese, Federico II
QUALE DIAGNOSI?
QUALE DIAGNOSI?
MODY?,
MODY?, mitocondriale mitocondriale ? ? Genetico? Secondario?
Genetico? Secondario?
Diabete tipo I?
Diabete tipo I?
Diabete tipo II?
Diabete tipo II?
QUANTE DIAGNOSI?
Diabetes respect to age
Age of diagnosis
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Type 2 Type 1
MODY
MIDD
Maturity
Maturity Onset Onset Diabetes Diabetes of the of the Young Young
MODY MODY
Diabete non
Diabete non immunologicoimmunologico Ereditarieta
Ereditarieta’’ autosomicaautosomica dominantedominante Forme monogeniche
Forme monogeniche Esordio anche
Esordio anche neonataleneonatale Gravita
Gravita’’ lievelieve--media (tranne MODY 3)media (tranne MODY 3) Spesso non
Spesso non insulinoinsulino richiedenterichiedente Prevalenza da definire
Prevalenza da definire
Inquadramento recente e progressivo Inquadramento recente e progressivo
Descritti 4 casi neonatali di MODY 2
++
--??
++ -- -- ++ -- 20q20q
7p7p 12q12q 13q13q 17q17q 2q2q
?? HNF-HNF- 4 α4 α
GPKGPK
HNF –HNF – 1 α1 α IPFIPF--11
HNF –HNF –1 β1 β Neuro D1 Neuro D1
?? 11
22 33 44 55 66 XX
GENE LOCUS INSULINA
MODY
Maturity
Maturity Onset Onset Diabetes Diabetes of the of the Young Young
MODY 2 MODY 2
Tinto N, Zagari A, Capuano M, De Simone A,
Capobianco V, Daniele G, Giugliano M, Spadaro R, Franzese A, Sacchetti L.
Glucokinase gene mutations: structural and genotype-phenotype analyses in MODY children from South Italy.
PLoS ONE. 2008 Apr 2;3(4):e1870.
Diagnostic criteria for MODY Diagnostic criteria for MODY
Tattersall (QJM 1974)
•
Early-onset diabetes•
Not insulin-dependent diabetes•
Autosomal dominant inheritance•
Caused by a single gene defect altering beta-cell function,obesity unusual
Diagnosis of diabetes before 25 years in at least 1 & ideally 2 family
members
Off insulin treatment or measurable C-peptide at least 3 (ideally 5) years after diagnosis
Must be diabetes in one parent (2 generations) and ideally a
grandparent or child ( 3 generations)
MODY
11-20%
MODY x 13-75%
Transcription factors 14-62%
Glucokinase
(MODY2) 3%
HNF1β 69%
HNF1α (MODY3)
3%
HNF4α <1%
IPF1
The Genetic Causes of MODY
Frayling, et al Diabetes 2001
<1%
NeuroD1
Two subtypes of MODY Two subtypes of MODY Glucokinase
Glucokinase and Transcription factor and Transcription factor
0 4 8 12 16 20
0 20 40 60 80 100
Age (yr..) Glucose
(mmol/l)
..
Normal Glucokinase Transcription
factor (HNF-1α)
Pearson, et al Diabetes 2001
Renal cysts Renal cysts
Often seen on antiOften seen on anti--natal scanning natal scanning -- variablevariable
Renal function variable Renal function variable -- mild impairment -mild impairment - endstage
endstage renal failure 50% require dialysisrenal failure 50% require dialysis
Different renal histology Different renal histology Diabetes
Diabetes
Diagnosis 22 (10 Diagnosis 22 (10 -- 47) yr., often on insulin47) yr., often on insulin Other extra
Other extra--pancreatic features pancreatic features
uterine abnormalities, insulin resistance and uterine abnormalities, insulin resistance and goutgout Nishigori et al Diabetes 1998, Lindner et al 1999 Hum Mol Gen
Bingham et al 2000 Kidney Int, Bingham et al 2001 AmJ Hum Gen, Bingham et al 2002 Kidney Int,
HNF HNF - - 1 1 β β mutations: a new genetic syndrome mutations: a new genetic syndrome Renal Cysts And Diabetes
Renal Cysts And Diabetes (RCAD) (RCAD) – – MODY 5 MODY 5
È È possibile prevenire le forme monogeniche possibile prevenire le forme monogeniche di diabete?
di diabete?
No. È solo possibile la diagnosi corretta e
precoce.
type 2 diabetes type 2 diabetes
ObesityObesity
Puberty Puberty
Parental history and ethnicityParental history and ethnicity
AcanthosisAcanthosis nigricansnigricans
Evidence of Evidence of hirsutismhirsutism, menstrual irregularity, , menstrual irregularity, acneacne……..polycystosispolycystosis
Beta cell function present Beta cell function present
Antibodies negative (ICA, GAD, IAA, IA2)Antibodies negative (ICA, GAD, IAA, IA2)
May present DKAMay present DKA
Hypertension and hyperlipidemiaHypertension and hyperlipidemia
(consensus ADA 2000) (consensus ADA 2000)
OBESITA’ E DIABETE TIPO II
L’obesita’ pediatrica e’ in aumento nell’infanzia
(> 25% nei paesi occidentali)
L’ obesita’ determina insulino-resistenza
In famiglie con diabete tipo II l’ obesita’ può anticipare l’esordio del diabete all’età pediatrica.
Negli USA il Diabete tipo II nell’infanzia e’ stato stimato al 4% (Sinha,Caprio,N Engl J Med 2002)
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
INSULINORESISTENZA INSULINORESISTENZA
Mediato dal blocco del recettore
dell’insulina a livello della tirosin Kinasi
Fegato Fegato
glicogenolisi
gluconeogenesi
Altri tessuti Altri tessuti
ingresso di glucosio attraverso le membrane
cellulari
Recettore dell’insulina sulle cellule periferiche
Associazione
Associazione anamnesticaanamnestica familiarefamiliare (Diabete + Obesit
(Diabete + Obesitàà + Ipertensione + Accidenti cardiovascolari + + Ipertensione + Accidenti cardiovascolari + DislipidemiaDislipidemia))
0 fattori 1 fattore 2 fattori 3 fattori 4 fattori
9%9%
31%31%
32%32%
23%23% 5%5%
Family
Family history history
Studio italiano SIEDP 2005
Metabolismo ac. grassi Emostasi
Tono vascolare
Bilancio energetico Sensibilità all’insulina
Il tessuto adiposo come organo endocrino
Il tessuto adiposo come organo endocrino . .
MALATTIE MALATTIE
CARDIO
CARDIO
VASCOLARI
VASCOLARI
Lancet 2007
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
Caso clinico
Età 14a 6m
Madre diabetica dalla 1a gravidanza (terapia ipoglicemizzanti orali, insulina)
Nonna con NIDDM
Scopre iperglicemia in corso di indagini di routine:
14 a 6 m
P 101 kg; H 178,5 cm;
BMI 32 kg/m2
15a 6 m
P 85 kg; H 182 cm;
BMI 25 kg/m2
D.F. Vincenzo
Gli Ins OGTT Gli Ins
106 37
118 67
196 75 220 83 221 2 56 154 98
96 9.3 142 52
160 53
152 30
138 30
- -
Diabete 2: quale prevenzione?
Diabete 2: quale prevenzione?
Mantenere o raggiungere il peso-forma.
= terapia e prevenzione dell’obesità, soprattutto nelle
famiglie con eredità diabetica per il tipo 2.
due casi
due casi “ “ respiratori respiratori ” ”
Rosa Nugnes, Ilaria De Simone
Vincenzo Vincenzo
2 anni e 6/12 2 anni e 6/12
Comparsa Comparsa “ “ improvvisa improvvisa ” ” di difficolt di difficolt à à respiratoria respiratoria
ANAMNESI FAMILIARE:
Familiarità per DM2 e tiroidite di Hashimoto.
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA:
Frequenti episodi di broncospasmo.
Anamnesi patologica prossima Anamnesi patologica prossima
Il 23 Gennaio Vincenzo inizia a Il 23 Gennaio Vincenzo inizia a ““respirare malerespirare male””
Il pediatra curante prescrive cortisone per os per 3 Il pediatra curante prescrive cortisone per os per 3 giorni, aerosolterapia e
giorni, aerosolterapia e antibioticoterapiaantibioticoterapia..
Dopo l’inizio di tale terapia, le condizioni del piccolo non migliorano, anzi…
…Vincenzo respira sempre peggio; compaiono inoltre vomito e torpore.
Stix urine: glicosuria!!!
Il piccolo Vincenzo viene mandato
a casa ancora con terapia cortisonica!!!
Vincenzo viene condotto in PS:
Vincenzo viene condotto in PS:
SatO2 in aria: nella norma. SatO2 in aria: nella norma.
Rx Rx torace, ECG ed torace, ECG ed ecocardio ecocardio : nella norma. : nella norma.
Tuttavia viene somministrato cortisone i.m. Tuttavia viene somministrato cortisone i.m.
Le condizioni del piccolo peggiorano Le condizioni del piccolo peggiorano
I genitori lo conducono nuovamente in P.S. I genitori lo conducono nuovamente in P.S.
Vengono praticati: Vengono praticati:
- - glicemia: 600 mg/dl glicemia: 600 mg/dl - - EAB: EAB:
5.75.7 HCO3HCO3
- -
-- 22.522.5 BEBE
2020 pCO2pCO2
7.047.04 PhPh
ACIDOSI METABOLICA SEVERA
…è la più grave emergenza metabolica puramente medica!
CHETOACIDOSI DIABETICA CHETOACIDOSI DIABETICA
Iperglicemia > 13.9 Iperglicemia > 13.9 mmol mmol /L (250 mg/dl) /L (250 mg/dl)
Acidosi ( Acidosi ( ph ph < 7.3) < 7.3)
Bicarbonatemia Bicarbonatemia < 15 < 15 mEq mEq /L /L
Vincenzo viene ricoverato in Rianimazione in condizioni gravissime.
Viene iniziata terapia reidratante ed insulinica Viene praticata inoltre supplementazione
di bicarbonati a dosi piene !!!
Il giorno successivo, Vincenzo viene trasferito
presso il nostro Dipartimento
All All ’ ’ ingresso: ingresso:
Condizioni cliniche generali compromesse Condizioni cliniche generali compromesse
Occhi Occhi alonatialonati
TorporeTorpore EAB:
17.617.6 HCO3HCO3
- -
-- 9.49.4 BEBE
3333 pCO2pCO2
7.397.39 PhPh
Pratica reidratazione e terapia insulinica e.v. per un giorno, prima di riprendere l’alimentazione e passare a terapia insulinica sottocute.
Viene dimesso dopo 1 settimana con schema insulinico a 3 dosi e in buone condizioni generali.
Cosa insegna questo caso???
Cosa insegna questo caso???
Chetoacidosi diabetica(DKA) Chetoacidosi diabetica(DKA)
ÈÈ la pila piùù grave emergenza metabolica in etgrave emergenza metabolica in etàà pediatrica.pediatrica.
Frequenza: 20-Frequenza: 20-40% dei 40% dei pzpz con DM1 all’con DM1 all’esordio.esordio.
MortalitMortalitàà: 1: 1--2% (ritardato riconoscimento; complicanze legate al 2% (ritardato riconoscimento; complicanze legate al trattamento).
trattamento).
La mortalitàLa mortalità potrebbe essere ridotta attraverso:potrebbe essere ridotta attraverso:
-- la riduzione dell’la riduzione dell’incidenza di DKA mediante una diagnosi piincidenza di DKA mediante una diagnosi piùù precoce del diabete
precoce del diabete
-- il trattamento ottimale della DKAil trattamento ottimale della DKA
Acta Paediatr 1998; 87:537-41
DKA: clinica DKA: clinica
6%6%
Alterazioni coscienza Alterazioni coscienza
6%6%
Respiro di
Respiro di KussmaulKussmaul
14%14%
Dolore addominale, vomito Dolore addominale, vomito
78%78%
Disidratazione Disidratazione
84%84%
Polidipsia Polidipsia
88%88%
Poliuria, nicturia Poliuria, nicturia
Acta Bio Medica 2003;74:59-68
Diagnosi erronee Diagnosi erronee
(>10%) (>10%)
Infezioni urinarie Infezioni urinarie --- poliuriapoliuria
Addome acuto Addome acuto --- dolore addominaledolore addominale
Ipertiroidismo Ipertiroidismo --- perdita di pesoperdita di peso
Anoressia nervosa Anoressia nervosa --- perdita di pesoperdita di peso
Disturbi dellDisturbi dell’’adolescenza ---adolescenza --- calo ponderalecalo ponderale
Bronchite, polmonite Bronchite, polmonite ------ respiro di respiro di KussmaulKussmaul
Meningite Meningite --- alterazione dello stato di coscienzaalterazione dello stato di coscienza
Il ritardo nel riconoscimento della DKA, e quindi nell’inizio della terapia, è responsabile di una maggiore mortalità!!!
Inoltre può condizionare una peggiore risposta alla terapia e peggiore prognosi.
Basta una glicemia e/o
un esame delle urine!!
1 1 ° ° errore: mancato riconoscimento errore: mancato riconoscimento della chetoacidosi diabetica
della chetoacidosi diabetica
La dispnea di Vincenzo era dovuta al respiro di La dispnea di Vincenzo era dovuta al respiro di Kussmaul
Kussmaul e non ad una crisi asmatica e non ad una crisi asmatica
La presenza di frequenti episodi asmatici nella La presenza di frequenti episodi asmatici nella storia di Vincenzo ha probabilmente contribuito storia di Vincenzo ha probabilmente contribuito
ad una diagnosi erronea
ad una diagnosi erronea
2 2 ° ° errore: sottovalutazione della errore: sottovalutazione della glicosuria
glicosuria
La presenza di glicosuria non La presenza di glicosuria non è è mai da mai da sottovalutare
sottovalutare
Controllare sempre la glicemia!!! Controllare sempre la glicemia!!!
Glicemia > 150 mg/dl
Glicosuria
Poliuria Polidipsia Disidratazione
3 3 ° ° errore: errore: bicarbonati bicarbonati a dosi piene a dosi piene
Gestione della DKA: emergenze principali:
Gestione della DKA: emergenze principali:
Liquidi Liquidi
Æ Æ Reidratazione Reidratazione generosa con fisiologica e generosa con fisiologica e glucosata
glucosata
Potassio Potassio
Insulina Insulina
Bicarbonato Bicarbonato
Potenziali rischi del trattamento con
Potenziali rischi del trattamento con bicarbonati bicarbonati nella DKA
nella DKA
PEGGIORAMENTO DELLPEGGIORAMENTO DELL’’ACIDOSI DEL SNCACIDOSI DEL SNC ((↓↓ paradossaparadossa del del phph del liquido cerebrospinale)del liquido cerebrospinale)
IPOPOTASSIEMIAIPOPOTASSIEMIA (ritorno troppo rapido del K nel (ritorno troppo rapido del K nel compartimento
compartimento intracellulareintracellulare) ) ED ALTERATA ED ALTERATA IONIZZAZIONE DEL CALCIO
IONIZZAZIONE DEL CALCIO
ECCESSIVO CARICO OSMOLAREECCESSIVO CARICO OSMOLARE ((ipernatriemiaipernatriemia))
IPOSSIA TISSUTALEIPOSSIA TISSUTALE ((↓↓ dissociazione dissociazione ossiemoglobinicaossiemoglobinica ÆÆ glicolisi
glicolisi anaerobica anaerobica ÆÆ ipossiaipossia tissutaletissutale ed aumento dei ed aumento dei livelli dei
livelli dei lattatilattati))
Consensus Guidelines 2000 – ISPAD (International Society for pediatric and adolescent diabetes)
Se proprio si decide di dare bicarbonato, se ne dà una dose pari a metà- un quarto del calcolo normale di un deficit.
Rischio di acidosi paradossa.
Il bicarbonato va evitato finchè è possibile, cioè fino a valori di pH<7.0.
La compensazione progressiva sarà fatta dallo stesso organismo tramite l’iperventilazione e l’insulina.
Antonio e il cortisone
Antonio e il cortisone
Antonio, 3 anni e mezzo, Antonio, 3 anni e mezzo,
fin dai primi mesi di vita ha presentato fin dai primi mesi di vita ha presentato
episodi di
episodi di broncostenosi broncostenosi ricorrenti per ricorrenti per infezioni delle vie aeree.
infezioni delle vie aeree.
La crescita
La crescita è è riferita sempre buona. riferita sempre buona.
Anamnesi patologica remota Anamnesi patologica remota
A Settembre 2007 Antonio, in concomitanza A Settembre 2007 Antonio, in concomitanza
con terapia con cortisonici per os per una con terapia con cortisonici per os per una riacutizzazione respiratoria, urina molto e riacutizzazione respiratoria, urina molto e
spesso.
spesso.
Anamnesi patologica prossima Anamnesi patologica prossima
Viene pertanto richiesto un esame urine che mostra Viene pertanto richiesto un esame urine che mostra
modica glicosuria.
modica glicosuria.
Si decide di ripetere l
Si decide di ripetere l ’ ’ esame che tuttavia non esame che tuttavia non conferma il dato.
conferma il dato.
Era inoltre preoccupata perch
Era inoltre preoccupata perch é é Antonio stentava a Antonio stentava a
mettere peso, infatti il bambino in quattro mesi aveva mettere peso, infatti il bambino in quattro mesi aveva
perso 500
perso 500 gr gr . .
Anamnesi patologica prossima Anamnesi patologica prossima
Passano alcuni mesi durante i quali la Passano alcuni mesi durante i quali la
madre nota il ripetersi della poliuria ogni madre nota il ripetersi della poliuria ogni volta che il bambino assumeva cortisonici volta che il bambino assumeva cortisonici
per via sistemica.
per via sistemica.
A Febbraio Antonio torna dal pediatra con febbre alta e A Febbraio Antonio torna dal pediatra con febbre alta e
polipnea.
polipnea.
Si prescrive terapia con
Si prescrive terapia con fluticasonefluticasone ((FluspiralFluspiral), ), salbutamolosalbutamolo ((VentolinVentolin) e ) e claritromicina
claritromicina ((MacladinMacladin).).
All’All’EO:EO: mostra modica disidratazione e al torace mostra modica disidratazione e al torace presenta
presenta broncostenosibroncostenosi e rumori umidi alle basi e rumori umidi alle basi bilateralmente. Il faringe
bilateralmente. Il faringe èè iperemicoiperemico..
Anamnesi patologica prossima Anamnesi patologica prossima
A questo punto il pediatra di famiglia decide di praticare esami A questo punto il pediatra di famiglia decide di praticare esami
ematochimici
ematochimici di routine che confermano l’di routine che confermano l’iperglicemia.iperglicemia.
Dopo tre giorni di terapia le condizioni di Antonio non migliora
Dopo tre giorni di terapia le condizioni di Antonio non migliorano, no, la polipnea aumenta e il bambino mostra un
la polipnea aumenta e il bambino mostra un ingravescenteingravescente stato stato soporoso
soporoso..
Anamnesi patologica prossima Anamnesi patologica prossima
La madre casualmente pratica al bambino una glicemia con il La madre casualmente pratica al bambino una glicemia con il
reflettometro
reflettometro del nonno che mostra un valore di 310 mg/dl.del nonno che mostra un valore di 310 mg/dl.
All’All’ingresso in ospedale:ingresso in ospedale:
• E.O.: Il bambino si presenta abbattuto ma risponde agli stimoli, presenta disidratazione di grado medio, F.R. 45 atti al minuto, F.C. 100 battiti al minuto, Pa 85/60 mmHg. Al torace
broncostenosi e rumori umidi.
• Multistix urine: chetoni +++
• Glicemia: 376 mg/dl
• HbA1c : 8.8%
• EAB:
- Ph: 7.05
- Pco2: 20 mmHg - Po2: 39 mmHg - HCO3: 6.4 mmol/L - Na: 126 mmol/L - K: 4.5 mmol/L
• PCR: 18.72
Inizia terapia:
Inizia terapia:
• Reidratazione
• Potassio
• Sodio
• NaHCO3 NO
•Insulino-terapia
CHETOACIDOSI CHETOACIDOSI
DIABETICA
DIABETICA
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA CENTRO REGIONALE
Insulinopenia Iperglicemia Poliuria Disidratazione
Cortisolo Adrenalina Glucagone CHETOACIDOSI
Lipolisi chetoproduzione
COMA
Quali messaggi ci lascia Quali messaggi ci lascia
Antonio?
Antonio?
Non sottovalutare la presenza in anamnesi di Non sottovalutare la presenza in anamnesi di
poliuria e
poliuria e polidipsia.polidipsia.
Accogliere sempre con attenzione la presenza di Accogliere sempre con attenzione la presenza di
glicosuria.
glicosuria.
Il bambino merita una valutazione dell
Il bambino merita una valutazione dell’’equilibrio equilibrio glicometabolico
glicometabolico..
EVITARE LA CHETOACIDOSI EVITARE LA CHETOACIDOSI DIAGNOSI PRECOCE: meritano DIAGNOSI PRECOCE: meritano indagini tutti i bambini che hanno indagini tutti i bambini che hanno
glicemia a digiuno confermata glicemia a digiuno confermata
superiore a 100 mg/dl.
superiore a 100 mg/dl.
Massa betaMassa beta
--cellulare (%)cellulare (%)
Predisposizione Predisposizione
genetica genetica
HLA DR3 DR4 HLA DR3 DR4
DQ2 DQ8 DQ2 DQ8
Attivazione Attivazione Immunologica Immunologica
Autoanticorpi Autoanticorpi
Diminuita Diminuita secrezione secrezione insulinica insulinica
IVGTT
IVGTT LL’’iperglicemiaiperglicemiaCompareCompare
OGTTOGTT
Esordio Esordio
clinico clinico
Diabete Diabete Manifesto Manifesto Segni clinici
Segni clinici intermittenti intermittenti
20%
Prediabete Prediabete
cortisonici cortisonici
infezioni infezioni
poliuria polidipsia
calo ponderale Cheto- acidosi
A) Rischio di DM1 per parenti di
A) Rischio di DM1 per parenti di II°° grado:grado:
-- figli di madre con DM1 : 2figli di madre con DM1 : 2-3%-3%
-- figli di padre con DM1 : 6% (direttamente proporzionale all'etàfigli di padre con DM1 : 6% (direttamente proporzionale all'età d'insorgenza della malattia nel padre)
d'insorgenza della malattia nel padre)
-- fratelli/sorelle : 10% ( nei primi 20 anni di vita)fratelli/sorelle : 10% ( nei primi 20 anni di vita)
N.B. = < 10% dei soggetti affetti presenta una familiarit
N.B. = < 10% dei soggetti affetti presenta una familiaritàà positiva positiva per DM1
per DM1
B) Rischio di DM1 in caso di iperglicemie /
B) Rischio di DM1 in caso di iperglicemie / glicosurieglicosurie occasionali:
occasionali:
-- in corso di malattie : 2,3%in corso di malattie : 2,3%
-- reperti occasionali : 32%reperti occasionali : 32%
N.B. = il 10
N.B. = il 10 -- 30% di questi soggetti presenta DM1 in un periodo 30% di questi soggetti presenta DM1 in un periodo breve (tra i 2 e i 5 anni)
breve (tra i 2 e i 5 anni)
Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica SIEDP
1) L1) L’’iperglicemia da steroidi iperglicemia da steroidi èè indice di propensione indice di propensione al diabete da diminuita insulina e/o da resistenza all
al diabete da diminuita insulina e/o da resistenza all’’insulinainsulina
2) Una terapia
2) Una terapia corticosteroideacorticosteroidea iperglicemizzanteiperglicemizzante nei soggetti predisposti può precipitare l
nei soggetti predisposti può precipitare l’’insorgenzainsorgenza del diabete 1 o 2
del diabete 1 o 2 3) I bambini
3) I bambini iperglicemiciiperglicemici da cortisone sono da indagare, da cortisone sono da indagare, soprattutto se hanno familiarit
soprattutto se hanno familiaritàà per diabeteper diabete
IPERGLICEMIA IN CORSO SI TERAPIA STEROIDEA IPERGLICEMIA IN CORSO SI TERAPIA STEROIDEA
