Cancer de l’œsophage

P. Artru

Introduction

Le cancer de l’œsophage représente toujours, au début du XXI

siècle, un chal- lenge diagnostique et thérapeutique. Son incidence en France demeure parmi les plus élevées d’Europe et l’augmentation d’incidence des adénocarcinomes du bas œsophage risque de poser dans les années à venir de véritables problèmes de santé publique en termes de dépistage et de traitement. Ce chapitre fera le point sur les différentes possibilités de traitement actuellement disponibles, après avoir abordé les problèmes de diagnostic et de staging.

Épidémiologie

Voir chapitre Épidémiologie, registres, dépistage, page 13.

Histoire naturelle

Évolution loco-régionale

Quel que soit le type histologique, elle peut se faire selon trois modes : longi-

tudinal, transversal ou lymphatique. L’évolution longitudinale se fait de proche

en proche par la couche muqueuse ou sous-muqueuse, d’où les possibles résur-

gences à distance de la tumeur principale. Une extension sous-muqueuse

microscopique existe à 2 cm de la lésion dans 10 à 20 % des cas. Une plurifo-

calité est également retrouvée dans 15 à 35 % des pièces opératoires. Ceci

impose des résections très étendues en hauteur. L’extension latérale peut être

intraluminale avec lésion bourgeonnante puis sténosante, et intrapariétale avec

atteinte médiastinale, dont la nature dépend du siège tumoral. L’extension

lymphatique est fréquente et précoce, avec un essaimage complexe en raison de

la dispersion des relais ganglionnaires médiastinaux, de courants lymphatiques ascendants ou descendants et de la proximité du canal thoracique. Ainsi, 10 % des cancers du tiers supérieur et 44 % de ceux du tiers moyen ont des méta- stases ganglionnaires cœliaques, ce qui est un argument pour des curages ganglionnaires agressifs dits « à trois étages ».

Évolution métastatique

Elle est relativement peu fréquente au diagnostic avec, dans l’ordre décroissant des sites concernés, foie, poumons et autres dans 9 %, 4,5 % et 2,2 % des cas.

Bilan pré-thérapeutique

Bilan d’extension

Il a pour but de fournir un staging précis de la maladie dont les trois objectifs vont être :

– d’identifier les patients pouvant bénéficier d’une chirurgie à visée curative ; – d’exclure les patients métastatiques de toute stratégie chirurgicale ;

– d’évaluer les réponses à un éventuel traitement néo-adjuvant.

L’endoscopie digestive haute reste indispensable pour le diagnostic positif (biopsie tumorale) et précise les caractéristiques tumorales. Elle recherche, de plus, un deuxième cancer ou des pathologies associées. Le TOGD reste systématique en cas de tumeur non franchissable en endoscopie et en pré- opératoire. Le scanner spiralé thoraco-abdominal est devenu la base du bilan d’extension. Il recherche avant tout une extension métastatique, hépatique ou pulmonaire, voire ganglionnaire (cœliaque) qui peut modifier la prise en charge. Sur le plan loco-régional, ses performances sont plus contrastées et sont complémentaires de celles de l’écho-endoscopie. L’écho-endoscopie visualise au mieux l’extension pariétale de la tumeur. Elle permet, dans le cas de petites lésions, de différencier les tumeurs envahissant ou non la sous-muqueuse grâce à l’utilisation de mini-sondes à haute fréquence. Enfin, elle peut guider des ponctions sur des adénopathies suspectes. L’IRM œsophagienne reste peu utilisée malgré l’apparition d’endo-antennes pour mieux visualiser l’invasion pariétale (1).

Tomographie par émission de positrons (PET-scan) : voir chapitre La tomo- graphie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive, page 45.

Une fibroscopie bronchique est indispensable pour l’extension de conti-

guïté en cas de tumeur des tiers supérieur ou moyen, et pour la recherche d’une

deuxième localisation en cas de terrain alcoolo-tabagique, de même qu’une

panendoscopie ORL sous AG. Une échographie des creux sus-claviculaires

recherchera des adénopathies infracliniques qui peuvent alors être ponction-

nées. Dans une étude française, on a fait basculer le nombre de stades IV de 24 à 38 % (2). Une médiastinoscopie améliore le staging des adénopathies médiastinales et abdominales avec une fiabilité supérieure à 90 %, mais est rare- ment indiquée en pratique.

En pratique, il faut éliminer une maladie métastatique par le scanner spiralé et, si possible, un PET-scan. Dans ce cas, il semble indispensable de préciser le staging par une écho-endoscopie et de compléter le bilan selon le terrain, le siège tumoral et le traitement envisagé.

Au terme du bilan, le staging permet une classification TNM précise (tableau I), qui permet d’émettre une proposition thérapeutique en unité de concertation multidisciplinaire. Il s’agit d’une classification théoriquement postopératoire et, dans ce cas, le stade TNM est précédé du sigle « p », indi- quant qu’il est déterminé sur pièce opératoire.

Tableau I – Classification TNM AJCC 1992-1997/UICC 1987-1997.

* Pour T cervicale : N cervical et susclav., pour T thoracique : N thoraciques et périgastriques, le reste classé M1 (M1a pour adénopathie cervicale si tumeur thoracique supérieure, pour adénopathie cœliaque si thoracique inférieure, le reste M1b).

Tumeur primitive (T)

TX Pas d’élément d’évaluation

T0 Pas de tumeur retrouvée

Tis Carcinome in situ

T1 Tumeur ne dépassant pas la sous-muqueuse

T2 Tumeur ne dépassant pas la musculeuse

T3 Tumeur atteignant l’adventice

T4 Tumeur envahissant les structures adjacentes

Adénopathies régionales (N)*

NX Pas d’élément d’évaluation

N0 Pas de signe d’atteinte ganglionnaire*

N1 Adénopathie tumorale

Métastases à distance (M)

MX Pas d’élément d’évaluation

M0 Pas de signe de métastase

M1 Métastase

Stade 0 Tis N0 M0

Stade I T1 N0 M0

Stade IIa T2 N0 M0

T3 N0 M0

Stade IIb T1/2 N1 M0

Stade III T3 N1 M0, T4 Tous N M0

Stade IV Tous T, Tous N, M1

Bilan d’opérabilité

Il a pour but chez un patient potentiellement résécable de rechercher une contre-indication à la chirurgie et devra comprendre un bilan respiratoire (EFR), nutritionnel et cardio-vasculaire, un bilan des complications secon- daires à un éthylisme chronique, etc.

Pronostic du cancer de l’œsophage

Survie

Malgré les progrès accomplis, le cancer de l’œsophage reste associé à un pronostic sombre. Dans un travail monocentrique américain, la médiane de survie tous stades confondus est passée de six mois pour la période 1981-1985 à 10,4 mois pour la période 1991-1995 (3). En Europe, le taux de survie à cinq ans n’est que de 10 %, il est de 20 à 36 % chez les patients opérés à visée curative (4).

Facteurs pronostiques usuels Ils sont :

– liés au terrain : un âge inférieur à 45 ans, le sexe féminin et un amaigrissement de moins de 10 % du poids du corps sont considérés comme de bon pronostic (4) ; – liés à la maladie : le facteur pronostique le plus puissant est le nombre de ganglions envahis, le nombre de ganglions médiastinaux retrouvés sur pièce opératoire devant être au minimum de six (5, 6).

Problème de l’évaluation de la réponse à un traitement néo-adjuvant Les traitements néo-adjuvants peuvent induire une fonte tumorale avec un down-staging significatif qui peut modifier la résécabilité d’une lésion. Le problème est d’apprécier le volume tumoral résiduel, compte tenu de l’apparition d’une fibrose pariétale radio-induite et/ou d’adénopathies réactionnelles. Ni le scanner ni l’écho-endoscopie n’évaluent cette réponse de façon satisfaisante. La réponse complète endoscopique six semaines après traitement néo-adjuvant est, par contre, un facteur indépendant de bon pronostic (7). Les variations de l’intensité de fixa- tion du traceur au PET-scan pourraient avoir également une valeur pronostique.

Facteurs pronostiques en évaluation

Recherche de micro-métastases : les résultats semblent controversés selon les techniques employées (8).

Traitement chirurgical

La chirurgie du cancer de l’œsophage est une chirurgie lourde, responsable

d’une mortalité et d’une morbidité importante. Elle a bénéficié des progrès des

techniques chirurgicales et d’anesthésie réanimation des trente dernières

années. Aujourd’hui, elle vise avant tout à obtenir le maximum de résection R0 (absence de résidu tumoral) par une amélioration de ses indications. La décision opératoire n’est prise qu’après un bilan pré-opératoire soigneux véri- fiant l’absence de critères de non-résécabilité (lésions T4 ou M1) et de non-opérabilité. L’intervention n’a lieu qu’après préparation (kinésithérapie respiratoire, renutrition…).

Techniques opératoires

Plusieurs études ont démontré que cette chirurgie lourde devait être réalisée, non seulement dans des centres spécialisés, mais également par des chirurgiens expérimentés : ainsi, la mortalité par œsophagectomie peut varier d’un facteur 2,3 (9).

La technique de référence est l’œsophagectomie sub-totale réalisée par thoracotomie, associée à une lymphadénectomie et à un rétablissement de la continuité par gastroplastie chaque fois que possible. L’anastomose est intra- thoracique haute pour les cancers des tiers moyen et inférieur (pôle supérieur de la tumeur en dessous de 25 cm des arcades dentaires ou de la carène). Dans ce cas, la plastie gastrique a un trajet médiastinal postérieur : c’est l’interven- tion de Lewis-Santy qui nécessite une double voie d’abord par laparotomie médiane sus-ombilicale et thoracotomie droite. L’anastomose est cervicale pour les cancers du tiers supérieur, c’est l’intervention d’Akiyama. Il faut alors prati- quer une triple voie d’abord : laparotomie, thoracotomie droite et cervicotomie gauche. La plastie gastrique a alors un trajet rétrosternal. Le débat actuel se porte sur la faisabilité d’une chirurgie trans-hiatale, sans thoracotomie, pour les lésions des tiers moyen et inférieur. Dans un essai randomisé néerlandais de 220 patients, le groupe avec chirurgie classique (avec thoracotomie) subissait une morbidité péri-opératoire supérieure, mais sans surmortalité. En revanche, il existait une tendance non significative à un gain de survie globale et sans maladie dans le groupe standard par rapport au groupe opéré par voie trans-hiatale (10).

Curage ganglionnaire

Quatre types de lymphadénectomie ont été définis :

– lymphadénectomie standard qui comprend au niveau thoracique les ganglions péri-œsophagiens, les ganglions situés sous la carène et les ganglions para-bronchiques bilatéraux et, au niveau abdominal, un curage de type D2 pour cancer gastrique. Seul un tiers des malades opérés en France bénéficie de ce curage, le reste ayant un curage moins étendu ;

– lymphadénectomie étendue qui comprend en plus l’exérèse des ganglions

récurrentiels, apicaux et latéro-trachéaux droits ;

– lymphadénectomie totale : exérèse des mêmes ganglions situés à gauche ; – curage « trois champs » : ajoute un champ cervical aux champs thoraciques et abdominaux. Ce type de curage semble apporter dans deux études japonaises non randomisées un gain de survie considérable (de 7 à 17 % à cinq ans), mais au prix d’une morbidité plus lourde (atteinte des nerfs laryngés), même si la mortalité reste faible (5). Ces résultats ne sont pas retrouvés par les équipes occidentales chez lesquelles ce type de curage « agressif » s’accompagne de lourdes mortalité et morbidité. De fait, ils sont très rarement pratiqués en France ;

– le choix du curage dépend de la technique chirurgicale utilisée (nombre de voies d’abord) et de l’expérience de l’opérateur. Il est aussi fonction du terrain sous-jacent, la morbidité d’un curage extensif étant peu souhaitable chez un patient âgé ou fragile.

Chimiothérapie palliative

De nombreux agents ont été testés dans cette indication dès les années soixante-dix. Malheureusement, très peu d’études de phase III sont dispo- nibles. Il faut également noter que les études antérieures aux années quatre-vingt-dix n’incluaient que des carcinomes épidermoïdes, contrairement aux études très récentes, réservées le plus souvent aux adénocarcinomes et incluant des adénocarcinomes du cardia, voire des adénocarcinomes gastriques.

À ce jour, cependant, aucune différence significative de chimiosensibilité entre les deux types histologiques n’est clairement reconnue.

Monochimiothérapie

Le cisplatine a marqué le premier tournant dans la chimiothérapie du cancer de l’œsophage et a fait l’objet de nombreuses publications. Sur plus de 230 patients évaluables, le taux de réponse moyen a été de 25 %, avec des extrêmes de 6 % à 73 % (11). Une réponse sur quatre obtenues était une rémission complète clinique. La durée des réponses était généralement brève (de trois à quatre mois), mais pouvait dépasser un an. La toxicité habituelle était digestive (vomis- sements), parfois rénale (prévenue par l’hyperhydratation), rarement hématologique. D’autres sels de platine comme le carboplatine ou l’oxaliplatine ont été évalués en polychimiothérapies ou radiosensibilisants (cf. infra).

Le 5-fluoro-uracile (5-FU) : des résultats discordants ont été publiés selon les modalités d’administration : un essai de l’ECOG utilisant des bolus ne retrouvait que 15 % de réponse, alors qu’une autre étude obtenait 82 % de réponse avec des perfusions continues sur six semaines (12).

Le paclitaxel a été évalué chez 50 patients métastatiques comprenant

32 adénocarcinomes et 18 carcinomes épidermoïdes. Le taux de réponse global

a été de 32 % avec une survie médiane de treize mois (13). Ces résultats très prometteurs ont justifié l’évaluation de cet agent en combinaison. Un autre taxane, le docétaxel, semble également avoir une bonne efficacité dans cette indication (14).

La vinorelbine : deux études récentes ont montré l’intérêt de cette molécule dans les carcinomes épidermoïdes avec un taux de réponse global de l’ordre de 20 %, mais avec une excellente tolérance (toxicité hématologique limitée) (15).

L’irinotécan est développé essentiellement en combinaison.

Polychimiothérapie

À l’image des essais de monothérapie, la plupart des protocoles publiés ont concerné de petites séries de malades et les résultats très hétérogènes sont donc à analyser avec précaution. Avec des taux de réponse variant de 11 % à 100 %, le cancer de l’œsophage apparaît cependant comme chimiosensible.

Deux protocoles ont été relativement bien évalués avec plus d’une centaine de malades inclus : la triple association cisplatine-bléomycine-vindésine et le 5-FU-cisplatine.

La triple association a été progressivement abandonnée, malgré un taux de réponse proche de 50 %, en raison de sa toxicité importante : toxicité pulmo- naire de la bléomycine, myélotoxicité de la vindésine et, enfin, neurotoxicité cumulée de cette dernière et du cisplatine.

L’association 5-FU-cisplatine est donc devenue l’association de référence dans les carcinomes épidermoïdes. Les schémas utilisés comprennent 5-FU 800 à 1 000 mg/m

de J1 à J4 (ou J5) et cisplatine, soit 75 à 100 mg/m

à J1 ou J2, soit 20 mg/m

de J1 à J5 ; les cycles étant renouvelés tous les vingt-et-un ou vingt-huit jours. Les taux de réponse obtenus sont compris entre 50 et 60 % avec une bonne tolérance (16) ; ces deux drogues, enfin, sont radio- sensibilisantes et permettent une radiothérapie associée ou séquentielle. En France, le protocole LV5-FU2-platine, très utilisé, pourrait remplacer ces schémas d’inspiration américaine. Il a démontré son efficacité dans le cancer de l’œsophage dans au moins deux études récentes de phase II (17, 18).

Avec le cisplatine, différents agents cytotoxiques ont également passé avec succès le stade de la phase II : vinorelbine (19), gemcitabine (20) et irino- técan (21) (tableau II).

Le paclitaxel a été développé comme un successeur possible de l’association 5-FU-cisplatine. Il a également été l’objet de multiples combinaisons, les plus intéressantes semblant celles avec du cisplatine (tableau II). Il est néan- moins responsable, outre une alopécie fréquente, d’une hématotoxicité importante, nécessitant souvent le recours aux facteurs de croissance, et de décès toxiques (23). La trithérapie 5-FU-cisplatine-paclitaxel semble trop toxique et déconseillée par l’équipe du Memorial avec hospitalisation pour toxicité de la moitié de l’effectif inclus dans la première de phase II publiée (24).

Par contre, une combinaison cisplatine-paclitaxel-étoposide a permis un taux

de réponse exceptionnel de 100 % dans une publication récente, mais incluant essentiellement des adénocarcinomes du bas œsophage et du cardia (25). Les taxanes ne bénéficient pas à ce jour d’AMM en Europe dans le traitement du cancer de l’œsophage.

Très peu d’essais randomisés sont disponibles à ce jour. Les quatre essais disponibles sont présentés dans le tableau III, mais trois d’entre eux concernent essentiellement des tumeurs gastriques (26-29). Pour les équipes anglaises, le protocole ECF demeure la référence. Il est actuellement comparé dans un essai à quatre bras à deux variantes possibles : soit en remplaçant le 5-FU continu par de la capécitabine, soit en remplaçant le cisplatine par de l’oxaliplatine, soit en remplaçant les deux drogues (bras EOX).

Tableau II – Principales phases II combinant de nouveaux agents de chimiothérapie au cisplatine (C) dans le cancer de l’œsophage.

* Pas de différence de réponse entre les types histologiques.

Essai Référence N Histologie réponse (%) Taux de SSP SG DC tox.

C + CPT 11 Ilson, 1999 35 Mixte* 57 4,2 14,6 0

C + CPT 11 Ajani, 2002 38 AdénoK 58 6 9 1

(estomac inclus)

C + gemcitabine Kroep, 2004 36 Mixte* 41 - 9,8 0

C + vinorelbine Conroy, 2002 71 CE 33,8 3,6 6,8 1

C + paclitaxel Ilson, 2000 38 Mixte* 44 3,9 6,9 4 (11 %)

C + 5-FU + Ilson, 1998 61 Mixte* 48 5,7 10,8 0

paclitaxel

C + VP16 + Lokich, 1999 25 AdénoK 100 - 12,5 0

paclitaxel (estomac inclus)

Tableau III – Essais randomisés de polychimiothérapie dans le cancer de l’œsophage.

* p < 0,05.

Design Référence Type de cancers N Taux de SSP SG

inclus réponse (%) (mois) (mois)

Cisplatine Bleiberg Œsophage 92 19

versus

5-FU/cisplatine 35*

5-FU continu Tebbutt Œsophage/ 254 16,1 3,9 6,3

versus cardia/ 19,1 3,8 5,3

5-FUc/MMC estomac

ECF Webb Œsophage/ 254 45* 7,4* 8,9*

versus cardia/

FAMTX estomac 21 3,4 5,7

MMC/cisplatine/5-FUc Ross Œsophage/ 580 44,1 7 8,7

versus cardia/

ECF estomac 42,4 7 9,4

Deuxième ligne thérapeutique

Très peu de données sont disponibles en deuxième ligne. L’irinotécan semble avoir une bonne efficacité chez les patients réfractaires. Il a été évalué combiné à un LV5-FU2 avec un taux de réponse élevé de 29 % et des médianes de survie sans progression de 3,7 mois et globale de 6,4 mois dans une série de 40 patients (y compris avec primitif gastrique) (30). Dans une plus courte série de 24 malades, une association hebdomadaire d’irinotécan et docétaxel a obtenu un taux de réponse plus modeste de 12,5 % (33 % de contrôle de la maladie) au prix d’une forte toxicité, mais avec une médiane de survie globale satisfaisante de six mois (31).

Chimiothérapie néo-adjuvante

De nombreuses études de phase II utilisant divers protocoles de chimiothérapie néo-adjuvante ont été publiées. En 1994, Ilson en recensait 27, incluant plus de 700 malades. Les résultats globaux sont une réponse clinique dans 17 à 66 % des cas avec 3 à 10 % de réponses complètes histologiques sur la pièce opératoire. Dans l’ensemble, de 50 à 100 % de malades inclus étaient opérables après chimiothérapie et leur taux de résécabilité variait de 40 à 90 % (32). Ces résultats prometteurs ont suscité des essais de phase III. Six ont été actuelle- ment publiés sous forme d’article et un sous forme d’abstract (tableau IV) (33-39). À l’exception des deux plus récents, ils n’incluaient que des carci- nomes épidermoïdes. Ces deux derniers essais, qui surpassent largement les précédents par leur effectif, aboutissent à des conclusions contraires avec un bénéfice net en faveur du traitement néo-adjuvant dans l’essai britannique et aucun effet dans l’essai américain. Comment expliquer ces résultats opposés dans des populations très comparables à l’inclusion ? Les auteurs britanniques soulignent la lourdeur du protocole de CT néo-adjuvante américain (trois cycles avec dose-intensité élevée) responsables probablement d’un plus faible taux de patients opérés (80 % versus 92 %) et d’un retard à la chirurgie (93 versus 63 jours) (39). À l’inverse, on pourrait souligner la faiblesse de la médiane de survie du bras chirurgie seule dans l’étude britannique où la tech- nique chirurgicale n’était pas protocolisée.

En pratique, la chimiothérapie néo-adjuvante semble une option intéres-

sante, mais dont l’indication reste incertaine, en particulier face à une

radio-chimiothérapie néo-adjuvante.

Chimiothérapie adjuvante

Aucun bénéfice de survie n’a été mis en évidence à ce jour dans une étude randomisée en faveur d’une chimiothérapie adjuvante postopératoire. Dans une première étude japonaise ayant randomisé plus de 200 malades, trois cures de cisplatine-vindésine postopératoire n’ont pas amélioré la survie à cinq ans (48,1 % pour le groupe traité contre 44,9 % dans le groupe chirurgie seule), et ce quel que soit le stade tumoral (40). La même équipe a publié très récem- ment les résultats d’un traitement adjuvant par deux cures de 5-FU-cisplatine, avec un gain en survie sans rechute à cinq ans, mais pas de bénéfice en terme de survie globale (41). Ces résultats sont confirmés par une étude multicen- trique française qui ne montre pas de différence de survie médiane (quatorze mois) après chirurgie entre chimiothérapie par 5-FU-cisplatine ou pas de chimiothérapie, y compris en stratifiant les 120 malades en résection palliative (type R1 résidu tumoral microscopique) ou en malades N+ à l’histologie (42).

Tableau IV – Essais de phase III de CT néo-adjuvante dans le cancer de l’œsophage.

* Les malades bénéficiaient également de chimiothérapie postopératoire.

1. Survie à deux ans.

Auteurs Protocole Nombre Réponse Résécabilité Mortalité survie médiane survie de patients (dont RC) (%) opératoire (répondeurs) à 3 ans

(%) (%) (mois) (%)

Roth, CDDP + BLEO 17 47 (6) - - 9 (>20) 25

1988 + VDS*

versus

chirurgie seule 19 - - - 9 5

Schlag, CDDP + 5-FU 34 50 70 19 10 (13)

1992 versus

chirurgie seule 41 - 79 10 10

Maipang, CDDP + BLEO 24 53 (13) 17 31

1994 + VBLA

versus

chirurgie seule 22 17 36

Kok, CDDP + VP16 74 36 (8,7) 85 18,5 (p = 0,002)

1997 versus

chirurgie seule 74 85 11

Law, CDDP + 5-FU 74 58 (6,7) 89 8,3 16,8 (42,2)

1997 versus

chirurgie seule 73 - 95 8,7 13

Kelsen, CDDP + 5-FU* 213 19 (2,5) 62 6 14,9 (?) 35

1998 versus

chirurgie seule 227 - 59 6 16,1 37

MRC CDDP + 5-FU* 402 92 10 16,8 (p = 0,004) 43

2002 versus

chirurgie seule 400 - 97 10 13,3 34

Radiothérapie

Radiothérapie exclusive

Avant les années quatre-vingt-dix, la radiothérapie exclusive était considérée comme le traitement de référence des malades atteints de tumeurs non résécables.

Ses résultats à long terme étaient alors extrêmement décevants : la survie à cinq ans de 8 489 malades irradiés avant 1980 n’était que de 6 %. L’apparition de protocoles de radio-chimiothérapie et les résultats des essais randomisés compa- rant radiothérapie exclusive et la radiochimiothérapie concomitante ont fait diminuer de façon très considérable les indications de radiothérapie exclusive.

Radiothérapie pré-opératoire

Les buts de ce traitement sont d’augmenter la résécabilité de la tumeur en rédui- sant sa taille, voire en obtenant une stérilisation tumorale et de réduire les risques de dissémination métastatique lors de l’intervention. Les essais de phase II réalisés, essentiellement sur des carcinomes épidermoïdes considérés comme radiosensibles, ont montré un taux de réponse élevé compris entre 60 et 70 % avec de 15 à 25 % de réponse complète dans les meilleures séries.

Toutefois, en dépit de l’efficacité loco-régionale, les rechutes métastatiques sembleraient survenir plus fréquemment après radiothérapie. Cinq essais rando- misés ont évalué l’intérêt de la radiothérapie néo-adjuvante (tableau V) (43-47).

Tableau V – Essais randomisés de radiothérapie pré-opératoire dans le cancer de l’œsophage.

Aucune différence de survie significative.

* L’essai comprenait aussi un bras chimiothérapie néo-adjuvante et un bras radio-chimiothérapie néo- adjuvante.

Auteurs Traitement Nombre Opérables/ Mortalité Survie médiane de malades résécables postopératoire (mois) et survie

(%) (%) à 5 ans (%)

Launois, 1981 40 Gy + chirurgie 67 (62) 91 / 76 23 11 (9,5) versus

chirurgie seule 57 (47) 84 / 70 23 12 (11,5) Gignoux, 1987 33 Gy + chirurgie 102 100 / 82 24 11 (9)

versus

chirurgie seule 106 95 / 73 18 11 (10)

Wang, 1989 40 Gy + chirurgie 104 - / 93 5 - (35)

versus

chirurgie seule 102 - / 85 6 - (30)

Arnott, 1992 20 Gy + chirurgie 90 - - 10 (9)

versus

chirurgie seule 86 - - 10 (17)

Nygaard, 1992* 35 Gy + chirurgie 48 75 / 54 11 - (21)

versus

chirurgie seule 41 93 / 69 13 - (9)

Aucun n’a montré de bénéfice de survie. Un essai scandinave ne montrait pas de différence significative entre les survies à cinq ans des bras radiothérapie néo-adjuvante et chirurgie exclusive (respectivement 21 % et 9 %, p = 0,08), mais uniquement une différence significative entre les bras poolés comprenant une radiothérapie (± chimiothérapie) et ceux sans radiothérapie (chirurgie ± chimiothérapie) : 19 % versus 6 %, p = 0,009 (47). Cet essai était méthodolo- giquement critiquable car l’analyse n’était pas réalisée dans l’intention de traiter et la chimiothérapie obtenait des résultats très médiocres. En conclusion, et au vu des autres essais de phase III, il n’est pas possible de rejoindre les conclusions des auteurs et l’on peut retenir l’absence d’intérêt de la radiothérapie pré- opératoire en terme de survie. En revanche, ces études montrent que des doses inférieures ou égales à 40 Gy n’augmentent pas significativement la mortalité opératoire.

Radiothérapie postopératoire

Une étude randomisée japonaise a comparé radiothérapie pré- et postopéra- toire. Le groupe RT pré-opératoire recevait une irradiation de 30 Gy sur un champ englobant la tumeur, puis après l’intervention qui survenait dans les deux semaines suivant la fin de l’irradiation, un surdosage de 50 Gy sur le haut médiastin et les aires sus-claviculaires. Le groupe RT postopératoire exclusive bénéficiait de 50 Gy sur ce même champ. 104 et 103 malades ont été évaluables et l’analyse des courbes de survie actuarielle montrait un avantage significatif au groupe RT postopératoire exclusive (p = 0,0069). Les principales critiques de cette étude sont un fort taux de malades exclus de l’analyse (43,1 % des inclus) et un déséquilibre des deux groupes sur le stade tumoral (48). Trois essais randomisés ont évalué l’intérêt de la RT adjuvante en terme de survie : ils sont résumés dans le tableau VI (49-51). Aucun de ces essais ne montre un gain de survie. L’essai de Fok et al. comprenait deux bras supplémentaires de 35 malades, chacun correspondant à des résections palliatives avec ou sans

Tableau VI – Principaux essais randomisés de RT adjuvante dans le cancer de l’œsophage.

* Survie à trois ans.

Auteurs Protocole Nombre de malades Survie à 5 ans (%)

Teniere, 1991 chirurgie + 45-55 119 19

Gy versus

chirurgie. seule 102 19

Fok 1993 chirurgie + 45 Gy 30 57

versus

chirurgie seule 30 60

Zieren, 1995 chirurgie + 56 Gy 33 22*

versus

chirurgie seule 35 20*

radiothérapie postopératoire. L’analyse des survies médianes des deux groupes RT réunis versus les deux groupes contrôles (chirurgie seule) a montré un net désavantage de survie pour la RT avec des médianes de 8,7 mois versus 15,2 mois (p = 0,02). Cette différence marquée était expliquée par une forte mortalité liée à la RT (5 décès sur hémorragie de la plastie gastrique), peut-être liée au fractionnement (doses de 3,5 Gy) (50). En revanche, ces trois essais ont tous montré une diminution significative du nombre de rechutes loco- régionales après RT, mais sans que cette diminution se traduise par un gain de survie.

Radiothérapie palliative

La radiothérapie est capable d’induire un bénéfice clinique chez 60 à 85 % des malades dysphagiques, généralement pour une durée médiane de cinq à dix mois. Cette efficacité est obtenue essentiellement pour des doses supé- rieures à 50 Gy et persiste chez 54 % des malades jusqu’à leur décès (52). Une autre approche thérapeutique peut être la curiethérapie endoluminale, dont peuvent aussi bénéficier les malades ayant déjà reçu une irradiation externe.

Par cette technique en plein essor, une amélioration de la dysphagie est possible chez deux tiers des malades avec 47 % de restauration complète de la déglutition. Les complications principales sont des ulcérations œsopha- giennes (53).

Associations radio-chimothérapie

Les justificatifs et bases fondamentales des associations radio-chimiothérapie (ARC) sont les suivants :

– les limites de la chirurgie imposent la recherche d’alternatives thérapeu- tiques ;

– la RT est efficace en terme de réponse tumorale immédiate et diminue l’in- cidence des récidives locales chez les malades opérés, mais sans augmenter leur survie ;

– la chimiothérapie est également efficace en termes de réponse tumorale immédiate, mais n’a pas permis de gain de survie chez les malades opérés.

L’idée de combiner un traitement très efficace localement, la RT, à un trai-

tement systémique efficace est donc logique, d’autant que plusieurs agents de

chimiothérapie ont des propriétés intéressantes quand ils sont couplés à une

RT. Les agents anticancéreux peuvent ainsi inhiber la réparation des lésions de

l’ADN induites par la radiothérapie ou empêcher la repopulation tumorale

après RT fractionnée. La probabilité d’émergences de clones cellulaires résis-

tants baisse.

ARC pré-opératoires

Phases II

De nombreux essais incluant plus de 500 malades ont été publiés depuis 1981.

85 % des malades présentaient des carcinomes épidermoïdes. La chimiothé- rapie a consisté le plus souvent en une association de 5-FU et de cisplatine, éventuellement avec modulation du 5-FU par de l’acide folinique ; la RT asso- ciée a évolué avec le temps. Initialement, il s’agissait d’un fractionnement classique de 30 Gy, puis sont apparus des essais de RT semi-concentrée, de RT bifractionnée avec des doses totales atteignant 45 Gy. Le mode ARC concomi- tant semblait plus intéressant que les ARC séquentielles. La toxicité de ces ARC était variable, la mortalité avant chirurgie variant de 0 à 5 % (en moyenne de 2 %). Des toxicités digestives (œsophagite) et hématologiques de grade 3-4 étaient rapportées fréquemment. Le taux d’opérabilité a été en moyenne de 75 %. La mortalité postopératoire ne semblait pas plus élevée que dans des séries chirurgicales pures, allant de 5 à 30 %, avec une moyenne de 10 %. Les résultats étaient évalués sur le taux de rémission complète (RC) histologique et sur la survie. Le taux de RC est globalement de 24 % avec un taux maximal de 56 % dans une étude française très récente. La survie sans récidive des malades en RC à trois ans est supérieure à 60 %.

Phases III

Sept essais prospectifs randomisés ont testé l’intérêt d’une ARC néo-adjuvante par rapport à un traitement chirurgical seul. Leurs caractéristiques principales sont résumées dans le tableau VII (54-60). Les deux essais français d’ARC séquentielle ne montraient pas de bénéfice sur la survie. Toutefois, on peut regretter la faible irradiation (20 Gy) dans le travail de Le Prisé et al. (55), ainsi que l’absence de polychimiothérapie et l’hypofractionnement dans l’essai de Bosset et al. (ce dernier étant vraisemblablement responsable de la surmortalité postopératoire par toxicité pulmonaire) (57). Ces deux essais n’ont inclus que des carcinomes épidermoïdes. Sur les cinq essais d’ARC concomitante, un seul a montré un bénéfice de survie globale en faveur du bras ARC néo-adjuvante.

Cet essai irlandais (56) est critiquable sur de nombreux points (inclusion de tumeurs du cardia, staging), mais se distingue surtout par une très mauvaise survie du bras chirurgie seule, alors que les trois essais occidentaux les plus récents ont des survies des bras contrôles supérieures de six mois à celle de l’essai Walsh. On retrouve également un taux de réponse complète patholo- gique compris entre 15 et 20 % pour tous les essais et l’absence de surmortalité postopératoire en cas d’ARC concomitante.

En résumé, la question de l’intérêt de l’ARC néo-adjuvante reste posée et de

nouveaux protocoles doivent être évalués avec radiothérapie étalée de façon

classique à dose ≥ 40 Gy et concomitante d’une chimiothérapie « optimisée ».

ARC exclusives

Les résultats encourageants des essais de phase II d’ARC néo-adjuvante avec des taux de RC histologique élevés ont conduit plusieurs équipes à proposer l’ARC comme traitement exclusif, soit chez les malades inopérables, soit même en remplacement de la chirurgie chez des malades opérables.

Essais de phase II

De nombreux essais ont été publiés depuis la première publication en 1980 par Byfield d’une radiothérapie associée à une chimiothérapie par 5-FU chez six malades. Les principaux agents anticancéreux utilisés ont été le 5-FU, le cispla- tine et la mitomycine C. La radiothérapie débutait en général le même jour que la chimiothérapie et délivrait une dose de 40 à 60 Gy en fractionnement-

Tableau VII – Essais randomisés comparant une association radio-chimiothérapie (ARC) néo-adjuvante à un traitement chirurgical (C) seul dans le cancer de l’œsophage.

1. 5-FU 600 mg/m

/j de J2 à J5 et de J23 à J26, CDDP 100 mg/m

de J1 à J21.

2. 5-FU 1 g/m

/j de J1 à J4 et de J29 à J32, CDDP 100 mg/m

de J1 à J29.

3. 5-FU 300 mg/m

/j de J1 à J21, CDDP 20 mg/m

/j de J1 à J5 et de J17 à J21, VBLA : 1 mg/m

/j de J1 à J4 et de J17 à J20.

4. 5-FU : 15 mg/m

/j de J1 à J5 et CDDP 75 mg/m

de J7 à J42.

5. CDDP 80 mg/m

de J2 à J19.

6. 5-FU 1 000 mg/m

/j de J2 à J5 et CDDP 60 mg/m

de J1 à J22.

7. CDDP 80 mg/m

à J1 et 5-FU 800 mg/m

de J2 à J5.

* Survie à cinq ans (NS).

Auteur Nombre Protocole Protocole Résécabilité RC Mortalité Médiane Survie de CT RT (%) histologique opératoire de survie à 3 ans

malades (%) (%) (mois) (%)

Le Prisé, 41 ARC 5-FU + 20 Gy 85 11 8,5 11 19

1994 45 C CDDP

(J8-J19) 93 - 7 11 14

Apinop, 35 ARC 5-FU + 40 Gy 74 ? 14 9,7 24*

1994 34 C CDDP

(J1-J26) 100 - 15 7,4 10*

Walsh, 58 ARC 5-FU + 40 Gy - 22 7 16 36

1996 55 C CDDP

(J1-J19) - - 3,6 11 6

(p = 0,01) (p = 0,01)

Bosset, 138 ARC CDDP

37 Gy 81 26 12,6 18,6 24*

1997 137 C (J1-J5 et 69 - 3,6 18,6 22*

J22-J26) (p = 0,012)

Urba, 50 ARC 5-FU + 45 Gy - 28 7 16,9 30

2001 50 C CDDP + (2 x 1,5/j) - - 8,5 17,6 16

VBLA

(J1-J19)

Burmeister, 128 ARC 5-FU + 35 Gy - 15,1 NS 21,7 -

2002 128 C CDDP

(15 x) - - 18,5 -

Lee, 51 ARC 5-FU + 45,6 Gy 69 21 NS 28,2 NS

2004 50 C CDDP

(2 x 1,2) - 27,3

étalement classique ou en split-course. La toxicité était le plus souvent muqueuse, nécessitant fréquemment un support nutritionnel, avec une héma- totoxicité modérée. Les malades inclus étaient essentiellement des malades opérables (stade I ou stade II). Le taux de contrôle local (réponse endoscopique complète avec biopsies négatives) était élevé et variait de 41 à 77 %. La médiane de survie des malades non métastatiques était toujours supérieure à douze mois avec des taux de survie à deux ans allant de 28 à 48 %. Il n’y avait pas de diffé- rence de réponse entre adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes (61). Ces résultats sont pour l’ensemble des auteurs supérieurs à ceux de la RT exclusive et justifiaient la mise en route d’essais de phase III randomisés.

Essais de phase III

La supériorité de l’ARC face à une chimiothérapie seule a été démontrée dans des essais antérieurs à 1980, où la radio-chimiothérapie se montrait supérieure à une chimiothérapie seule avec bléomycine, adriamycine ou association des deux (62). Cinq essais randomisés ont comparé la RT exclusive à une ARC. Ils sont présentés dans le tableau VIII (63-67). L’essai de l’ECOG a inclus 127 patients, mais son interprétation est délicate car il existait après 40 Gy une possibilité de traitement chirurgical, même si il semble exister un net gain de survie pour le groupe ARC (67). C’est l’essai américain de l’« Intergroup Esophageal Study » qui a vraiment consacré l’ARC. Dans cet essai prospectif randomisé, le net déséquilibre de survie en faveur du groupe ARC a fait arrêter prématurément la randomisation (survie à deux ans : 38 % versus 10 %,

Tableau VIII – Essais randomisés comparant ARC exclusive versus RT exclusive dans le traitement du cancer de l’œsophage.

1. 5-FU 1 g/m

J1-J3, MMC 10 mg/m

J1, bléomycine : 15 UI/semaine IM/5 semaines.

2. 4 cycles de CT dont deux adjuvants. 1 cycle = CDDP 75 mg/m

J1 et 5-FU 1 g/m

J1-J4.

* Secondairement 37 % de l’effectif a été opéré, tous les autres ont un reçu un complément d’irradia- tion > 20 Gy.

Auteurs Protocole Nombre RT (Gy) CT Contrôle Médiane Survie

de malades local de survie à 2 ans

(%) (mois) (5 ans) (%)

Araujo, RT 31 50 - 58 - 22 (6)

1991 ARC 28 50 5-FU-MMC-

BLEO

75 - 38 (16)

Herskovic, RT 60 64 - 38 9,3 10 (0)

1992-97 ARC 61 50 5-FU-CDDP

56 14,1 38 (27)

Roussel, RT 110 40 - 7,9 16

1994 ARC 110 40 5-FU-CDDP 9,6 20

Smith, RT 59 40* - 9,2 12

1998 ARC 59 40* 5-FU-MMC 14,8 27

Slabber, RT 35 40 - 4,8 3

1998 ARC 35 40 5-FU-CDDP 5,7 3

p = 0,005) (64). Depuis, 69 malades ont tous été traités par ARC et les mêmes résultats en terme de survie ont été constatés, ce qui renforce les résultats initiaux (65). Par contre, si il existait en 1992 une diminution de l’apparition de métastases dans le bras traité par ARC (21 % versus 37 %, p = 0,03), cette différence n’était plus retrouvée significative en 1997. Les toxicités de grade 3-4 étaient également augmentées dans le groupe ARC (66 % versus 28 %). L’étude brésilienne a retrouvé aussi une nette différence de survie à cinq ans, mais non significative en raison du petit nombre de malades inclus (63). Enfin, l’étude de Roussel va aussi dans le sens d’une supériorité de l’ARC, mais ses résultats définitifs ne sont pas encore disponibles (66).

Au total, l’ARC donne objectivement des résultats supérieurs à la RT exclu- sive, avec une tolérance acceptable, et devient donc maintenant le traitement de référence pour les malades non opérables.

Perspectives d’amélioration des ARC

Utilisation de curiethérapie endoluminale

Cette technique permet de délivrer un complément de dose (allant jusqu’à 20 Gy) à la tumeur primitive sans augmenter la dose au niveau des organes critiques. Elle est le plus souvent pratiquée avec des sources d’iridium à haut débit de dose par l’intermédiaire d’une bougie œsophagienne. Le principal danger est l’apparition d’une fistule œsophagienne, retrouvée chez 6 malades sur 35 dans une étude de phase I/II américaine, avec 50 % de décès (69). Cette complication n’est cependant apparue que chez 2 malades sur 53 d’une étude française de phase II, où le complément de dose n’était que de 10 Gy (70). Le respect des contre-indications (ulcération œsophagienne profonde ou circu- laire, tumeur de plus de 8 cm, voire 5) permet d’éviter probablement l’apparition de fistules. Cependant, aucune étude de phase III n’a conclu pour l’instant à l’utilité de ce « boost ».

Modifications des modalités de l’irradiation externe

• Augmentation de la dose totale : l’augmentation de la dose totale à 64,8 Gy ne semblait pas avoir suscité une toxicité majeure dans différents essais de phase II. Un essai de phase III a donc été réalisé aux États-Unis chez 236 patients randomisés entre 2 ARCC : 4 cycles mensuels de 5-FU-cisplatine associé à 64,8 Gy ou 50,4 Gy. Une analyse intermédiaire n’a retrouvé aucun bénéfice de survie dans le bras haute dose (médiane de SG de 13 versus 18 mois, NS), avec, en revanche, 11 décès toxiques contre 2 : l’essai a donc été inter- rompu et l’augmentation de dose n’est plus recommandée (71).

• Modifications du fractionnement : une étude randomisée chinoise a

comparé chez 101 patients une RT hyperfractionnée (66 Gy en 2 fractions

quotidiennes) et un traitement classique avec accélération à partir de 41,4 Gy : aucune différence de survie n’est enregistrée à 1,2 et 3 ans avec plus de toxicité dans le bras RT hyperfractionnée (œsophagite radique) (72).

Modifications des modalités de la chimiothérapie

• Chimiothérapie néo-adjuvante : un essai de phase II de l’intergroupe améri- cain n’a pas conclu à l’intérêt de réaliser une CT avant ARC avec de plus une toxicité accrue et 9 % de décès toxiques (73). Cette étude est pourtant couram- ment pratiquée, par exemple pour éviter une absence de traitement due aux délais de mise en place d’ARC.

• Modalités de perfusion : les schémas idéaux d’administration du 5-FU et du cisplatine restent discutés. La mise en place de prodrogues orales du 5-FU est en évaluation.

• Nouvelles drogues : l’oxaliplatine pourrait remplacer le cisplatine comme sel de platine. Une phase II américaine a retrouvé un taux de réponse complète pathologique de 38 % chez les patients opérés avec une ARC à base de 5-FU et oxaliplatine (74). Une phase III vient de démarrer en Europe. La place des taxanes reste en évaluation.

Essais de phase III comparant ARC et chirurgie dans le cancer de l’œsophage

Deux essais ont tenté de répondre à la question de l’équivalence entre traite- ment chirurgical et ARCC exclusive. Le premier a été rapporté à l’ASCO 2002 par L. Bedenne (essai FFCD 9102). L’essai proposait une poursuite de l’ARCC comme alternative à la chirurgie chez des patients porteurs d’un cancer de l’œsophage opérable évolué (T3/T4-N0/N1-M0) répondeur à une ARCC initiale. Au total, 455 patients ont ainsi été inclus et tous soumis à une ARCC initiale (45 GY en split course ou étalée associés à deux cures de 5-FU/CDDP en première et cinquième semaines de radiothérapie). Après ce premier temps thérapeutique commun, les patients ont été évalués et les 259 répondeurs randomisés en deux bras : chirurgie d’exérèse ou poursuite de l’ARCC (trois cures de CT et complément de RT de 15 à 20 Gy selon la technique initiale).

La survie médiane apparaît comparable dans les deux bras de l’ordre de dix- huit mois (19,3 mois dans le bras ARCC exclusive versus 17,7 mois, NS), alors que la survie à deux ans est en faveur du bras ARCC exclusive sans atteindre la significativité (40 versus 34 % : p = 0,56). Pour ce qui est de la survie précoce (à trois mois) et de la qualité de vie l’avantage est sans conteste en faveur de la poursuite de l’ARCC (75).

Un deuxième essai au design très similaire a été rapporté par une équipe

allemande l’année suivante et très récemment publié. En un peu plus de sept

ans, 172 patients avec de volumineux carcinomes épidermoïdes de l’œsophage

(uT3-4uN0-1M0) ont été randomisés entre chirurgie ou poursuite d’ARCC après une ARCC initiale comprenant trois cycles de CT par 5-FU-AF- étoposide-cisplatine puis ARC avec cisplatine + étoposide + 40 Gy. La morta- lité liée au traitement était supérieure dans le bras chirurgie (11 % versus 3,5 %). La médiane de survie globale était identique dans les deux bras (16,4 versus 14,9 mois), de même que le taux de survie à trois ans (31 % versus 24 %, NS). En revanche, il existait un bénéfice significatif pour le bras chirurgical en termes de survie sans rechute à deux ans (76).

En pratique, si ces deux essais ne permettent pas de réponse définitive à la question posée, ils prouvent que, dans une population sélectionnée et répon- dant bien à une ARCC néo-adjuvante « standard », la poursuite du traitement médical n’offre pas de perte de chance au malade par rapport à une chirurgie.

Traitement endoscopique

Il est toujours à discuter en réunion multidisciplinaire avec les gastro-entérologues ou radiologues interventionnels, mais ne s’oppose en aucune façon au traitement médical. En particulier, la pose d’une endoprothèse métallique n’entrave pas de façon significative la réalisation d’une ARC.

Stratégie thérapeutique

Il n’existe pas en 2005 de consensus sur le traitement du cancer de l’œsophage, aussi nous nous bornerons à proposer les différentes attitudes envisageables en fonction des situations cliniques. Dans tous les cas, la décision thérapeutique sera prise après une évaluation rigoureuse de la maladie et du malade et devra être au mieux discutée dans un staff multidisciplinaire associant chirurgiens, gastro-entérologues et oncologues. Enfin, l’inclusion dans un essai thérapeu- tique devra toujours être envisagée. Des recommandations GERCOR et FFCD sont également disponibles.

Dans tous les cas, un support nutritionnel est nécessaire chez ces patients souvent très dénutris.

Tumeur localisée (stades I et II)

La chirurgie exclusive reste le traitement de référence chez les patients

opérables. Un traitement par ARC exclusive peut être proposé en cas de volu-

mineuse tumeur T3N0 et après une bonne réponse à l’évaluation pratiquée

après 45 Gy (en cas de non-réponse, chirurgie). Un traitement néo-adjuvant

ou adjuvant se discute préférentiellement dans le cadre d’un essai.

Chez les patients non opérables, le traitement de référence est une ARC concomitante, en cas de contre-indication à la chimiothérapie, une RT seule est recommandée.

Tumeurs localement avancées (stades III)

Chez un patient opérable ayant une tumeur T3, on peut discuter une ARC ou une chimiothérapie néo-adjuvante pré-opératoire, puis une chirurgie. Une ARC exclusive est préconisée en cas de contre-indication opératoire.

L’ARC semble être le traitement de référence en cas de tumeur T4 sans envahissement trachéal, mais une chimiothérapie ou un traitement endosco- pique seul peuvent se discuter selon le terrain.

En cas de tumeur T4 avec envahissement trachéal, il faut discuter une chimiothérapie première, puis une ARC prudente (?) en l’absence de fistule. En cas de fistule, une indication formelle de prothèse endoscopique s’impose.

Tumeurs métastatiques

En cas de métastases synchrones (tumeur primitive en place) chez un patient en bon état général, il faut discuter chimiothérapie puis ARC, ARC puis chimiothérapie ou traitement endoscopique seul ou combiné avec une des deux attitudes précédentes. Chez un patient en mauvais état général, un traite- ment endoscopique seul est préconisé.

En cas de récidive après chirurgie, on recommandera une chimiothérapie, puis éventuellement une RT en cas de récidive locale et non irradiée au préa- lable chez un patient en bon état général, et des soins palliatifs chez un patient avec altération de l’état général.

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