Generoso Andria pdf

(1)

Il bambino malformato

Generoso Andria

Dipartimento di Pediatria,

Università Federico II, Napoli

(2)

ALCUNE DEFINIZIONI

Genetica: scienza della variabilità biologica

(3)

ALCUNE DEFINIZIONI

Genetica: scienza della variabilità biologica

Genetica umana: scienza della variabilità biologica

nell’uomo

(4)

ALCUNE DEFINIZIONI

Genetica: scienza della variabilità biologica

Genetica umana: scienza della variabilità biologica nell’uomo

Genetica medica: scienza della variabilità biologica

nell’uomo, correlata allo stato di benessere ed a quello

di malattia

(5)

ALCUNE DEFINIZIONI

Genetica: scienza della variabilità biologica

Genetica umana: scienza della variabilità biologica nell’uomo

Genetica medica: scienza della variabilità biologica

nell’uomo, correlata allo stato di benessere ed a quello di malattia

Genetica clinica: la parte della Genetica medica che si interessa del benessere degli individui e delle loro

famiglie

Victor A. McKusick

(6)

GENETICA MEDICA

GENETICA CLINICA

AREA MEDICA

AREA BIOLOGICA

GENETICA UMANA

(7)

DISMORFOLOGIA CLINICA

GENETICA

CLINICA

(8)

DISMORFOLOGIA CLINICA

GENETICA CLINICA

La Cenerentola

della genetica

clinica

(9)

Sommario

• Il sospetto

• La diagnosi

• L’assistenza

(10)

I segni che generano il I segni che generano il sospetto: esempi scelti sospetto: esempi scelti

• Ipotonia

• Convulsioni

• Sordità

• Microcefalia

• Macrocefalia

• Fontanelle ampie

• Microftalmia, coloboma

• Opacità cornea, cataratta

• Micrognatia

• Ipo-anondontia

• Appendici preauricolari

• Collo corto

• Sproporzione segmenti corporei – arti

• Limitazioni articolari

• Anomalie genitali

• Macrosomia

• Obesità

(11)

I segni I segni

che generano il sospetto.

4 categorie principali 4 categorie principali

• Dismorfismi multipli (anche solo al volto)

• Deficit di accrescimento pre o postnale

• Deficit dello sviluppo psicomotorio

• Malformazione(i) maggiore(i) non

isolata (+ uno dei precedenti)

(12)

Sindrome o non

Sindrome o non - - sindrome. sindrome.

[Generica

[Generica – – Aspecifica] Aspecifica]

Questo è il problema ! Questo è il problema !

Se Se “corrono insieme” “corrono insieme” Sindrome Sindrome Prima

Prima

escludi che non dipendono da escludi che non dipendono da

fattori diversi concomitanti fattori diversi concomitanti

escludi che non dipendono tra loro escludi che non dipendono tra loro

Se Se “corre nella famiglia” “corre nella famiglia” Sindrome Sindrome

(13)

Come si arriva alla Diagnosi Come si arriva alla Diagnosi

1) 1) Analisi del Fenotipo Analisi del Fenotipo

A prima vista

A prima vista Gestaltica Gestaltica Alcune ( più comuni ) Alcune ( più comuni )

(14)

(15)

What’s in a face?

Robin M. Winter

“ A glance at a face can tell the experienced clinician many things about a person – how many fingers they have, whether they are likely to have a congenital heart defect, or be short-sighted, or have inclusions in their red cells, or a defect in a transcription

factor bindinfg protein. Sherlock Holmes would have been gobsmacked! “

Nature genetics volume 12 february 1996

(16)

(17)

(18)

(19)

1° Memorandum

I figli

fisiologicamente

assomigliano ai loro genitori

Utile a volte richiedere documentazione

fotografica dei genitori, spt da bambini

(20)

2° Memorandum

Più raramente

la somiglianza è espressione della segregazione

di un tratto genetico

patologico AD

(21)

3° Memorandum

Non esiste la singola anomalia

minore PATOGNOMONICA PER..

Solo l’insieme delle singole

caratteristiche porta alla definizione

di ogni specifico fenotipo

(22)

4° Memorandum

Non è solo la positività delle singole anomalie minori a permettere di

porre una diagnosi

ma le caratteristiche del viso

nel loro INSIEME (gestalt)

(23)

Pazienti 1 e 2

• Costrizione bitemporale

• Sopracciglia un po’ arcuate

• Radice nasale alta

• Punta nasale triangolare

• Filtro breve, poco disegnato

• Bocca ampia con labbra carnose

(24)

Come si arriva alla Diagnosi Come si arriva alla Diagnosi

Aiutandosi con un PC

Aiutandosi con un PC AnaliticaAnalitica Moltissime (2.300 s. nel POSSUM)Moltissime (2.300 s. nel POSSUM)

1) 1) Analisi del Fenotipo Analisi del Fenotipo

A prima vista

A prima vista GestalticaGestaltica AlcuneAlcune (s. più comuni)(s. più comuni) Studiando un po’

Studiando un po’ GestalticaGestaltica MolteMolte (270 s.nello Smith(270 s.nello Smith)) Analitica

Analitica Aiutandosi tra esperti

Aiutandosi tra esperti GestalticaGestaltica Tutte le possibiliTutte le possibili

(25)

STRUMENTI PER LA DIAGNOSI STRUMENTI PER LA DIAGNOSI

DI SINDROMI DISMORFICHE DI SINDROMI DISMORFICHE

•Conoscenze teoriche

•Biblioteca (testi e riviste)

•Database (Possum, LDDB, Internet)

•Validazione di (piu’) esperti

(26)

TESTI DI GENETICA

CLINICA

(27)

DATABASE DI GENETICA CLINICA

LDDB.lnk

POSSUM 5.1.lnk

(28)

Sindromi più comuni

che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere Sindromi più comuni

Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri

che ogni pediatra dovrebbe ri - - conoscere conoscere

1 1 1

Prevalenza (stimata) Prevalenza Prevalenza

(stimata) (stimata)

1 / 800 1 / 1.200 1 / 2.000 1 / 2.000 1 / 3.000 1 / 4.000 1 / 5.000 1 / 5.000 1 / 5.800 1 / 7.000 1 / 10.000 1 / 800 1 / 800 1 / 1.200 1 / 1.200 1 / 2.000 1 / 2.000 1 / 2.000 1 / 2.000 1 / 3.000 1 / 3.000 1 / 4.000 1 / 4.000 1 / 5.000 1 / 5.000 1 / 5.000 1 / 5.000 1 / 5.800 1 / 5.800 1 / 7.000 1 / 7.000 1 / 10.000 1 / 10.000 Sindrome

Sindrome Sindrome

Down

Klinefelter Fra-X

Noonan

Neurofibromatosi 1 Del 22 (VCF-Di George) Trisomia 18

Turner

Sclerosi Tuberosa VATER

Artrogriposi multipla DownDown

Klinefelter Klinefelter FraFra--XX

Noonan Noonan

Neurofibromatosi Neurofibromatosi 11 Del 22 (VCF

Del 22 (VCF--Di GeorgeDi George)) Trisomia

Trisomia 1818 Turner

Turner

Sclerosi Tuberosa Sclerosi Tuberosa VATER

VATER

Artrogriposi

Artrogriposi multiplamultipla

(29)

Sindromi più comuni

che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere Sindromi più comuni

Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri

che ogni pediatra dovrebbe ri - - conoscere conoscere

2 2 2

Sindrome Sindrome Sindrome

CHARGE De Lange

Disostosi spond-costale Ehlers-Danlos

Facio-auricol-vertebrale Marfan

Prader Willi Trisomia 13 Angelman

Beckwith-Wiedemann Acondroplasia

CHARGE CHARGE De De LangeLange Disostosi

Disostosi spond-spond-costalecostale Ehlers

Ehlers--DanlosDanlos Facio

Facio-auricol-auricol--vertebralevertebrale Marfan

Marfan Prader

Prader WilliWilli Trisomia Trisomia 1313 Angelman Angelman Beckwith

Beckwith-Wiedemann-Wiedemann Acondroplasia

Acondroplasia

Prevalenza Prevalenza Prevalenza

1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 25.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 12.000 1 / 14.000 1 / 15.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 25.000 1 / 25.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 12.000 1 / 12.000 1 / 14.000 1 / 14.000 1 / 15.000 1 / 15.000 (stimata) (stimata) (stimata)

(30)

Sindromi più comuni

che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere Sindromi più comuni

Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri

che ogni pediatra dovrebbe ri - - conoscere conoscere

3 3 3

Prevalenza (stimata) Prevalenza Prevalenza

(stimata) (stimata) 1 / 20.000 1 / 25.000 1 / 30.000

1 / 32.000 (Jap) 1 / 40.000

1 / 50.000 1 / 70.000 1 / 80.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 20.000 1 / 20.000 1 / 25.000 1 / 25.000 1 / 30.000 1 / 30.000 1 / 32.000 (

1 / 32.000 (Jap)Jap) 1 / 40.000

1 / 40.000 1 / 50.000 1 / 50.000 1 / 70.000 1 / 70.000 1 / 80.000 1 / 80.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.000 Sindrome

Sindrome Sindrome

Williams

Saethre Chotzen Poland

Kabuki

Smith Lemli Opitz Wolf

Apert Crouzon Cohen Holt Oram Sotos

Williams Williams Saethre

Saethre ChotzenChotzen Poland

Poland Kabuki Kabuki Smith

Smith LemliLemli OpitzOpitz WolfWolf

Apert Apert Crouzon Crouzon Cohen Cohen Holt

Holt OramOram Sotos

Sotos

(31)

Come si arriva alla Diagnosi Come si arriva alla Diagnosi

Aiutandosi con un PC

Aiutandosi con un PC AnaliticaAnalitica Moltissime (2.300 s. nel POSSUM)Moltissime (2.300 s. nel POSSUM)

1) 1) Analisi del Fenotipo Analisi del Fenotipo

A prima vista

A prima vista GestalticaGestaltica AlcuneAlcune (s. più comuni)(s. più comuni) Studiando un po’

Studiando un po’ GestalticaGestaltica MolteMolte (270 s.nello Smith(270 s.nello Smith)) Analitica

Analitica Aiutandosi tra esperti

Aiutandosi tra esperti GestalticaGestaltica Tutte le possibiliTutte le possibili

2) 2) Flow Flow Chart Chart Vari vedi ad esempio ritardo mentale Vari vedi ad esempio ritardo mentale

(Ritardo di crescita, Accelerazione di crescita, Sordità, (Ritardo di crescita, Accelerazione di crescita, Sordità,

Craniostenosi Craniostenosi))

(32)

Come si arriva alla Diagnosi Come si arriva alla Diagnosi

3) 3) Laboratorio Laboratorio routinario routinario

Varie:

Varie: cariotipo cariotipo

RM: RM: FMR1 (ricerca dell’espansione delle FMR1 (ricerca dell’espansione delle triplette CGG del gene in Xq27)*

triplette CGG del gene in Xq27)*

RM ndd RM ndd, RC prenatale , RC prenatale ndd ndd : delezioni : delezioni subtelomeriche subtelomeriche

4) 4) Follow Follow - - up up

* Tarleton Gene Clinics 2000

** de Vries J Med Genet 2001

(33)

Biologia Molecolare Biologia Molecolare

“Quali vantaggi”

Diagnosi più sicure e tempestive Diagnosi più sicure e tempestive

98 % dei pazienti ha 98 % dei pazienti ha

sostituzione G1138A in FGFR3 sostituzione G1138A in FGFR3 (4p16)

Acondroplasia Acondroplasia

(4p16)

1 % dei pazienti ha sostituzione 1 % dei pazienti ha sostituzione G1138C in FGFR3 (4p16)

G1138C in FGFR3 (4p16)

(34)

Biologia Molecolare Biologia Molecolare

“Quali vantaggi”

Correlazione genotipo

Correlazione genotipo - - fenotipo fenotipo

S. di

S. di Apert Apert 63 % mutazione S252W 63 % mutazione S252W

37 % mutazione P253R migliori 37 % mutazione P253R migliori risultati alla

risultati alla cranioplastica cranioplastica

(von(von Gernet, Gernet, Clin.GenetClin.Genet 2000)2000)

S. di

S. di Wolf Wolf ^delezione ^delezione ^4p16.3 ^4p16.3

• • se del. <3.5 se del. <3.5 Mb Mb fenotipo lieve fenotipo lieve

(Zollino(Zollino, , Am.J.Med.Genet.Am.J.Med.Genet. 2000)2000)

S. 5p

S. 5p- - ^delezione ^delezione ^5p15 ^5p15

• • se del. p15.2 se del. p15.2 dismorfismi dismorfismi e RM; e RM;

• • se del. p15.3 pianto tipico se del. p15.3 pianto tipico

(Cerruti(Cerruti, , J.Med.GenetJ.Med.Genet. 2000). 2000)

Diagnosi prenatale

(35)

Biologia Molecolare Biologia Molecolare

“Quali problemi”

Limiti del Test Limiti del Test

L’analisi di

L’analisi di linkage linkage può essere fatta solo in può essere fatta solo in famiglie informative

famiglie informative

L’analisi diretta del DNA è disponibile solo per un L’analisi diretta del DNA è disponibile solo per un

numero limitato di sindromi numero limitato di sindromi

Nell’analisi diretta del DNA variabile % di falsi Nell’analisi diretta del DNA variabile % di falsi

negativi per:

eterogeneità

eterogeneità allelica allelica : : eterogeneità di

eterogeneità di locus locus: :

S. di

S. di Marfan Marfan Sordità

Sordità neurosensoriali neurosensoriali

(36)

Biologia Molecolare Biologia Molecolare

“Quali problemi”

Difficoltà Operative Difficoltà Operative

Difficoltà ad avere una mappa di laboratori Difficoltà ad avere una mappa di laboratori

affidabili per le diverse patologie affidabili per le diverse patologie

Alcuni geni di condizioni rare sono disponibili Alcuni geni di condizioni rare sono disponibili

solo in pochi laboratori solo in pochi laboratori

Alcuni laboratori lavorano solo per ricerca ed Alcuni laboratori lavorano solo per ricerca ed una volta identificato il gene non offrono il una volta identificato il gene non offrono il

servizio per la clinica

(37)

L’importanza del

L’importanza del follow follow - - up up nella diagnosi

nella diagnosi

Comparsa tardiva di segni utili per Comparsa tardiva di segni utili per

l’inquadramento l’inquadramento

Descrizione in letteratura di Descrizione in letteratura di

fenotipi e simili

(38)

Assistenza integrata Assistenza integrata

al bambino con al bambino con

“ “ Sindrome Sindrome Dismorfica Dismorfica ” ”

(39)

Specifici Specifici

Età evolutiva

Cronicità Cronicità

M e d

i c

i M e

d i c

i Psico Psico logi logi Soc iali

Soc iali

I bisogni dei bambini con

“Sindrome Dismorfica”

I bisogni dei bambini con I bisogni dei bambini con

“Sindrome

“Sindrome Dismorfica Dismorfica ” ”

(40)

La conditio sine qua

non

(41)

It It is is vital vital for pediatricians for pediatricians to be to be sensitive to their sensitive to their role role as as the medical the medical care provider care provider on the team on the team promoting

promoting rehabilitative rehabilitative therapies therapies for children with for children with disabilities

disabilities . . An An environment environment should should be be created created in in which

which the the physician physician , family, and other , family, and other service service providers

providers work together work together in a caring in a caring, , collegial collegial , and , and compassionate

compassionate atmosphere atmosphere that that ensures ensures that that early early intervention

intervention services services are of high are of high quality quality , , accessible

accessible, , continuous continuous , , comprehensive comprehensive , and , and culturally

culturally competent competent . .

Role Role of the of the Pediatrician Pediatrician in in Family Family - - Centered Centered Early Early Intervention

Intervention Services Services

Pediatrics

Pediatrics 2001, 107:1155- 2001, 107:1155 - 57 57

(42)