F. Cardinale pdf

(1)

Carenza di vitamina D, Infezioni Respiratorie Ricorrenti e terapie preventive: verso un approccio EBM al problema

F. Cardinale

UOC di Pediatria Generale e Allergo- Pneumologia

Azienda Ospedaliero - Universitaria

“Policlinico – Giovanni XXIII” - Bari

(2)

RIAP 2015

(3)

[…] there is no

consensus definition of recurrent respiratory infections (RRI)…

Fiocchi, Allergy Asthma Proc 2009;30:S21

(4)

Alte vie

Basse vie

Febbrili In apiressia

Rinite isolata

No rinite isolata wheezing con

senza wheezing

IRR

Età prescolare

Età prescolare +

scolare

(5)

[…] Cough related to an acute URTI resolves within 1 to 3 weeks

in most children…

Chang, Chest 2006; 129: 260–283s

tempo sintomi

(6)

TOSSE “NORMALE”

Media 10 episodi di tosse/24 h (range fino a 141/die)

Questo numero aumenta durante gli episodi di URTI

(media 5-8/anno in età prescolare) per una media di 7-9 gg

Ciò comporta un aumento della tosse “normale”

per almeno 50-60 gg/anno

Munyard, Arch Dis Child 1996;74:531 de Jongste, Thorax 2003;58:998

Chang, Cough 2005;1:7

Oppure 8-10 giorni al mese nei mesi autunno-invernali in

età prescolare

(7)

Qual è il numero “normale” nel bambino, oltre il quale le IR si definiscono “ricorrenti” (IRR)?

Patologia Criteri per ricorrenza Rif.

OMA >3 in 6 mesi

>4 in 12 mesi

Rovers,

Lancet 2004;363:465–73

Sinusite >3 in 6 mesi

>4 in 12 mesi

AA vari,

Pediatrics 2001;108:798

Rinite >5 in 12 mesi

^{AA vari,}

Allergy 1994;49:1–34

Faringo-tonsillite >3 in 12 mesi

^Graham,

Epidem Rev 1990;12:149

(8)

Qual è il numero

“normale” nel bambino, oltre il quale le IR

indifferenziate

si definiscono “ricorrenti” (IRR)?

(9)

Monto, Am J Med 2002;112(6A):4S–2S

(10)

Kusel, J Paed Child Health 2007;43:139–146

Mean 4 episodes of ARI/year (majority URTI) reported in the first 2 years

Mean 2–3 episodes of ARI/year between 2 and 5 years Community-based prospective study of ARI Cohort of children from birth until 5 years of age

E’ ritenuto “normale”

ammalarsi fino a 6-8

volte/anno per un bambino in

età prescolare…

(11)

Von Listow, Pediatr Pulmonol 2008; 43:584

228 healthy infants

from Copenhagen, Denmark followed from birth to 1 year of age during 2004–2006

daily diaries and monthly home visits

Symptoms of ARTI for 3.5 months

Mean 6.3 episodes (M: 5.1, IQR: 3.3–7.8) of ARTI per 365 days at risk

Determinants for ARTI: increasing age, winter season, household size, size of residence, day-care attendance, siblings aged 1–3 years attending a day nursery

(12)

De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007:18: 3

Infezioni virali Immunodeficit

transitorio secondario

Aumentata suscettibilità

Fattori Ambientali

(fumo, scuola materna,…)

[…] RRI children have no significant alteration of

immunity […]

?

(13)

Kamper-Jorgensen, Pediatrics 2006;118;1439 Studio register-based su 138.821

ricoveri ospedalieri per ARTI in una coorte di bb Danesi 0-5 aa

3.982.925 anni/persona di follow-up

In bb <12 mesi, primi 6 mesi di day-care associati a +69% rischio di ricovero

Riduzione rischio ricovero a 47%, 41%, e 8%, in bb di età 1, 2, e 3 aa

Dopo 12 m. di frequenza day-care e in bb >3 aa rischio uguale agli home-care

Rischio di ricovero ↑ 4x per bb età 0-2 aa senza fratelli

(14)

Fattori ambientali

[…] RRI children have no

significant alteration of immunity […]

De Martino, PAI 2007:18:3

Deficit immunitari

minori

(15)

Kutuckuler, Ped Allergy Immunol 2007;18:167 Studio retrospettivo su 87 bb con deficit

anticorpali minori

All’esordio URTI presentazione clinica più comune (76%)

Al follow-up frequenza di infezioni ridotta rispetto al basale (7.9+4.9/yr vs 2.5+2.3/yr) Recupero valori normali di IgA

nel 52% dei paz. con deficit parziale di IgA Recupero valori normali di Sottoclassi IgG nel 67% dei casi di deficit sottoclassi + IgA e nel 30% dei casi di deficit sottoclassi isolato

(16)

Defective antipneumococcal polysaccharide antibody response in children with recurrent respiratory tract infections

Sanders LA et al., J Allergy Clin Immunol 1993;91:110 -9

Selective defect in the antibody response to Haemophilus Infl.

type B in children with recurrent infections and normal serum IgG subclass levels

Ambrosino DM et al. , J Allergy Clin Immunol 1988;81:1175-9

IgG anti-polisaccaride Pneumococcico

(U. ELISA)

4 settimane Pneumo

T 0

DEFICIT SELETTIVI DI RISPOSTA ANTICORPALE

(17)

Sharma, J Infect Dis 2011;204:645 Studio longitudinale 5 aa su 387 bb

19 bb con OMA ricorrente (>4/yr)

20 controlli (0-2/yr)

Nei bb con OMA ricorrente

↓ ↓ cellule T memory CD4+

CD45RA^lowspecifiche produttrici di citokine (IFN, IL-2, IL-4, IL-17) verso Pneumococco e Haemophilus

Al difetto di T cell. memory corrisponde un difetto di produzione in vitro di IgG verso sia lo Pn che l’HI

Deficit di cell. T memory selettivo per i 2 patogeni

(18)

Fattori ambientali

Fattori genetici

Deficit immunitari

minori

(19)

Casselbrant, JAMA 1999;282:2125-2130 Prospective twin and triplet cohort study with

enrollment from 1982 through 1995.

168 healthy same-sex twin and 7 triplet sets recruited within the first 2 mo of life;

zygosity results available for 140 sets

99% followed up for 1 yr and 90% for 2 yrs

Estimate of heritability of time with middle ear effusion 0.73 (P=.001).

Estimate of discordance of an episode of AOM in monozygotic twins 0.04 compared with 0.49 in dizygotic twins (P = .005).

(20)

Kvestad, Arch Otrolaryngol Head Neck Surg 2005;131:383

Studio con questionari sul database di uno studio longitudinale sui gemelli Popolazione: 9479 gemelli

nati tra il 1967 e il 1979 in Norvegia

Correlazione tetracorica per tonsillite ricorrente tra gemelli:

0.71 M e 0.60 F per i monozigoti vs

0.12 M e 0.14 F per i dizigoti

Fattori genetici responsabili del 62% della variabilità per suscettibilità a tonsillite ric.

(21)

GENI DI SUSCETTIBILITA’ ALLE OTITI

GENE POPOLAZIONE SNPs/Genotipo EFFETTO REF

MBL 383 pz Arg52Cys, Gly54Asp,

Gly57Glu, 3130G>C - 290G

 rischio

tra 12 e 24 m Wiertsema, JACI 2006;117:1344

SP-A 147 pz + 228 ctl Aplotipo 6A⁴-1A⁵ Genotipo 6A²/6A²

 rischio

 rischio Ramet M, J Pediatr 2001;138:266 TLR4,

TNF, IL6, IL10

348 pz + 463 ctl TLR4^-299A, TNFA^-376G, TNFA^-238G, IL6-^174G IL10^-1082A

 rischio

 Rischio

Emonts, Pediatrics 2007;120:814

TNF, IL-6

296 pz + 209 ctl TNF -308 G/A - A/A

IL6-174 G/C – C/C

 rischio

 timpanost. Patel, Pediatrics 2006;118:2273

PAI1 348 pz + 463 ctl 4G/4G  rischio

ricorrenza <4 aa

Emonts, Pediatrics 2007;120:e317

FBXO11 619 pz rs2134056  rischio

OM cronica effusiva/OM ricorrente

Segade, Arch Otolaryngol Haed Neck Surg 2006;132:729

MUC2 e MUC5AC

20 pz + 40 ctl MUC5AC-b ↑rischio OME Ubell, Laryngoscope 2010;120:132

(22)

Association of Proinflammatory Cytokine Gene Polymorphisms With Susceptibility to Otitis Media

Patel, Pediatrics 2006; 118(6):2273

296 bb con OMAR

+ 209 controlli

SNPs TNF

^-308

, IL-6

^-174

associati ad un  rischio di OMAR (OR 1.7) e

miringostomia

Aumento del rischio

con la combinazione

dei due SNPs

(23)

Fattori ambientali

Fattori genetici

Infezioni persistenti da patogeni atipici

Deficit immunitari

minori

(24)

352 bambini con IRR vs 208 controlli sani Questionario scritto standardizzato

Ricerca M. Pneumoniae e C. Pneumoniae con sierologia + PCR assay su swabs buccali

Azitromicina + paracetamolo paracetamolo

Maggior frequenza di

infezioni da batteri atipici in bambini con IRR.

Terapia prolungata con azitromicina migliora gli episodi acuti e riduce la ricorrenza.

Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections

Esposito, Pediatr Infect Dis J 2005;24:438

(25)

Fattori ambientali

Fattori genetici

Deficit immunitari

minori

Deficit di vitamine

Infezioni persistenti

da patogeni atipici

(26)

Science, Clin Infect Dis 2013;57:392–7 Prospective study

743 children (3-15 yrs) followed between Dec 2008 and June 2009

Nasopharyngeal swabs tested for respiratory viruses

229 participants (31%) developed at least 1 laboratory-confirmed viral RTI Serum 25(OH)D levels <75 nmol/L increased the risk of viral RTI by 50%

levels <50 nmol/L increased the risk by 70%

(27)

Fattori ambientali

Fattori genetici Deficit immunitari

minori

Deficit di vitamine

Infezioni persistenti

da patogeni atipici

Obesità

(28)

Falagas, Lancet Infect Dis 2006;6:438

(29)

Jedrikowsky, Publ Health 1998;112:189 Studio cross-sectional con questionari

su 1129 preadolescenti (9 aa) in Cracovia

Suscettibilità alle ARTI correlata con il BMI

BMI >20 correlata con un rischio 2x di ARTI

Altri fattori indipendenti di rischio per ARTI:

Storia di sintomi respiratori cronici

Allergia

Fumo passivo

(30)

Fattori ambientali

Fattori genetici

Deficit immunitari

minori

Deficit di vitamine

Infezioni persistenti da patogeni atipici Obesità

Noxae in

gravidanza

(31)

Ruskamp, Arch Dis Child 2010;95:427–431 Data from 2863 children collected from

birth to the age of 4 yrs

Neonatal tIgE available from 914 children +questionnaires

In children with ↑ tIgE or AEDS

and prenatal ETS exposure higher risk of frequent RTI (OR 6.18)

Similar results seen for lower RTI and otitis

The effect was less

evident for postnatal ETS

(32)

Fattori ambientali

Fattori genetici Deficit immunitari

minori

Deficit di vitamine

Infezioni persistenti da patogeni atipici Obesità

Noxae in gravidanza

Asma/atopia

(33)

Allergic children have more numerous and severe respiratory infections than non-allergic children

Ciprandi, Pediatr Allergy Immunol 2006: 17: 389

117 bambini con IRR (> 6 ep./anno)

studiati con:

Anamnesi

SPT

Infezioni

respiratorie Bambini non

allergici (n=71) Bambini allergici (n=46)

Numero totale

(p=0.0001) 0.94±1.37 1.26±0.73 Numero di forme

“mild”

(p<0.00001)

0.53±0.64 1.02±0.7

Durata (p=0.009)

4.85±5.24 8.92±9.64

Durata forme

“mild” (p=0.0007) 2.99±3.91 7.82±9.87

(34)

Silverberg, JACI 2014;1331:1041 The 2007 National Health Interview

Survey representative sample of 9417 children age 0-17 years

Children with AD and other atopic disease had OR of warts

Children with AD had higher OR of:

 sore throat

 head or chest cold

 influenza/pneumonia

 sinus infections

 ear infections

 chickenpox

 urinary tract infections

[…] Children with AD + other atopic disease had a higher

number of infections than those with either disorder by

itself…

(35)

Che cosa si può fare per il bambino con IRR?

…servono gli immunomodulanti?

RIAP 2015

…e soprattutto qual è la definizione di immunomodulante?

(36)

[…] ad oggi manca in

letteratura una definizione operativa condivisa di

quello che si intende per IM…

RIAP 2015

Del-Rio-Navarro et al.

Cochr Database Syst Rev 2011, Issue 4. Art. No.: CD004974

reference?

*

(37)

Quale definizione di immunomodulante (IM)?

OUTPUT

Funzione immunologica IS

(38)

von Essen, Nature Immunol 2010;11:344 Nell’uomo, l’induzione della PLC-1 nelle T cells,

essenziale per il signalling down-stream al TCR attraverso la via “classica”

(Lat- e PLC-1-dipendente) dipende dalla vit. D e dalla espressione del VDR

Le T cell “naive” esprimono il VDR

dopo stimolazione attraverso la via “alternativa”

(MAPK p38-dipendente) e, successivamente, in presenza di vit D, il VDR stimolato

determina l’up-regulation della PLC-1 (75 x) permettendo il signalling a valle del TCR

anche attraverso la via classica nelle T cells

“primed” dall’Ag

(39)

Gielen, ERJ 2010;36:646

Azithromycin (but not erythromycin or telithromycin) significantly increases rhinovirus 1B- and rhinovirus

16-induced interferons

and interferon-stimulated gene mRNA expression and protein production.

Furthermore, azithromycin significantly

reduces rhinovirus replication and

release

(40)

Lissimann,

Cochr Database Syst Rev 2012;3, Art. No.: CD006206

6 trials identificati come potenzialmente rilevanti

Solo uno studio ritenuto elegibile per l’analisi, di

bassa qualità metodologica

(41)

2007 2010

2009 2011

2011

2007

(42)

Cochr Datab Syst Rev 2011, Issue 4. Art. No.: CD004974

(43)

Cochr Database Syst Rev 2011; Issue 4. Art. No.: CD004974

No probiotici

Hao, Cochrane Datab Syst Rev 2011;issue 9:Art. No CD006895

(44)

RIAP 2015

(45)

RIAP 2015

(46)

1. Lisati ed estratti batterici (OM85, D53…) 2. Probiotici – prebiotici

3. Molecole di sintesi

(pidotimod, etc)

4. Vitamine ed oligoelementi

(vit D, vit A, ac folico, Zn, Cu, etc)

5. Miscellanea

(resveratrolo, echinacea, curcuma, lattoferrina, oligonucleotidi CpG, omeopatia, agopuntura, fitoterapici, aglio, etc.)

Cardinale et al, RIAP 2015

(47)

Cochr Database Syst Rev 2011; Issue 4. Art. No.: CD004974

(48)

OM-85

(49)

OM-85

(50)

Meccanismo di azione dell’OM85: studi in vitro

Induzione maturaz. DC umane CD83+ e ↑ attività stimolatoria su T cells

Zelle-Rieser, Immunol Letter 2001;76:63

Aumento rapporto T cells CD4/CD8 e ↑ produzione IFN nel BAL

Emmerich, Respiration 1990;57:90

Induzione trascrizione IL-6 e IL-8 via C-Fos/serum responsive elements

Keul, Thorax 1996;51:150

Modulazione gp130 signal transducer protein e relative citochine (↑ IL-6, ↑ IL-11, TNF- e ↓ IL-12) nell’uomo e nel ratto

Roth, Thorax 2000;55:678–684; Brough-Holub, Clin Exp imm 1995;101:302

Aumentata produzione TGF- e NO via TLR4 e TLR2 Myd88-dependent pathways nel ratto

Alyanakion, Diabetes 2006;55:179; Brough-Holub, Clin Exp imm 1995;101:302

Down-regulation del TLR2 e TLR4/CD14 complex su monociti e promozione shift Th2Th1

Nikolova, Int Immunopharmacol 2009;9:425

Aumento dei livelli di IgA secretorie e IgG A M nel siero nell’uomo

Puigdollers, Respiration 1980;40:142; Djuric, Int J Immunother 1989;V:139

[…] The actual

mechanism of IS is not yet fully understood…

Cochr Database Syst Rev 2011;4:CD004974

(51)

Schaad, Chest 2002;122:2042 Double-blind, placebo-controlled, multicenter

study with OM-85 for 6 mo

(daily 1 mo; then 10 days/mo for 4 mo)

in 232 patients aged 36 to 96 months with recurrent (> 3) URTIs

Lower rate of URTIs (p <0.05) in active group (-0.42/pt URTIs in 6 mo, -16%);

OR for three or more URTIs 0.51 at 5 mo (p <0.05)

The difference between OM-85 and placebo was more important (-0.56) in patients

reporting a larger (>6/yr) number of URTIs in the previous year.

(52)

Gutierrez-Tarango, Chest 2001;119:1742 RCT trial

54 children (1-12 yrs) living in a urban

area in Mexico with >3 ARTI in the last 6 mo (M 12 ARTI/yr) randomized to OM-85 BV (1 cps /day for 10 days 3 + 6 mo stop+ 3 mo) or placebo Followed up for 12 mo

N. of ARTI 5.04 in the OM-85 group vs 8.0 (Δ -2.96) (p<0.001)

N. of antibiotic courses 2.46 in the OM-85 group vs 4.46 in the control group

(Δ -2) (p<0.001)

Total duration of ARTIs 35.2 days in the OM-85 group vs 60.7 in the

placebo group (Δ -25.52 days) (p<0.001)

(53)

Razi, JACI 2010;126:763

RCT study on 75 children (1 - 6 years old) with recurrent infectious wheezing

(>3 IW/6 mo) assigned to receive OM-85 BV (1/day for 10 days each month for 3 mo) or placebo

In the OM85 group significantly reduced incidence of wheezing attacks (-37.9 %)

OM-85 BV also reduced the mean incidence of ARTIs by 31.4%

Follow-up at 12 months

Δ episodi di WARI = -2.18/1 y (-37.9%)

(p<0.001)

Δ episodi di IR = -2.44/1 y (-31.4%)

(p<0.001)

(54)

Conclusioni sull’OM85

Prove di efficacia di buona qualità

Effetti maggiori in bambini che ammalano di più

Rilevanza clinica dei risultati media o medio-bassa (da ½ IR a 2 IR prevenute in 6 mesi)

Principale limite degli studi: sponsorship (5/6 avevano

tra gli autori un impiegato dell’industria produttrice)

(55)

Fiocchi, Allergy Asthma Proc 2012;33:197 RCT multicenter study on 164 socialized children

(2-5 yrs) treated with D53 or placebo for 6 mo and followed-up for additional 6 months

Group A: <5 episodes ARTI/yr

Group B: >5 episodes ARTI/yr

Average duration of the infectious episodes significantly shorter with D53, either over

6 mo (3.7 vs 4.5 days, p=0.04) or 12 mo (3.6 vs 4.7 days: p=0.01) in gr. A

Proportion of pts reporting no ARTI significantly higher in the active group at 6 and 12 mo (20.4%

vs 4.4%, p=0.02) in gr. A

No difference in children with more than 5 RRIs in the

preceding year

(56)

1. Lisati ed estratti batterici 2. Probiotici – prebiotici

3. Molecole di sintesi

(pidotimod, etc)

4. Vitamine ed oligoelementi

(vit D, vit A, ac folico, Zn, Cu, etc)

5. Miscellanea

(resveratrolo, echinacea, curcuma, lattoferrina, oligonucleotidi CpG, omeopatia, agopuntura, fitoterapici, aglio, etc.)

Cardinale et al, RIAP 2015

(57)

Vitamin D and immunity: a recent history…

1500-1600 Descrizione rachitismo

1822 Sniadecki 1890

Palm, Practitioner Elio-terapia nel rachitismo

1918

Mellanby, J Physiol Olio di fegato merluzzo nel rachitismo

1922 Mc Collum J Biol Chem Caratterizzaz.

vit D 1924

Hess, J Biol Chem Steenbock, J Biol Chem Irradiazione alimenti

1979

Eisman, Lancet Espressione VDR in Cr mammario

2006

Liu, Science TLRs up-regolano VDR e immunità innata Vit D-dipendente

2010

Van Essen, Nat Immunol

Vit D e signalling T cells via TCR

?

1981

Barbour, NEJM Up-regulation 1- idrossilasi macrofagi nella sarcoidosi

2001

Boonstra, J Immunol 1,25(OH)D3

Promuove lo shift Th1Th2

1985

Koeffler, Biochem Biophys Res Comm IFN induce

sintesi 1,25(OH)D3 in macrofagi

1987

Brennan, Immunology DCs esprimono

VDR

2000

Penna, J Immunol Vit D inibisce maturazione DCs

2002

Barrat, J Exp Med Vit D stimola Produz IL-10 da CD4+ Tregs

2002

O’Kelly, J Clin Invest Riduz Th1 in

topi knock-out per vit D gene

“non classic actions”

(paracrine,

intracrine)

of vitamin D

(58)

I numeri della vitamina D

Controllo diretto o indiretto su  900 geni

Holick, N Engl J Med 2007;357:266-81

Interferenza con la trascrizione di  20 geni associati con la patogenesi dell’allergia

Wjst, Pediatr Allergy Immunol 2006:17:477

Circa 1 bilione di individui nel mondo affetti da insufficienza vit. D

Riduzione dei livelli ematici del 20% negli ultimi 10 anni

Hewison, Clinic Rev Bone Miner Metab 2010;8:32

Circa 40-100% anziani negli USA ed Europa e 30-50% bambini e adulti in tutto il mondo affetti da insufficienza di vit. D

“Insufficienza” di vit D: livelli <30 ng/ml; “intossicazione”: livelli >150 ng/ml

(59)

Hossein-nezhad, PloS One 2013,8:e58725

Vit. D3 supplementation that improve serum 25(OH)D level is associated with at least a 1.5x alteration in the expression of

291 genes

Significant difference in the expression of 66 genes between subjects at baseline with vitamin D <20 ng/ml and subjects with a vit. D >20 ng/ml

After supplementation with Vit. D3, gene expression of these 66 genes was similar for both groups.

17 new vit. D-regulated genes identified

(immune function, response to stress and DNA repair)

(60)

The 2 major issues in vit D research…

1) “Normal” vitamin D status

2) Interactions between vit D and immune system

Hewison, Clin Rev Bone Miner Metab 2010;8:32

(61)

[…] Vitamin D sufficiency was originally defined as the minimum serum

concentration of 25(OH)D that would prevent rickets in children and

osteomalacia in adults, 20 nM (8 ng/ml)…

[…] the observation that 25(OH)D

concentrations as high as 80–100 nM (32–40 ng/ml) are inversely correlated with serum parathyroid hormone, and continue to

enhance gastrointestinal calcium uptake, have led to a revision of these parameters…

Adams, J Immunology 2009;182:4289

The 2 major issues in vit D research…

(62)

bone

Baeke, Curr Opin Pharmacol 2010;10:482

intestine

kidneys

eyes

heart

pancreatic islets immune cells muscle

adipose tissue thyroid

parathyroid adrenal glands

skin

brain

?????

The 2 major issues in vit D research…

placenta

many tissues and organs

express the VDR…

“[…] many of these non-classic tissues also express vitamin

D activating enzymes…[…]

(63)

2 forme di vitamina D

7-deidrocolesterolo previtamina D3 vitamina D3

(cute, grassi animali [es. lanolina]) (instabile) (colecalciferolo)

ergosterolo previtamina D2 vitamina D2

(funghi/lieviti) (instabile) (ergocalciferolo)

UVB (290-315 nm) Isomerizzaz. termica

Fotoesposizione

(Vitamina D3)

Fonti di vitamina D

CUTE APPORTO ESOGENO

Alimenti

Integratori

Vitamina D3 Vitamina D2

Holick, NEJM 2007;357:266 Sandhu, AAAI 2010;105:191

[…] historically, humans naturally obtain 90% of

vitamin D from sunlight exposure and 10% from

diet.…

Sandhu, AAAI 2010;105:191

(64)

Holick, J Clin Invest 2006;116:2062

Fonti alimentari di vitamina D (D3, D2)

(65)

An increase in the sun’s zenith angle results in an increased path length for the UVB photons to travel

[…] at higher latitudes (above ~35° latitude), very little, if any, vitamin D3 is produced in the skin

from November through March…

Adams, J Clin Endocrinol Metabol 2010;95:471

Palermo 38°

Napoli 40°

Bari 40°

Roma 41°

Firenze 43°

Milano 45°

(66)

Ciclo biologico della vitamina D

Nel sangue la vit D circola legata con la Vitamin D Binding Protein (DBP) da cui è rilasciata al fegato, dove è idrossilata in posizione C-25 da una 25-idrossilasi (prob. cit. P450 o CYP2R1) a 25(OH)D (pro-ormone)

La 25(OH)D, viene legata dalla DBP, ha una emivita di 2 settimane e rappresenta la misura del contenuto di vit D dell’organismo

A livello del rene la 25(OH)D viene legata da un recettore di membrana (megalina) del tubulo e convertita da una 1-idrossilasi (CYP27B1) mitocondriale a 1,25(OH)²D (forma biologicamente attiva) regolata

dal PTH

La 1,25(OH)²D si lega al Vitamin D

Receptor (VDR) nel nucleo della cellula, e, successivamente, al Retinoic Acid X Receptor (RXR), formando un

complesso tri-molecolare che può così legare dei Vitamin D Responsive

Elements (VDRE), promuovendo la co-attivazione o co-repressione

di geni target Holick, J Clin Invest 2006;116:2062

Holick, NEJM 2007;357:266

[…] the measurement of 1,25(OH)²D is of no

value in determining a state of vit D

deficiency …

(67)

Valori normali di 25(OH)D nel sangue

<20 ng/ml Deficit

20-30 ng/ml Insufficienza

>150 ng/ml Intossicazione

Valore desiderato 30-60 ng/ml

Fattore di correzione: ng/ml  nmol/L 2.496

(68)

(69)

Ginde, Arch Intern Med 2009;169:626-

Studio NHANES

Livelli di 25[OH]D raccolti negli AA 1988-94 (18.883 partecipanti) confrontati con quelli degli AA 2001-04 (13.669 partecipanti)

Livelli medi di 30 (95% CI, 29-30) ng/mL durante gli AA 1988-94 ridotti a 24 (23-25) ng/mL negli anni 2001-04.

Prevalenza di 25(OH)D <10 ng/mL passata dal 2% al 6%

Prevalenza di 25(OH)D >30 ng/mL passata dal 45% al 23%

(70)

Adams, J Clin Endocrinol Metab 2010;95:471

The dual effect of vit D

Immunità

innata Immunità adattativa

(71)

Baeke, Curr Opin Pharmacol 2010;10:482

VITAMINA D

(72)

Wang, J Immunol 2004;173:2909

Adams, J Clin Endocrinol Metab 2010;95:471

Vitamina D e catelicidine

[…] It is thought that 1,25(OH)2D maintains cellular health by acting as a sentinel… Holick, J Clin Invest 2006;116:2062

(73)

Liu, Science 2006;311:1770 L’attivazione del TLR2/1

da parte del MBT determina una

up-regulation del VDR e della CYP27B1 nel macrofago

Ciò determina un ↑ della espressione di Camp e una co-localizzazione

di questa con i micobatteri nel fagosoma

Camp possiede un’attività diretta antimicrobica verso il MBT

Il siero di individui di razza Afro-Americana con deficit di vit D possiede una

ridotta capacità di indurre la sintesi di Camp

(74)

Xystrakis, J Clin Invest 2006;116:146 In vitro, linfociti CD4+ T reg di adulti con asma

“steroido-resistente” (SR) presentano una produzione ↓ di IL-10 quando stimolati in presenza di DES

L’aggiunta in vitro di vit D3 in coltura ristora la risposta allo steroide a livelli analoghi a quella di pazienti con asma “steroido-sensibile” (SS)

inducendo una ↑ produzione di IL-10

La IL-10 aumenta in modo concentrazione-dipendente la espressione del GR (Glucocorticoid Receptor)

L’effetto della vit D è probabilmente mediato dalla inibizione della down-regulation del GR indotta

dal DES e avviene anche con la somministrazione di vit D in vivo nell’uomo

(75)

Hansdottir, J Immunol 2010;184:965 La vit D ↑ la espressione dell’IB

(Inibitore NFB) da parte di cellule dell’epitelio respiratorio umano e riduce la espressione RSV-indotta di geni NFB-dipendenti (IFN- e CXCL10).

L’attività è selettiva e non comporta effetti sul signalling a valle dell’IFN e sulla espressione di geni IFN-dipendenti, né sulla replicazione del VRS

(76)

Zosky, AJRCCM 2011;83:336

Low vit D diet

In mice low-vit D diet before pregnancy is associatd with decreased lung volume and deficits in lung function in offspring

The difference in lung function depend primary from lung size rather than an alteration in architecture

(77)

Deficit di vit. D e infezioni respiratorie:

quale link?

(78)

Wilkinson, Lancet 2000;355:618

Borman, J Infect Dis 2004;190:1631

(79)

Sita-Lumsden, Thorax 2007;62:1003 178 paz con Tbc attiva e 130 contatti sani

Valutata prevalenza deficit vit D e sua associazione con pigmentaz. pelle, stagione dell’anno, diagnosi di Tbc (in 35 pz + 35 ctl diario alimentare e abitudini di vita)

Nei pz con Tbc valori di vit D ↓ rispetto ai contatti sani (20.1 vs 30.8 nmol/l, p<0.001) nonostante

uguale intake

Deficit severo di vit D nel 64% dei pz vs 31% dei controlli (p<0.001)

Assenza del pattern di variazione stagionale dei livelli di vit D nei paz con Tbc

[…] Other factors are contributing to

vitamin D

deficiency in patients with TB and suggest abnormal handling of

this vitamin.

(80)

Roth, J Infect Dis 2008;197:676

56 bb età 1-24 mesi ospedalizzati per LRTI (bronchiolite, polmonite)

64 controlli

Studiati per polimorfismi del

Vitamin D Receptor (Taq1 e Fok1)

Genotipo Fok1 associato ad un rischio 7x di LRTI

Associazione più debole con Polimorfismi di Taq1

(81)

Ginde, Arch Intern Med 2009;169:384-390 Third National Health and Nutrition

Examination Survey (NHANES III) Cross-sectional survey on association between 25(OH)D level and recent URTI in 18.883 participants 12 yrs and older

The median serum 25(OH)D level was 29 ng/mL

Recent URTI reported by:

24% of subjects with vit. D <10 ng/mL, 20% of subjects with vit D 10-30 ng/mL 17% of subjects with levels of >30 ng/mL (P<.001).

(82)

Sabetta, PLoS 2010;5(6):e11088

Prospective cohort study in 198 healthy adults

Monthly concentrations of 25(OH)D

measured over the fall and winter 2009-10

Light skin pigmentation, lean body mass, and supplementation with vitamin D found to correlate with ↑ 25(OH)D

25(OH)D levels >38 ng/ml associated with a significant (p<0.0001) 2x ↓

in the risk of developing ARTI and with a marked ↓ in the percentages of days ill

(83)

Karatekin, Eur J Clin Nutr 2009;63:473–477 25 newborns with ALRI admitted to

neonatal ICU and their mothers.

15 healthy newborns as controls

Mean serum 25(OH)D concentrations in the study group lower than those of the control group:

9.12±8.8 ng/ml vs 16.33±13.42 ng/ml (P=0.011)

The 25(OH)D concentrations of newborns were highly correlated with mothers’ serum 25(OH)D concentrations

(84)

Camargo, Pediatrics 2011;127:e180–e187

Cord blood from 922 newborns tested for 25(OH)D.

Parents asked for RTI at 3 mo or a history of wheezing at 15 mo and then annually

thereafter

Inverse association of 25(OH)D with risk of ARTI by 3 mo (OR: 2.16 for <25 nmol/L) Inverse association of 25(OH)D with risk of wheezing by 15 mo, 3 yrs, and 5 yrs

(all P<.05)

(85)

Belderbos, Pediatrics 2011;127:e1513

Studio prospettico su 156 neonati a termine

seguiti dalla nascita fino ai 12 mesi 25(OH)D misurati su cordone

Livelli di vit. D su cordone strettamente correlati con supplementazione di vit. D in gravidanza Livelli di vit. D ↓ in bambini con bronchiolite rispetto a bambini non affetti

Livelli su cordone di vit. D <50 nmol/L (<20 ng/ml) associati a rischio

6 x di bronchiolite

(86)

Vit. D e IR studi di

intervento

2015

(87)

Vit. D e IR studi di

intervento

2015

(88)

Urashima, Am J Clin Nutr 2010;91:1255 Randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing vit D3 supplements (1200 IU/d, 4 months) with placebo in 167

schoolchildren

Primary outcome: incidence of influenza A

Influenza A in 18 of 167 (10.8%) child. in vit D3 group vs 31 of 167 (18.6%) children in the placebo group [RR= 0.58; p=0.04]

Asthma attacks (secondary outcome) in 2 children receiving vit D3 compared with 12 children receiving placebo [RR: 0.17;p =0.006]

no significant difference was

observed for

influenza B

(89)

Marchisio, Ped Infect Dis J 2013;32:1055 116 children with recurrent AOM (≥3 in 6 mo

or ≥4 in 12 mo) randomized to receive vit D (1000 IU/d) or placebo for 4 months.

Vit D measurement at enrollment and within 2 days of the discontinuation

Episodes of AOM monitored for 6 months

↓ n° of children with ≥1 AOM episode in the Vit D group (26 versus 38; P = 0.03)

↓ n° of AOM episodes per child in the Vit D group (0.7 vs 1.4) (P= 0.003)

↓ n° of children with uncomplicated AOM (P < 0.001), but no difference in the number of children with ≥1 episode of otorrhea in the Vit D group

(90)

RCT study on 247 Mongolian children with vitamin D deficiency in winter randomly

assigned to ingestion of unfortified milk (n=104) or milk fortified with 300 IU of vitamin D3 (n=143) from Jan-Mar

At baseline, the median serum 25(OH)D level was 7 ng/mL

Children receiving vit D reported

significantly fewer ARIs during the study period (M 0.80 vs 0.45; P =.047; RR 0.52)

Camargo, Pediatrics 2012, Aug 20 [Epub]

(91)

Majak, JACI 2011;127:1294 Double-blind, parallel-group 6-mo trial

on 48 children (5-18 yrs) with newly diagnosed asthma, sensitive only to house dust mites

Randomized to receive:

BUD + vit D3 (500 U) vs

BUD + placebo

Asthma exacerbations significantly lower in the BUD+D3 group

In children with a ↓ vit D3 after

6 mo, risk of asthma exacerbation 8 x higher than in children with

stable or increased vit D level (OR 8.6)

6 months

(92)

Grant, Acta Paediatr 2014 Oct 4. [Epub ahead of print]

RCT trial in New Zealand

260 pregnant women, from 27 wk gestation to birth + infants (birth to 6 mo) randomized to placebo or one of the two dosages of oral vit. D3

Placebo/placebo

1000 IU/400 IU

2000 IU/800 IU

↓ proportion of any ARI visits in the

higher-dose vit. D3 (87%), in comparison with the placebo group (99%) (p=0.004) Number of ARI visits/child ↓ in the higher-dose vit. D3 group from age 6–18 months (2.5 vs 4)

No effect in the low-dose vit. D3 group

(93)

Conclusioni sulla Vit. D

 Pochi studi su popolazioni eterogenee e con outcome piuttosto diversi

 Singole evidenze sulla prevenzione delle OMAR non complicate

 Singole evidenze sulle URTI in bambini con

valori rachitogeni di vit. D

(94)

Vitamina D:

qualche nota di cautela

(95)

Wagner, Pediatrics 2008;122:1142

(96)

Abrams, Pediatrics 2011;127;566[…] vitamin D2 is approximately 30%

as effective as vitamin D3 in maintaining serum

25-hydroxyvitamin D levels…

(97)

[…] The safe upper limit for infants ages 0–12 months was 1.000 IU/d and for children older than 1 year of age, 2.000 IU/d…[…]

… what

about safety?

[…] It is well documented that

neonates and children can tolerate […]

doses of vitamin D up to 3,000 IU/d without any untoward side effects

…[…]

[…] Infants and children have routinely received 400–2.000 IU vitamin D2 or vitamin D3/d for the first years of life without any reports of toxicity …[…]

[...] It is well documented that neonates

and children can tolerate a single dose of 200.000

IU of vitamin D2

or vitamin D3…[…]

(98)

Schlingmann, N Engl J Med 2011;365:410

In children with with idiopathic

infantile hypercalcemia, CYP24A1 mutations (AR inheritance), with a

loss-of-function of the enzyme, explain the increased sensitivity

to vit D and represent a genetic risk factor for the development of

symptomatic hypercalcemia that

may be triggered by vit D prophylaxis

(99)

Rosen, NEJM 2011;364:248

[…] Optimal dosage regimens for vitamin D remain uncertain…[…]

[…] Data are scarce on the effects of long-term supplementation with doses greater than 1000 IU per day…[…]

[…] High intermittent doses of vitamin D, as compared with daily doses, may be metabolized and used differently...[…]

[…] There are several ways to measure 25-hydroxyvitamin D […], the precision and accuracy of the assays, especially in nonreference

laboratories, remain problematic …

(100)

Niruban, Eur J Clin Nutr 2014;68:1334

1213 children (6–12 yrs), from the Canadian Health Measures Survey

Levels of 25(OH)D measurement

Questionnaires, lung function

Both low and high 25(OH)D categories were more likely to report current wheeze The rate of increase in FEV1 and FVC

with age was greater in the moderate category as compared to low and high 25(OH)D levels

[…] a U-shaped association

between vitamin D levels and respiratory

health…

(101)

Hypponen, Allergy 2009: 64: 613

9377 individui arruolati nel British Birth Coort study (n. 7288 eligibili, con dati su 25(OH)D e IgE sierici; n. 6429 con

analisi genotipo CYP27B1 [-1260C>A]).

Relazione non lineare (“U-shaped”) tra livelli di IgE nel siero e vit D:

Livelli di IgE ↑ 29% per 25(OH)D <25 nmol/L Livelli di IgE ↑ 56% per 25(OH)D >135 nmol/L Variazione stagionale nei livelli sia di IgE e sia di 25(OH)D

Associazione del genotipo CYP27B1 con livelli sia di IgE e sia di 25(OH)D

[…] There may be a threshold effect with both

low and high 25(OH)D levels associated with

elevated IgE concentrations…

(102)

Martineau, Thorax 2015;0:1–7 RCT trial on 250 adults with asthma

randomized to receive over 1 yr:

six 2-mo oral doses of 120.000 UI vit. D3 (n=125) or

placebo (n=125)

206/250 participants (82%) were vit D insufficient at baseline

Vit. D3 did not influence any primary

(time to first severe exacerbation, first URI) or secondary (clinical scores, FeNO,

inflammatory markers in induced sputum) outcome The effect was not modified by

baseline vit. D status or genotype

(103)

Powe, NEJM 2013;369:1991 HANDLS study on 3720 adults

 25(OH)D, Vit D-binding protein (VDBP), PTH, Bone Mineral Density (BMD) measurement

Genotype for 2 common SNPs in the vit D binding protein gene

↓ level of both 25(OH)D and VDBP in blacks Genetic polymorphisms explained 79.4% and 9.9%

of the variation in levels of VDBP and total 25(OH)D BMD was ↑ in blacks than in whites

Among homozygous participants, blacks and whites had similar levels of bioavailable 25(OH)D overal and within quintiles of PTH concentration

[…] low total 25-hydroxyvitamin D levels do not uniformly

indicate vitamin D deficiency and call into question routine supplementation in persons with

low levels…

(104)

Gruppo di lavoro:

Di Mauro Giuseppe (coord.) Saggese Giuseppe

Corsello Giovanni Agostiniani Rino de Angelis Gianluigi Cardinale Fabio Terracciano Luigi

Miraglia Del Giudice E.

Bona Gianni Peroni Diego Ghiglioni Daniele Chiappini Elena Prodam Flavia

Vierucci Francesco

Miraglia Del Giudice M.

Cetin Irene

Careddu Domenico