Malattia ormonosensibile

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NOVITA’ E SEQUENZE TERAPEUTICHE NEL CARCINOMA MAMMARIO

MALATTIA METASTATICA

MALATTIA ORMONOSENSIBILE

DOTT. F. SCHETTINI

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”

DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E CHIRURGIA UOC DI ONCOLOGIA MEDICA

DIR. PROF. S. DE PLACIDO

Pisa, 30/09/2017

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60-70%

10-15%

15-20%

Breast Cancer Subtypes

HR-positive HER2-Enriched

Triple Negative

Perou CM et al., Nature 2000; Sorlie T et al., Proc Natl Acad Sci USA 2001

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Cosa avevamo a disposizione ieri

• SERM: Tamoxifene

• AI: Anastrozolo, Letrozolo ed Exemestane

• ER-downregolatori: Fulvestrant

• Progestinici: Megestrolo Acetato, Medrossiprogesterone

Acetato

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Quale linea?

Fulvestrant: domande e risposte

Robertson JFR et al, Lancet 2016; 388(10063):2997-3005.

FALCON

Ellis MJ et al., J Clin Oncol 2015; 33(32): 3781–3787.

FIRST

Quale dose?

Di Leo A et al, J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.

• Beneficio in OS per Fulvestrant 500 mg rispetto a 250mg (CONFIRM).

• Beneficio in PFS per Fulvestrant vs Anastrozolo in prima linea (FIRST, fase II, e FALCON, fase III).

• Beneficio in OS per Fulvestrant vs Anastrozolo in prima linea (FIRST).

• Analisi di sottogruppo prepianificata del FALCON:

maggior beneficio in pazienti non CT-trattati e con malattia non viscerale

CONFIRM

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Studio SoFEA

Fulvestrant + Anastrozole vs Fulvestrant vs Exemestane

• PFS 1: 4.4 vs 4.8 mesi, HR=1.0, p=0.98

• OS 1: 20.2 vs 19.4 mesi, HR=0.95, p=0.61

Studio FACT

Fulvestrant + Anastrozole vs Anastrozole

• PFS: 10.8 vs 10.2 mesi, HR=0.99, p=0.91

• OS: 37.8 vs 38.2 mesi, HR=1.0, p=1.0

Mehta et al, N Engl J Med 2012; 367:435-444.

Studio SWOG0026

Fulvestrant + Inibitori dell’Aromatasi

Johnston SRD et al., Lancet Oncol 2013; 14: 989–998.

Bergh J et al, J Clin Oncol 2012; 30:1919-1925.

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M. Giuliano, et al., The Breast 20(2011) S42-S49

Meccanismi principali di endocrinoresistenza

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Johnston SRD, J Natl Cancer Inst 2015

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Inibitori di mTOR – Everolimus + Exemestane: lo studio BOLERO-2

N.B.: PD da NSAI durante OT adiuvante o entro 12 mesi dal termine o in setting avanzato

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Inibitori di mTOR – Everolimus + Fulvestrant: lo studio di fase II PrECOG

• Pazienti pretrattate con AI in setting adiuvante o metastatico e massimo 1 linea di CT

• Profilo di tossicità

coerente con i risultati del BOLERO 2

Kornblum NS et al., SABCS 2016

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BOLERO-4

• Single-arm phase II trial: everolimus + letrozole as first-line treatment; after PD, patients could also receive Eve + Exe

• First-line results:

• median PFS of 21.7 months (95% CI 18.1-23.9);

• ORR of 43.6%;

• CBR of 74.3%.

• 42/202 patients received everolimus + exemestane on progression as second-line therapy:

• median PFS of 3.7 months (95% CI 1.8-9.1);

• ORR of 4.8%;

• CBR of 21.4%.

• Everolimus active when continued beyond disease progression

• OS data still immature

Cardoso F et al., ASCO 2017

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Un nuovo cambio di paradigma: gli inibitori di cicline in prima linea…

• Palbociclib + letrozolo vs letrozolo in prima linea avanzata in donne in post-menopausa.

• Beneficio in PFS per l’associazione: 20,2 vs 10,2 mesi (HR 0,488, 95% CI 0,319–0,748; p=0,0004) (PALOMA 2) e 24,8 vs 14,5 mesi (HR 0,58; 95% CI, 0,46-72; p<0,001 (PALOMA 1).

• Beneficio in OS non significativo (PALOMA1): 37,5 vs 34,5 mesi (HR = 0,897, 95% CI: 0,623-1,294; p=0,281).

• Beneficio in ORR e CBR

Finn RS et al., Lancet Oncol 2015;16(1): 25-35.

PALOMA 1 – fase II PALOMA 2 – fase III

Finn RS et al., N Engl J Med 2016;375(20):1925-1936

Maggiore tossicità prevalentemente ematologica (più spiccata su neutropenia e leucopenia, anche G3 e 4), stomatite, fatigue (entrambe prevalentemente G1-2) e alopecia vs braccio di

controllo

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MONNALEESA 2

• Ribociclib e letrozolo vs letrozolo in prima linea avanzata in donne in post-menopausa mPFS 25,3 vs 16 mesi (HR:0,56, IC 95%: 0,43–0,72, p<0,001)

• ORR 40.7 vs 27.5% (p<0.001); CBR 79.6 vs 72.8% (p=0.02)

• Dati di OS non ancora maturi

• Tossicità G3/4 più rilevanti: neutropenia, linfopenia, leucopenia, rialzo delle transamminasi

• Attenzione: raramente prolungamento dell’intervallo QT Hortobagyi G et al., N Engl J Med 2016; 375:1738-1748.

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MONARCH 3

The most frequent adverse events were (abemaciclib vs P arms) diarrhea (81.3% [grade 3: 9.5%, no grade 4] vs 29.8% [grade 3: 1.2%, no grade 4]), neutropenia (41.3% [grade 3/4:

21.1%] vs 1.9% [grade 3/4: 1.2%]), and fatigue (40.1% [grade 3: 1.8%] vs 31.7% [grade 3: 0%]).

A double-blind, phase 3 study of abemaciclib + NSAI (A or L) vs placebo (P) + NSAI in postmenopausal women with HR+/HER2- ABC who have had no prior systemic therapy in the metastatic setting.

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PATIENTS CHARACTERISTICS

• HR+/Her2- MBC

• Failure of prior hormonal treatment

• Failure of endocrine adjuvant treatment within 12 months.

• Failure of endocrine therapy for MBC within 1 month

• One prior chemo regimen is permitted

• LHRH agonist goserelin for pre- /perimenopausal women

PALOMA 3 – Phase III

• Beneficio in PFS di 9,5 vs 4,6 mesi (HR:0,46, IC 95%: 0,36 – 0,59, p<0,0001)

• Beneficio in ORR e CBR

• Profilo di tossicità compatibile con PALOMA 1 e 2 (neutropenia e leucopenia principali EA G3/4⁾

Cristofanilli M et al, Lancet Oncol 2016; 17 (4): 425-439.

…e successive

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ASCO 2017 - MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer who progressed on

endocrine therapy

Women who progressed on (neo)adjuvant endocrine therapy (ET), ≤12 months from end of adjuvant ET, or on first line ET for MBC and who had not received

chemotherapy for metastatic disease were eligible. Pre/perimenopausal pts received a gonadotropin-releasing hormone agonist

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• Phase II, open-label, multicenter study enrolled post-menopausal pts with HR+ HER2−

mBC who progressed on 1 or 2 prior ETs.

• Pts were randomized to P alone or to continue their current ET (aromatase inhibitor or fulvestrant) in combination with P

• CBR (primary end-point): 54% (95% CI 42 - 67%) with P+ET vs 60% (95% CI 48 -73%) with P alone

• ORR: 11% (95% CI 3 - 19%) and 7% (95% CI 0.4 -13%) with P+ET and P, respectively.

• mPFS was 10.8 mo (95% CI 5.6 - 12.7) with P+ET and 6.5 mo (95% CI 5.4 - 8.5) with P alone (HR 0.69, 95% CI 0.4 - 1.1, p-value 0.13, exploratory).

• AEs were in line with previous data.

• Single agent P has clinical activity in ET pre-treated HR+/HER2– mBC pts

A phase II trial of the CDK4/6 inhibitor palbociclib (P) as single agent or in combination with the same endocrine therapy (ET) received prior to disease

progression, in patients (pts) with hormone receptor positive (HR+) HER2 negative (HER2−) metastatic breast cancer (mBC) (TREnd trial).

Malorni L. et al., ASCO 2017

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Gli inibitori di PI3K: una nuova chiave di volta?

(19)

Gli inibitori di PI3K: una nuova chiave di volta?

• Pazienti pretrattate con AI (anche in setting adiuvante ma PD entro 12 mesi dalla fine)

• La maggior parte delle pazienti pretrattata in setting avanzato con almeno una linea di OT e/o CT

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Di Leo A., SABCS 2016

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Efficacia in pazienti pretrattati con mTORi (Everolimus 99%, Ridaforolimus 1%)

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SANDPIPER:

Phase III Study for

Taselisib (GDC- 0032) +

Fulvestrant in ER+/HER2- mBC (enriched for PIK3CA

Mutation)

SOLAR-1: Phase III Randomized Double-Blind

Placebo Controlled Study of Alpelisib (BYL719)

combined with Fulvestrant for Postmenopausal Women with

HR+/HER2– ABC progressing

on/after AI

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Uno sguardo al presente…ed al futuro

ORMONOTERAPIE +/- TARGET THERAPY Inibitori dell’Aromatasi Non Steroidei (NSAI)

Anastrozolo Letrozolo

Inibitori dell’Aromatasi Steroidei (SAI) Exemestane

Associazioni AI + Target Therapy AI (pref. Letrozolo) +

Palbociclib¹/Ribociclib² NSAI (?) + Abemaciclib⁵ Exemestane + Everolimus Downregolatore di ER e terapie di associazione

Fulvestrant Fulvestrant +

Palbociclib¹/Abemaciclib³ Fulvestrant + NSAI⁴ SERM e Progestinici

Tamoxifene Medrossiprogesterone

Acetato Megestrolo Acetato

1: approvato in Italia ma non ancora rimborsabile (nei prossimi mesi); 2: approvato in Europa; 3: approvato dall’FDA il 28 settembre 2017 (e in monoterapia dopo precedenti OT e CT); 4: off-label in Italia; 5: non ancora approvato

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Proposta di algoritmo di endocrinoterapia in donne in post-menopausa pretrattate con OT in (neo)adiuvante

I linea

II linea

I linea

III linea e successive Recidiva precoce (entro 12 mesi

dalla fine ell’OT)

Recidiva tardiva (oltre 12 mesi dalla fine

dell’OT)

• Fulvestrant +/-

Palbociclib/Abemaciclib

• Everolimus + Exemestane

• Altra classe di AI

• Tamoxifene

• (NS)AI +/-

Palbociclib/Ribociclib/

Abemaciclib

• Fulvestrant +/- AI

• Altra classe di AI

• Tamoxifene

Dipendentemente dalla precedente terapia:

• AI (classe differente dal precedente)

• Tamoxifene

• Terapia sequenziale dipendente dalle linee precedenti

• Possibile rechallenge con AI/Tamoxifene/Pro gestinici

I linea

II linea

I linea

II linea Recidiva precoce (entro 12 mesi

dalla fine dell’OT)

Recidiva tardiva (oltre 12 mesi dalla fine dell’OT)

• (NS)AI +/-

Palbociclib/Ribociclib/Abe- maciclib

• Fulvestrant

• (NS)AI +/-

Palbociclib/Ribociclib /Abemaciclib

• Fulvestrant (+/- AI)

• Tamoxifene

• Everolimus + Exemestane

• Tamoxifene

• Terapia sequenziale dipendente dalle linee precedenti

• Possibile rechallenge con AI/Tamoxifene/Progestinici III linea e successive

Pregresso Inibitore dell’Aromatasi (AI) Pregresso Tamoxifene

Ispirato da Rugo HS et al., JCO 2016

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Proposta di algoritmo di endocrinoterapia in donne in post-menopausa non pretrattate con agenti ormonali

I linea

II linea

III linea e successive

• (NS)AI +/- Palbociclib/Ribociclib/Abemaciclib

• Fulvestrant +/- AI

• SAI

• Fulvestrant +/- Palbociclib/Abemaciclib

• Terapie di seconda scelta: Altro AI, Tamoxifene

Terapia sequenziale dipendente dalle linee precedenti:

• Fulvestrant +/- Palbociclib/Abemaciclib

• Possibile rechallenge con AI/Tamoxifene/Progestinici

Ispirato da Rugo HS et al., JCO 2016

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Ed in premenopausa?

www.dreamstime.com

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Opzioni terapeutiche attuali di endocrinoterapia in donne in premenopausa

• Per le donne in premenopausa la prima linea ormonale è rappresentata da Tamoxifene +/- Analogo GnRH.

• Le linee successive di trattamento prevedono l’impiego delle strategie utilizzate per le donne in post-menopausa (alcune off- label) associate ad Analogo GnRH.

Ma nel prossimo futuro:

• Inibitori di cicline valutati anche in donne in premenopausa in

terapia con Analogo GnRH

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KCSG BR10-04

• Open-label, randomized phase 2 trial, presented at ASCO 2017 by Kim et al.

• Premenopausal women with Tamoxifen-pretreated (in adjuvant setting) MBC were randomly assigned (1:1:1) to Fulvestrant + Goserelin, Anastrozole + Goserelin or Goserelin

• The median TTP was 16.3 mo (95% C.I. 7.5-25.1) for Fulv + Gos, 14.5 mo (95% C.I. 11.0- 18.0) for Ana + Gos and 13.5 mo (95% C.I. 10.3-16.8) for Goserelin

• For the comparison of each experimental arm to control arm, 24-mo TTP were analyzed:

F+G vs G(%±SE): 40.5±7.5 vs. 25.3±7.0, one-sided P = 0.048, A+G vs G(%±SE): 23.9±7.2 vs. 25.3±7.0, one-sided P = 0.304

• Fulvestrant + Goserelin a valid option for Tam-pretreated premenopausal women, but AI + Goserelin or Goserelin might be a valid option, given the observed numerical results

• Further studies are warranted

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Beneficio in PFS osservato anche in pazienti con PI3K attivata su tessuto tumorale e su pazienti con mutazione di PIK3CA rilevata su ctDNA

BELLE 2 e 3: mutazioni di PI3K ed efficacia terapeutica

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J Clin Oncol 2016

SoFEA

PALOMA-3

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Malattia ormonosensibile

NOVITA’ E SEQUENZE TERAPEUTICHE NEL CARCINOMA MAMMARIO

MALATTIA METASTATICA