CAPITOLO VI
Studio clinico prospettico multicentrico randomizzato SINODAR-ONE
6.1 Introduzione e RazionaleIl ruolo della Biopsia del linfonodo sentinella (SLNB, sentinel lymph node biopsy) nel setting delle pazienti con linfonodi ascellari negativi è ormai ben consolidato.
E’ stato infatti dimostrato che lo stato del linfonodo sentinella (SLN, sentinel lymph node) è un fattore fortemente predittivo dello stato degli altri linfonodi ascellari. In base a quanto emerso da studi randomizzati la SLNB è altrettanto efficace rispetto alla dissezione ascellare completa (ALND, Axillary lymph node dissection) nel raggiungere il controllo locale di malattia, non compromette la sopravvivenza anche a lungo termine ma migliora la qualità di vita delle pazienti per una minore (ma non assente) morbidità rispetto alla ALND. Questa procedura mini-invasiva ha pertanto sostituito la ALND nelle pazienti con quadro ascellare negativo all'esame clinico e strumentale preoperatorio. Nell'ultima revisione delle Linee Guida pratiche per l'utilizzo della SLNB nel carcinoma mammario early stage effettuata dall'American Society of Clinical Oncology ASCO (7147) la prima raccomandazione specifica che 'in donne che alla SLNB non presentano metastati linfonodali ascellari non è indicato effettuare una dissezione ascellare'.
Il ruolo della SLNB nel setting delle donne con ascella positiva è invece in evoluzione. Una ALND è ancora la procedura standard raccomandata da diverse linee guida internazionali in caso di linfonodo sentinella metastatico benché essa si accompagni a maggior morbilità sia precoce che tardiva.
Tuttavia negli ultimi anni questa raccondazione è stata messa in discussione sulla base delle seguenti considerazioni:
– Il crescente utilizzo dello screening mammografico consente la diagnosi di tumore mammario in fase sempre più precoce e questo si associa ad un minor numero di pazienti che presentano linfonodi interessati e ad un minor numero di linfonodi metastatici nelle pazienti N+
– Il SLN è l'unica sede di metastasi ascellari nel 40%-60% dei casi
– La scelta delle terapie adiuvanti nelle pazienti N+ è sempre più modulate in base alle caratteristiche biologiche del tumore piuttosto che all'estensione dell'interessamento ascellare
– Studi osservazionali hanno dimostrato che il tasso di recidiva ascellare è basso nelle pazienti con SLN positivo non sottoposte ad ALND
– Le metastasi a distanza hanno poca probabilità do originare dai linfonodi ascellari metastatici
In questa ottica, Giuliano et al (92). ha pubblicato i risultati dello studio randomizzato ACOSOG Z0011 dell’American College of Surgeons Oncology Group che mette a confronto la ALND con la SLNB in pazienti con carcinoma mammario T1 e T2 ed un massimo di 2 SLN metastatici, sottoposte a chirurgia conservativa e radioterapia. Nel gruppo di pazienti sottoposte a ALND, il 27% ha presentato ulteriori linfonodi metastatici. Il numero medio di linfonodi rimossi fu 17 nel gruppo di pazienti sottoposte a ALND e 2 nel gruppo sottoposto a solo SLND. Nonostante ciò, ad un follow up medio di 6.3 anni, la sopravvivenza globale (OS) a 5 anni fu simile tra i 2 gruppi (91.8% nel gruppo ALND vs. 92.5% nel gruppo SLNB) non risultando essere pertanto influenzata dalla ALND. Analogamente l’incidenza di recidive fu simile tra i 2 gruppi. I dati di questo trial hanno suggerito che un trattamento chirurgico più conservativo dell’ascella potrebbe non comportare, rispetto alla terapia chirurgica standard, peggioramenti prognostici in termini di sopravvivenza globale e di recidive locoregionali nelle pazienti con 1-2 SLN metastatici preparato il terrreno per l'omissione della dissezione ascellare anche in caso di LS positivi. Questo studio, tuttavia, presenta diverse limitazioni e bias di selezione:
– L'arruolamento delle pazienti fu precocemente terminato alla luce del reclutamento eccessivamente lento e del basso tasso di eventi (decessi) osservati con meno del 50% del target di pazienti raggiunto. Lo studio quindi risultò sottopotenziato
– L’analisi delle sopravvivenza fu effettuata al termine di un follow-up relativamente breve (≈6 anni)
– Il 18% delle pazienti è stata persa al follow-up
– La proporzione di pazienti con età<50 anni fu 38% e solo il 16% aveva tumori ER negativi con oltre l'80% dei casi in cui il tumore presentava positività dei recettori ormonali
– La dimensione del tumore era ≤ 2 cm (T1) nel 70% dei casi
– Alla diagnosi definitiva circa l’8% delle pazienti non presentava metastasi al livello del SLN
– Nel 40% die casi il SLN presentava solo micrometastasi (38.5% nel braccio ALND e 44.8% nel braccio SLNB) e solo il 60% delle pazienti aveva macrometastasi nel
SLN
– Nel braccio ALND, il 21% delle pazienti aveva 3 – 4 linfonodi coinvolti contro solo il 3.7% nel braccio SLNB
– Nella maggioranza dei casi (>90%) fu effettuata una radioterapia adiuvante di tipo “whole breast”. Tale procedura irradia non solo la mammella ma anche gran parte se non tutto il primo livello ascellare, e quindi potrebbe aver determinato la mancanza di recidive loco-regionali nel braccio SLNB dovuta ad una sterilizzazione dei linfonodi ascellari.
Pertanto, nonostante l'indiscutibile rilevanza clinica, appare prematuro estrapolare i risultati di questo studio al di là della quota di pazienti con carcinoma mammario che presenta le caratteristiche tipiche della popolazione rientrata nello studio.Sulla base di queste considerazioni sono necessari ulteriori risultati derivanti da protocolli randomizzati che abbiano specifici criteri di selezione basati su parametri cinicopatologici uniformi e che utilizzino procedure chirugiche e protocolli terapeutici ben definiti. E' madatorio un lungo follow-up, che deve essere superiore a 5 anni per tutte le pazienti ed un tasso limitato di pazienti perse al follow-up (<5%).
Se dai risultati di questi studi l’astensione dalla dissezione completa del cavo ascellare in determinate pazienti con 1-2 SLN metastatici risultasse idonea, la sua introduzione nella pratica clinica potrebbe determinare, in questo sottogruppo di pazienti, una importante riduzione delle complicanze associate alla dissezione ascellare completa, migliorando così la qualità della vita senza comprometterne la sopravvivenza o il rischio di recidiva locoregionale.
L'IBCSG 23-01 (93) ha un disegno analogo al precedente, prevedendo una randomizzazione ad ALND vs osservazione ma se ne differenzia per due importanti caratteristiche. E' infatti specificatamente indirizzato a casi con SLN contenente micrometastasi o ITC ed inoltre, ha incluso pazienti sottoposte sia a chirurgia conservativa che a mastectomia (9%). Anche da questo studio, dopo un follow-up medio di 5 anni, non è emersa nessuna significativa differenza in termini di AR, DFS ed OS con tassi di AR pari a circa l'1% nonostante il 13% delle pazienti nel gruppo sottoposto ad ALND avesse ulteriori metastasi linfonodali.
Sulla base di queste considerazioni presso l'istituto Humanitas di Milano è stato ideato lo studio clinico SINODR ONE (249).
6.2 Popolazione in Studio
La popolazione in studio include pazienti con età compresa tra i 40-75 anni, con un carcinoma infiltrante di dimensioni inferiori o uguali a 5 cm ed 1-2 SLN con macrometastasi. Gli sperimentatori hanno deciso di escludere le pazienti di età inferiore a 40 anni per motivi etici. Infatti, l'incidenza dei tumori mammari in età giovanile è frequentemente associata alla presenza di mutazioni genetiche ed i tumori mammari nella paziente giovane sono spesso ER negativi, Her-2 positivi, Tripli negativi, di alto grado o con invasione linfovascolare. Tutti questi paramentri possono contribuire ad una peggiore prognosi in termini di OS e recidiva precoce di malattia .
Per essere eleggibili allo studio le pazienti devono soddisfare tutti i requisiti Pre-intervento ed Intraoperatori/Post-intervento riportati nella Tabella b
PRE-INTERVENTO Criteri di inclusione
– Età: 40 ≤75 anni
– Carcinoma mammario a istotipo infiltrante – Dimensioni del tumore ≤50 mm (T1 - T2)
– Linfonodi ascellari negativi (N0) dopo valutazione clinica e ecografica – Assenza di metastasi a distanza (M0)
– Nessuna terapia neoadjuvante
– Anamnesi negativa per pregressa neoplasia infiltrante – Adesione allo studio con firma del consenso informato Criteri di esclusione
• Stato di gravidanza o allattamento in corso • Carcinoma mammario infiammatorio • Carcinoma mammario in situ
• Carcinoma mammario controlaterale sincrono
• Co-morbilità tali da precludere l'eventuale effettuazione della terapia adjuvante • Condizioni tali da rendere impossibile lo svolgimento di un regolare follow-up • Altre neoplasie nei 3 anni precedenti (eccetto il carcinoma in situ della cervice
uterina, basalioma o ca a cellule squamose o ca cutaneo non melanoma) INTRAOPRATORIO O POST-INTERVENTO (dati da referto istologico)
Criteri di inclusione
– Carcinoma mammario a istotipo infiltrante – Dimensioni del tumore ≤50 mm (pT1 - pT2)
– Numero n linfonodo sentinella e/o parasentinella positivi 1 2 – Macro-metastasi linfonodali > 2mm
Criteri di esclusione
• Carcinoma mammario a istotipo non infiltrante o infiammatorio • Dimensioni del tumore > 50 mm
• Nessun linfonodo sentinella e/o parasentinella individuato • Nessun linfonodo sentinella e/o parasentinella positivo (pN0) • Numero linfonodi sentinella e/o parasentinella positivo > 2 • Presenza di sole micro-metastasi linfonodali <= 2mm
Tabella b: Criteri di inclusione ed esclusione dallo studio
6.3 Disegno dello studio
Lo studio è un trial clinico multicentrico randomizzato prospettico a due braccia ed è disegnato come uno studio di non-inferiorità per verificare che il trattamento sperimentale (nessun intervento sui linfonodi ascellari) non sia controbilanciato da un peggioramento significativo nella sopravvivenza o nel rischio di recidiva locoregionale rispetto al trattamento standard (asportazione dei linfonodi ascellari del I e II livello).
Le pazienti, indipendentemente dal tipo di chirurgia ricevuta a livello mammario (conservativa o radicale), in caso di metastasi a livello di 1 o 2 linfonodi asportati alla SLNB (SLN e/o eventuale linfonodo parasentinella) vengono assegnate in maniera randomizzata (rapporto 1:1) ad uno dei due possibili bracci di trattamento (Figura 41):
– Gruppo 1 (Braccio A, Standard): asportazione dei linfonodi ascellari del I e II livello di Berg (In ogni caso indispensabile l'asportazione di almeno 10 linfonodi) seguita da terapia adiuvante
– Gruppo 2 (Braccio B, Sperimentale): nessuna ulteriore chirurgia in ascella ma solo Terapia adiuvante
come previsto dalle linee guida internazionali.
Figura 41 Disegno dello studio. BCS (Breast Conserving Surgery), SLN (Sentinel Lymph Node), ALND
(Axillary lymph node dissection).
Per la ricerca del linfonodo sentinella è prevista l’utilizzazione della chirurgia radioguidata previa iniezione periareolare di radiocomposto (albumina marcata con tecnezio) e successiva individuazione con linfoscintigrafia. Per l’esame istologico può essere utilizzata sia la metodica standard (ematossilina/eosina + immunoistochimica) sia la tecnica OSNA. In aggiunta al radiotracciante può essere utilizzato anche il colorante vitale.
La randomizzazione potrà essere fatta o dopo il l’esame intraoperatorio o dopo l’esame istologico definitivo (questo al fine di lasciare ai centri aderenti libertà nella gestione della biopsia del linfonodo sentinella) e verrà effettuata in remoto tramite collegamento al sito web dedicato. Lo Sperimentatore dovrà collegarsi a detto sito e inserire tutti i dati necessari alla verifica della eleggibilità delle pazienti, il sistema verificata l’eleggibilità assegnerà il trattamento sulla base di liste random, stratificate per centro, preparate usando l’algoritmo di Moses descritto in Meinert. Il sistema di randomizzazione oltre ad assegnare il
trattamento attribuirà ad ogni paziente randomizzata un numero univoco che la identificherà per tutta la durata dello studio.
Dopo la chirurgia, la scelta relativa alla tipologia di terapia adiuvante è guidata dalle caratteristiche biologiche e patologiche del tumore ed include chemioterapia, terapia endocrina e/o Terapia con anticorpi monoclonali anti-HER-2 a seconda dei casi.
Le pazienti sottoposte a chirurgia mammaria conservativa inoltre ricevono whole breast irradiation (WBI). La Radioterapia viene effettuata in accordo ai regimi istituzionali standard adottati nei singoli centri, la maggior parte a campi tangenziali standard.
Gli sperimentatori inseriranno le seguenti informazioni relative alle pazienti arruolate nello studio tramite accesso al sito web dedicato:
- Anamnesi
- Chirurgia mammaria e ascellare: data e tipo
- Parametri bio-patologici: tipo istologico, dimensioni del tumore, componente intraduttale, invasione vascolare, grading, ER e PgR, Ki67, HER-2; n° totale dei linfonodi asportati e n° linfonodi metastatici.
- Radioterapia: data inizio e fine trattamento, dosi erogate e modalità di erogazione
- Terapia medica adjuvante; data inizio e fine trattamento, tipo di trattamento, eventuali effetti collaterali
- Follow-up: stato della paziente, data e tipo eventuali riprese di malattia Il follow up delle pazienti incluse nello studio prevede:
- Esame clinico semestrale per i primi 5 anni e annuale in seguito - Mammografia + ecografia mammaria annuale
- Ecografia ascellare annuale nei casi non sottoposti a dissezione
Nel controllo clinico semestrale in caso di sospetto di ripresa di malattia ascellare si procede ad
approfondimento strumentale. Non sono previste dal protocollo indagini strumentali e/o di laboratorio periodiche volte all'individuazione di eventuali metastasi a distanza in pazienti asintomatiche.Per le pazienti trattate con chirurgia conservativa in caso di recidiva intramammaria o di secondo tumore omolaterale si procederà, quando possibile, a un nuovo intervento con intento radicale a livello della mammella e/o a dissezione linfonodale completa secondo la tecnica standard.
6.4 Obiettivi dello studio
L'Obiettivo primario è valutare se in donne operate per carcinoma mammario (T1-T2) con metastasi al SLN, la conservazione dei linfonodi ascellari non è associata con un peggioramento prognostico clinicamente rilevante. Pertanto l'end-point primario è la sopravvivenza globale (OS) calcolata dalla data di randomizzazione alla data dell' ultimo contatto o del decesso per qualsiasi causa.
L'Obiettivo secondario è valutare se l’astensione dalla ALND in pazienti con SLN metastatico si associa ad un aumento del tasso di recidive loco-regionali o a distanza. Pertanto gli end-poits secondari sono la sopravvivenza libera da malattia loco-regionale (RRFS, regional recurrence free survival a livello die linfonodi ascellari e sovraclaveari omolaterali) e la sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS, Distant disease free survival). Le pazienti verranno seguite in follow-up per almeno 5 anni. La RRFS verrà calcolata dalla data di randomizzazione alla data di ripresa di malattia nella mammella omolaterale oppure in linfonodi sopraclavicolari, mammari interni o ascellari omolaterali. La DDFS verrà calcolata dalla data di randomizzazione alla data di comparsa di metastasi o data di decesso.
6.5 Considerazioni Statistiche
Analisi statistiche
Nelle principali analisi dello studio saranno confrontate le curve di: sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da malattia a distanza e libera da recidiva ascellare. Per ognuno dei 3 endpoints i verrà inoltre condotta un’analisi multivariata utilizzando il modello di regressione COX nel quale saranno incluse le seguenti variabili: età, stato menopausale, tipo di intervento a livello mammario e ascellare, dimensione del tumore, invasione linfovascolre, stato recettoriale, Ki67, grading, HER-2.
In quanto studio di non-inferiorità, le analisi saranno effettuate sia in base al principio dell’intention-to-treat su tutte le pazienti randomizzate, sia escludendo le pazienti che non hanno eseguito il trattamenti assegnato (per protocol). Dal momento che la randomizzazione è statificata per centro, le valutazioni statistiche relative all'outcome terranno in conto di eventuali variabilità tra centri includendo i centri partecipanti come una variabile indipendente.
In questo studio di non-inferiorità si ipotizza che nel gruppo di controllo (braccio 1) la OS a 5 anni ( 5-yrs OS) sia pari all' 85%. Questa stima si basa su un’integrazione tra i dati riportati da Giuliano et al. (16), con un 5-yrs OS di circa il 90% in una popolazione che comprendeva un 40% di pazienti con micro metastasi e quelli di Galimberti et al. (133) che in una popolazione composta solo da pazienti con micrometastasi riporta un 5-yrs OS di 97%. Si riconosce inoltre come differenza massima accettabile in OS nel gruppo sperimentale (braccio 2) una riduzione assoluta del 4% di questa OS, che corrisponde ad un Number Need to Treat con dissezione ascellare di 25. Per garantire allo studio una potenza del 80%, è necessario osservare 369 eventi. A tale scopo sarà necessario arruolare 2000 pazienti (nell’arco di 3 anni) che dovranno poi essere seguiti approssimativamente per ulteriori 4 anni (per un follow-up mediano di circa 5,5 anni) per osservare 369 eventi, pari al 18% dell’intera casistica arruolata.
In questo studio, come in tutti gli studi di non-inferiorità, le analisi di futilità assumono una particolare importanza per la sicurezza delle pazienti assegnate al braccio sperimentale, poiché se i risultati intermedi dovessero suggerire nettamente una superiorità del braccio standard non sarebbe etico proseguire la randomizzazione di ulteriori pazienti. Saranno quindi eseguite analisi di futilità per DRFS e OS su base annuale, e i risultati saranno sottoposti alla valutazione di un DMC (Data Monitoring Committee) esterno allo studio. Non sono invece previste analisi ad interim per rifiutare l’ipotesi nulla (di inferiorità), che peraltro avrebbero scarso interesse perché il loro risultato difficilmente potrebbe influire sul completamento del reclutamento. Infatti, poiché non è ipotizzabile che il trattamento sperimentale sia associato con una riduzione dell’incidenza di recidive a distanza o di decessi, non sarebbe possibile rifiutare l’ipotesi nulla prima di 200-300 eventi, ben dopo il completamento del periodo di reclutamento e trattamento delle 200 pazienti previste. 6.6 Considerazioni Conclusive
Anche se lo studio ACOSOG Z0011 (92) poò essere considerato come uno studio pioniere nell'attuale costante ricerca di una gestione del carcinoma mammario meno invasiva , esso non ha valutato l'outcome di pazienti ad alto rischio di coinvolgimento dei linfonodi ascellari non sentinella.
Il SINODAR ONE è stato lanciato il 2 Aprile 2015 ed il reclutamento delle pazienti dovrebbe concludersi entro il 31 Marzo 2018. Ventotto centri hanno già aderito allo studio previa approvazione da parte dei rispettivi Comitati Etici Locali. Altri otto centri sono in
attesa della decisione dei loro rispettivi comitati etici e dovrebbero a breve cominiare ad essere operativi.
Due altri studi randomizzati simili al SINODAR ONE sono in corso in Europa:
– Lo studio clinico INtergroup Sentinel Mamma Trial (INSEMA) condotto in Germania ed Austria (250)
– Lo studio ingese PONSOC (251)
Anche se il loro disegno è in qualche modo più complesso rispetto a quello dello studio ACOSOG Z001 e del SINODAR ONE, valutano gli stessi aspetti e cioè se la terapia adiuvante da sola sia non-inferiore alla chirurgia ascellare + terapia adiuvante in pazienti con carcinomi mammari early-stage con 1-2 linfonodi sentinella macrometastatici
Ci si aspetta dunque che gli studi in corso SINODAR ONE, INSEMA e PONSOC forniranno evidenze più robuste rispetto a quelle attualmente disponibili circa la sicurezza dell'omissione della dissezione ascellare in una popolazione den definita e verosimilmente più ampia di pazienti paucimetastatiche in ascella.
Le principali caratteristiche degli studi ACOSOG Z0011, SINODAR ONE, INSEMA e PONSOC sono riassunte, per una valutazione comparativa, nella Tabella c .
ACOSOG Z0011 SINODAR ONE PONSOC INSEMA End-point primario OS OS AR a 5 anni DFS End-points secondari DFS locoregionale DFS a distanza DFS locoregionale DFS a distanza OS, LRR,Morbidità all'arto superiore, QoL Non specificato Dimensione del campione 1900 (progettati) 891 (arruolati) 2000 1900 1968 Tempo di reclutamento (mesi) 48 (progettati) 66 (effettivi) 36 48 48 Follow-up (mesi) >48 progettati 76 (attuali) >60 60 >60 Età delle pazienti >18 40-75 >18 >35
Dimensioni del tumore (stadio,centimet ri) T1-T2 <5 cm T1-T2 <5 cm T1-T2 <5 cm T1-T2 <5 cm Tipo di metastasi nel SLN micro+macroM TS
macroMTS macroMTS macroMTS
Tipo di chirurgia BCS BCS+Mastecto mia BCS+Mastecto mia BCS
RT adiuvante WBI WBI solo per
BCS
WBI/RT su
parete
WBI
Tabella c:Confronto ACOSOG Z0011, SINODAR ONE, PONSOC, INSEMA.OS (Overall survival), AR
(axillary recurrence), DFS (disease free survival), LRR (locoregional recurrence), QoL (quality of life), MTS (metastasis), BCS (breast conserving surgery), RT (radiotherapy), WBI (whole breast irradiation)
