Capitolo 1. Glicali e pseudoglicali nella sintesi di carboidrati bioattivi.
1.1. Introduzione.I glicosidi 2,3-insaturi, detti anche pseudoglicali, rappresentano degli interessanti intermedi sintetici, in quanto la presenza della insaturazione tra C(2) e C(3) permette di realizzare ulteriori funzionalizzazioni per la preparazione di unità strutturali presenti in molti composti naturali, biologicamente attivi. Per esempio, intermedi sintetici portanti pseudoglicali sono coinvolti nella sintesi di derivati dell’antibiotico N-acetilactinobolamina, di intermedi corrispondenti ad importanti frammenti dell’immunosoppressore FK-506, del tiozucchero dell’antibiotico speramicina A1, del segmento piranosidico dell’indanomicina e per la preparazione di un analogo dell’orbicuside A, un non usuale glicoside cardiaco.1,2
L'interesse per questi carboidrati ha stimolato lo sviluppo di diverse soluzioni e le procedure in fase solida per la sintesi di oligosaccaridi naturali completamente ossigenati.2
Una soluzione molto importante per la sintesi di oligosaccaridi complessi contenenti diverse unità 2-deossi-piranosidiche è rappresentata dalla procedura reiterativa elaborata da Danishefsky (Schema 1.1).2a Questo lavoro si basa sulla possibilità di utilizzare glicali come glicosil-donatori e glicosil-accettori per la sintesi di disaccaridi.
O PO PO PO D E+ O PO PO PO D O PO PO HO A O PO PO PO D O PO PO O A O PO PO HO A' O PO PO O A' O PO PO O A O PO PO PO D E E E E glicosil accettore glicosil donatore generato in situ glicale DA disaccaride glical donatore glicosil accettore
DAA' trisaccaride glical donatore Reiterativa
Oligosaccaride
Nella reazione di glicosilazione, il componente che fornisce il carbonio anomerico del risultante glicoside è descritto come donatore. Il donatore reagisce con un glicosil-accettore per formare un glicoside. Nella maggior parte delle glicosilazioni, la funzione ossidrilica anomerica nel glicosil-donatore elettrofilo deve essere distinta dagli altri gruppi ossidrilici mediante trasformazione in un buon gruppo uscente, mentre nell’accettore nucleofilo deve essere presente un solo gruppo ossidrilico libero.
In questa strategia reiterativa di assemblaggio, il glicale è inizialmente convertito in un glicosil donatore, via epossidazione, azidonitrazione o solfoamidoglicosilazione, quindi il coupling con un secondo glicale, che agisce da glicosil accettore, fornisce un disaccaride che può essere utilizzato in un successivo coupling con un’altra unità di glicale (glicosil accettore), per reiterare la sequenza (Schema 1.1)
L’uso innovativo di questa strategia reiterativa, ha trovato una importante applicazione nella sintesi della desgalattotigonina (Schema 1.2).3
La strategia dell’assemblaggio dei glicali sviluppata da Danishefsky per avere la glicosilazione con la simultanea ossidrilazione sul C(2) include: i) ossidrilazione del glicale
1.1 con 3,3-dimetildiossirano (DMDO) a dare il glicale-epossido 1.2 come glicosil donatore
intermedio; ii) apertura dell’anello ossiranico, acido catalizzata, in presenza di un glicosil accettore nucleofilo, che potrebbe essere un glicale nel caso di una sequenza reiterativa, a dare di, tri ed in genere oligosaccaridi. In presenza di gruppi protettori non partecipanti, l’epossidazione di Danishefsky è influenzata unicamente da fattori sterici e, in alcuni casi in presenza di appropriati sostituenti, è altamente stereoselettiva. Il successivo processo di apertura dell’anello ossiranico procede con una elevata o completa antistereoselettività (inversione di configurazione) e con una eccellente resa. Uno dei principali vantaggi del metodo di assemblaggio dei glicali è costituito dalla riduzione del numero di gruppi protettori, che altrimenti sarebbero necessari introdurre per sintetizzare target strutturalmente complessi come la porzione glucidica degli antibiotici enedinici calicheamicina ed esperamicina.4
1.1.1. Sintesi di oligosaccaridi tramite reiterata cicloisomerizzazione di alchinoli: Procedura di McDonald.
La prima dimostrazione della fattibilità di una reiterativa applicazione della cicloisomerizzazione di alchinoli alla sintesi di oligosaccaridi è cominciata con la glicosilazione stereoselettiva, promossa da N-iodiosuccinimmide, del glicale 1.12 con l’alchinolo aciclico 1.13, seguita dalla dealogenazione, promossa da trifenilstannano, per ottenere l’alchinil glicoside 1.15. La desililazione e la cicloisomerizzazione, promossa dal tungsteno, dell’alchinolo 1.15, ha fornito il glicale disaccaridico 1.16. Sebbene la iodoglicosilazione di 1.16 con 1.13 proceda con una resa bassa, la diretta glicosilazione acido-catalizzata di 1.16 conduceva al glicoside 1.17 come singolo diastereoisomero, per la presenza del sostituente ingombrante dell’L-amicetosio, attaccato in posizione 4 del glicale 1.16. I successivi passaggi di desililazione e di cicloisomerizzazione, effettuati come in precedenza, conducevano poi al glicale trisaccaridico 1.19 (Schema 1.3).5
I principali vantaggi di questa strategia, per la sintesi di oligosaccaridi, sono rappresentati dalla natura relativamente inerte degli alchini verso le condizioni polari di reazione richieste per la glicosilazione e dalla minima manipolazione dei gruppi protettivi, in
particolare l’assenza della deprotezione anomerica e dei successivi passaggi di attivazione, che generalmente sono presenti tradizionali strategie di glicosilazione.
O OTBS H HO BnO 1. NIS 2. Ph3SnH O BnO 1. (THF)W(CO)5 2. Et3N O BnO O O H+, 1.13 O BnO O O OR H O 1. (THF)W(CO)5 2. Et3N O BnO O O OR H O O O 1.12 1.13 1.14R = TBS 1.16 1.17R = TBS 1.19 1.18R = H 1.15R = H
Schema 1.3. Sintesi del trisaccaride 1.19.
Questa nuova strategia offre quindi un significativo passo avanti per una efficace sintesi oligosaccaridica di carboidrati deossigenati.6
1.1.2. Sintesi ex-novo di oligosaccaridi tramite glicosilazione palladio-catalizzata: Procedura di O’Doherty.
Probabilmente la procedura più interessante e più recente usata per la sintesi di questi sistemi è quella sviluppata da O’Doherty.
Facendo uso delle reazioni di glicosilazione diastereoselettiva catalizzata da palladio (Schema 1.4),7 che prevede la reazione di un generico alcool (ROH) con l’enone acetale 1.20, con controllo al centro anomerico, O’Doherty ha sviluppato una strategia per la sintesi ex-novo di α-1,4- e 1,6-oligosaccaridi.
Schema 1.4. Glicosilazione catalizzata da palladio.
Per l’assemblaggio dell’1,6-oligosaccaride 1.27, era necessario un glicosil donatore portante un gruppo ossidrilico libero sul C(6). Questo poteva essere facilmente ottenuto per rimozione del gruppo tetraidropirano (TBS) di 1.21 mediante l’utilizzo di HF/CH3CN. Sottoponendo l’alcool 1.22 alle tipiche condizioni della reazione di glicosilazione Pd-catalizzata (1.2 equiv. di 1.20, 2.5% Pd2(DBA)3, e 10% PPh3) veniva ottenuto il bis-piranone
1.23, precursore del disaccaride, con una resa del 92% . Semplicemente ripetendo il processo
di due passaggi, 1.23 poteva essere trasformato nel precursore del trisaccaride, il tri-piranone
1.25 con una resa ugualmente elevata (88% per i due passaggi). La riduzione selettiva del
chetone 1.25 con NaBH4 conduceva all’alcool allilico 1.26 con una resa dell’89% e l’ossidazione di 1.26 con OsO4/NMO conduceva all’1,6-tri-α-L-manno-piranosio 1.27 con una resa dell’89%. (Schema 1.5)
Schema 1.5. Sintesi, riduzione diastereoselettiva e didrossilazione dell’1,6-trisaccaride.
Successivamente gli stessi autori avevano pensato di utilizzare analoghe procedure per la sintesi di 1,4-oligosaccaridi. Così la riduzione diastereoselettiva del piranone 1.28 con NaBH4 conduce esclusivamente all'alcool 1.29 il cui ossidrile sul C(4) è in posizione equatoriale. L'alcool 1.29 è stato usato come glicosil-donatore nelle reazioni di glicosilazione Pd-catalizzate con il glicoside-accettore 1.20 avente la stessa configurazione sul C(6) per ottenere il disaccaride glicosilato sul C(4) 1.30 con buone rese e con un eccellente controllo della stereoselettività (Schema 1.6)
