Per cominciare dai fondamentali: ICH-GCP, le tavole della legge

Francesca Arizio

Coordinatore della Ricerca Clinica francesca.arizio@unito.it

Oncologia Polmonare Working group AIOM CRC

Per cominciare dai fondamentali:

ICH-GCP, le tavole della

legge

Sperimentazione clinica

E’ uno studio scientifico che mira a verificare l’efficacia sui pazienti di un farmaco sperimentale per malattie per le quali non esiste una cura adeguata; o a dimostrare che un nuovo farmaco è migliore rispetto a quello già in uso per la stessa patologia.

Il protocollo clinico rappresenta il “libretto

d’istruzioni” per poter eseguire in maniera

corretta la sperimentazione stessa.

Prima della legislazione di riferimento

- Il Codice di Norimberga

- La dichiarazione di Helsinki

- G.C.P. Good Clinical Practice

Il Codice di Norimberga, 1947

Uno dei primi importanti passi verso la Sperimentazione clinica moderna.

Il Codice è stato redatto nel 1947, in seguito alla sentenza del Tribunale Internazionale emessa al termine del processo contro i medici nazisti.

Introdotto per la prima volta il concetto del

Consenso informato

(Consenso volontario e informato)

di un soggetto a partecipare ad uno studio clinico dopo avere ricevuto informazioni circostanziate sugli scopi, le modalità di esecuzione e sui possibili rischi inerenti alla partecipazione.

Breve storia delle GCP

Dichiarazione di Helsinki

‘Principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani’

-Salvaguardia degli interessi dell’uomo oggetto della ricerca che deve sempre prevalere sugli interessi della scienza e della società

-Introduzione del consenso informato e della possibilità di ritirarlo in qualsiasi momento

-Introduzione del comitato etico indipendente -Garantire la riservatezza del soggetto

1964



Dichiarazione di Helsinki

1982

 GCP

1997



DM 15 luglio

La Dichiarazione di Helsinki fu sviluppata dalla

Associazione Medica Mondiale (AMM o WMA),

come un insieme di principi etici riguardanti

tutta la comunità medica, per ciò che concerne

la sperimentazione umana. È quindi considerata

la pietra miliare dell'etica della ricerca umana

sebbene non possegga strumenti di impegno

legale nella legislatura internazionale.

GCP e DM 15 luglio 1997- Recepimento GCP

Nel 1982 la Food and Drug Administration (FDA)

statunitense mise insieme una serie di norme

per la conduzione degli studi clinici: nacquero le

Good Clinical Practice (GCP), recepite in Italia col

Decreto Ministeriale 15 luglio 1997

Articolo 1

Le linee guida di Buona Pratica Clinica [...] riportate nell'allegato 1* costituiscono le norme tecniche e procedurali di riferimento per l'effettuazione delle Sperimentazioni cliniche e dei medicinali in Italia.

D.M. 15 luglio 1997 - Recepimento delle linee guida dell'U.E. di Buona Pratica Clinica per l’esecuzione delle Sperimentazioni cliniche dei medicinali.

* L’allegato 1 riporta integralmente le GCP

Articolo 3 - Approvazione delle Sperimentazioni

[...] Comma 2

Al fine di ottenere l'approvazione [...] i Proponenti delle Sperimentazioni sono tenuti a sottoporre al Comitato etico competente specifica domanda secondo le modalità previste dall'allegato 1 al presente decreto.

D.M. 15 luglio 1997 - Recepimento GCP

D.M. 15 luglio 1997 - Recepimento GCP

Articolo 4 - Istituzione dei Comitati etici

D.M. 18 marzo 1998 - Linee guida di riferimento per l’istituzione e il funzionamento dei Comitati etici.

D.M. 8 febbraio 2013 - Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati etici.

Poi abrogato con l'entrata in vigore del D.M. 12 maggio 2006

La legislazione di riferimento:

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003

Applicazione GCP - Direttiva 2001/20/CE

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 -

Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della Buona Pratica Clinica nell’esecuzione della Sperimentazione clinica di medicinali per uso clinico.

In questo D.lgs, composto di 23 articoli e operativo dal 1°

gennaio 2004 si ribadisce, ovviamente, la centralità delle GCP.

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 – Applicazione GCP

Articolo 1 – Ambito di applicazione

[...] Comma 3

Con decreto del Ministro della salute, che traspone nell'ordinamento nazionale i principi di Buona Pratica Clinica adottati dalla Commissione europea, sono stabilite le linee guida dettagliate conformi a tali principi.

Prendendo in esame tutti gli aspetti e riferendosi a tutti i soggetti coinvolti in una Sperimentazione clinica.

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 – Applicazione GCP

tra gli altri articoli...

Articolo 2 - Definizioni

Articolo 3 - Tutela dei Soggetti della Sperimentazione clinica Articolo 4 - Sperimentazione clinica sui minori

Articolo 5 - Sperimentazione clinica su adulti incapaci di dare validamente il proprio consenso informato

Articolo 6 - Comitato etico

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 – Applicazione GCP

E ancora...

Articolo 7 - Parere unico (funzionamento, parere dei Centri satellite e Tempistiche di valutazione)

Articolo 16 - Notifica di Eventi avversi

Articolo 17 - Notifica delle Reazioni avverse serie Articolo 22 - Apparato sanzionatorio

Le Good Clinical Practices(GCP)

Le Good Clinical Practices(GCP) sono uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano soggetti umani.

Devono garantire:

1)Tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti

1)Attendibilità e accuratezza dei dati

http://ichgcp.net/it/

GCP - Good Clinical Practice

Introduzione 1. Glossario

2. Principi di GCP

3. Commissione di Revisione dell’istituzione / Comitato Etico Indipendente (IRB/IEC)

4. Sperimentatore

(Cosa deve fare e garantire)

5. Sponsor

(Cosa deve fare e garantire)

6. Protocollo Sperimentale ed Emendamenti al Protocollo 7. Dossier per lo Sperimentatore

(IB)

8. Documenti essenziali per la conduzione di uno Studio Clinico

Principi fondamentali delle GCP 1) TUTELA DEI SOGGETTI

I DIRITTI, LA SICUREZZA E IL

BENESSERE DEI SOGGETTI

DEVE PREVALERE

SUGLI INTERESSI

DELLA SCIENZA E

DELLA SOCIETA’

IL CONSENSO INFORMATO DEVE ESSERE

OTTENUTO LIBERAMENTE

PRIMA DELLA PARTECIPAZIONE

DEL SOGGETTO ALLO STUDIO E

IL PROCESSO DEVE ESSERE DOCUMENTATO

NEL SOURCE DOCUMENT

LE CURE MEDICHE E LE

DECISIONI DI TIPO MEDICO SONO SEMPRE

SOTTO LA RESPONSABILITA’

DI UN MEDICO QUALIFICATO

DEVE ESSERE GARANTITA LA

RISERVATEZZA DEI

DOCUMENTI CHE

POTREBBERO IDENTIFICARE I

SOGGETTI

IL TEAM DELLO STUDIO DEVE

POSSEDERE PREPARAZIONE ,

ISTRUZIONE ED ESPERIENZA NECESSARIE AD

ESPLETARE LE MANSIONI ASSEGNATE

Courtesy of D.Ronzulli

2)VALIDITA’ SCIENTIFICA

LA

CONDUZIONE DELLO STUDIO

E’

SUBORDINATA ALLA

DISPONIBILITA’

DI ADEGUATE INFORMAZIONI CLINICHE E NON

CLINICHE

VALIDITA’

SCIENTIFICA DELLO STUDIO

PRESENZA DI UN

PROTOCOLLO CHIARO E DETTAGLIATO

CONDUZIONE DELLO STUDIO

IN

CONFORMITA’

AL PROTOCOLLO PREVENTIVAME

NTE

APPROVATO DA UN COMITATO

ETICO INDIPENDENTE

APPLICAZIONE DELLE INDICAZIONI ESPRESSE DAL

COMITATO ETICO

Courtesy of D.Ronzulli

3) QUALITA ’

OGNI

INFORMAZIONE RELATIVA ALO

STUDIO DEVE ESSERE

REGISTRATA,TRATTA TA E CONSERVATA IN MODO TALE DA

CONSENTIRE UN ACCURATO RESOCONTO , INTERPRETAZIONE E

VERIFICA

I PRODOTTI IN SPERIMENTAZIONE

DEVONO ESSERE PREPARATI GESTITI

E CONSERVATI NEL RISPETTO DELLE NORME DI BUONA

FABBRICAZIONE (GMP)

ATTUAZIONI DI SISTEMI E

PROCEDURE CHE GARANTISCANO LA

QUALITA’ DI OGNI SINGOLO ASPETTO

DELLO STUDIO

Courtesy of D.Ronzulli

A novembre 2016 è stata eseguita la più grande

revisione delle GCP degli ultimi 20 anni. Infatti,

in risposta alle problematiche emerse nelle

ispezioni effettuate durante il corso degli anni, è

stato elaborato un addendum (E6 R2) per

incoraggiare l’implementazione di approcci

migliorati e più efficienti per la progettazione,

conduzione, registrazione e il reporting di studi

clinici, sempre continuando a garantire la

protezione dei soggetti umani e l’affidabilità dei

risultati. L’addendum introduce 26 nuovi

articoli, alcuni relativi agli sponsor, alcuni ai siti e

altri a entrambi

ICH E6 (R 2)

-1° Step 2 July 2015 EMA document: 23/July/2015 -Start of public consultation : 04/Aug/2015

-Start of public consultation : 04/Aug/2015

-End of consultation (public comments): 3 /Feb/2016 (for EU/US)

-Publication of final guideline: November 2016

It will be a unified standard for EU, Japan, US, Canada and Switzerland to facilitate the mutual acceptance of clinical data by the Regulatory Authorities in these jurisdictio

INTEGRATED ADDENDUM TO ICHE6 (R1):GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE

INTEGRATED ADDENDUM TO ICHE6 (R1):GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE

Punti chiave

1)Qualità dei source document 2)Quality management

3)Risk based management

4)Validazione e gestione dei sistemi elettronici 5)Controllo della sperimentazione, non solo da

parte dello sponsor ma anche da parte dello

sperimentatore

I source document devono rispondere oltre ai requisiti di

• Accurate

• Legible

• Contemporaneous

• Original

• Attributable Anche Complete

• Passiamo da ALCOA ad ALCOAC

1

2-3-4

5.5 Trial management data handling and report keeping

5.18. Monitoring

L’assicurazione della qualità dello studio deve essere gestita e monitorata continuamente dallo sponsor, anche quando la gestione viene data in gestione ad una CRO, e deve prevedere un approccio basato sul rischio. Il rischio connesso all’attuazione dello studio deve essere identificato nel protocollo di studio sia per quel che riguarda la parte gestionale (sistemi eletttronici, strutture, parti terze e SOP) che quella scientifica (tipologia di studio, raccolta dati). Dovrà essere previsto un opportuno piano di mitigazione del rischio definito oltre che nel protocollo nel management plan e negli accordi sottoscritti tra le parti.

Nel protocol deviation plan si devono stabilire i limiti accettabili del rischio durante lo studio e le procedure da mettere in atto per prendere le decisioni in seguito all’occorrere delle deviazioni stesse.

Le valutazioni sul rischio devono essere effettuate durante tutte le fasi dello studio con revisioni periodiche. La valutazione del rischio impatta poi sulla stesura del monitoring plan, si parla infatti di risk based monitoring. Parte del monitoraggio può essere effettuato in modo centralizzato, questo però non sostituisce il monitoraggio on-site e l’utilizzo del monitoraggio centralizzato deve essere in ogni momento bilanciata attentamente al rischio connesso con l’esecuzione dello studio.

5

4. Investigator

Per quanto riguarda le responsabilità di gestione dello sperimentatore questa riguarda la formazione e supervisione del personale, ma anche l’utilizzo nello studio di parti terze, i ruoli di ogni parte coinvolta deve essere chiaramente esplicitato e documentato.

Il medico

Il personale infermieristico

Il comitato

etico

Coordinatore della ricerca Autorità competente

Biologo

Farmacista

Gli sponsor

“La malattia è il lato notturno della vita, una cittadinanza più onerosa. Tutti quelli che nascono hanno una doppia

cittadinanza, nel regno della salute e in quello della malattie.

Preferiremmo tutti servirci soltanto del passaporto buono, ma prima o poi ognuno viene costretto, almeno per un certo

periodo, a riconoscersi cittadino di quell’altro paese.”

(Susan Sontag)